专利名称：来自腔肠动物的抗原虫化合物的制作方法
技术领域：
本发明关于来自腔肠动物的抗原虫化合物，特别关于来自腔肠动物角珊瑚Acanthoprimnoa cristata 的抗原虫化合物。
背景技术：
原虫感染病是未解决的严重疾病。例如，利什曼病是经白蛉叮咬传播的节肢动物媒介性人畜共患感染病，也是由可充当储存宿主的100多种脊椎动物传播给动物的原虫性疾病。在传播给人的过程中，狗、啮齿类动物特别关键，其感染患者人数在88个国家中就达约1200万人，约3亿5千万人处于被感染的危险边缘。近年来，其患者人数有增加趋势，每年新增加患者人数约为200万人，已确认仅在阿富汗包括难民在内爆发性增加新患者20万人以上。利什曼原虫已知为在巨噬细胞的细胞内增殖的专性细胞内寄生性原虫，感染人体的已知有20种以上。人类的临床症状大致分为3种类型，其I为内脏感染型，伴随着造 血功能的低下直至致死，其2为皮肤型和其3为粘膜皮肤型，其所引起的皮肤损害(skinlesion)的不雅给患者造成极大地精神伤害。其中，成为最危重病症的内脏型利什曼病大多数发生在发展中国家，其发病率仅在印度、孟加拉国、巴西、苏丹4个国家就占有90%以上。针对这种情况，世界卫生组织(WHO)将利什曼病定为一类紧急且非受控性热带感染病(分类-I )，并已将其指定为重点解决的十大热带感染病之一。来自海洋无脊椎动物的化合物多被发现具有强烈的生物活性，且具有其独特的结构，被期待着作为医药品的研发素材(专利文献I)。本发明的发明者们将开发对利什曼病有效的治疗药物作为目标，对在日本各地采集的海洋生物进行抗原虫活性的筛选。所述筛选的结果，发现从深海所采集的腔肠动物角珊瑚Acanthoprimnoa cristata含有抗原虫活性物质。基于该发现而完成了本发明。现有技术文献专利文献专利文献I :日本未实审专利申请2007-161902号公报
发明内容
_7] 发明要解决的问题在利什曼病的治疗中，对所有的疾病类型，5价锑剂为首选药物。世界卫生组织推荐的本药剂的使用方法其给药量为20mg锑/kg/日，30天为一疗程。世界卫生组织在经过5价锑初次治疗疗程病症未得到显著改善的情况下，推荐转至喷他脒、氨苷菌素、两性霉素B、两性霉素B脂质体等的第二选择药物。涉及该利什曼病处方的问题之一是，首选药物和第二选择药物二者都必须通过注射进行给药。在医疗设施不完备的偏僻地区的患者连续一个月注射锑药剂被认为是极其困难的。在此，需要开发不通过注射便可施用的新颖的抗利什曼原虫的治疗药物。再者，已出现对所述锑药剂产生抗药性的原虫，而且，对第二选择药物耐药性的原虫的出现也只是时间问题。在此，我们需要开发具有新颖的作用机理，且抗利什曼原虫的治疗药物。用于解决问题的方案本发明提供一种化合物或其药学上可允许的盐，其具有以下的化学式(I)至(3)的任意一种结构，其中，在化学式⑴至(3)中，R1为化学式⑷的Rltl-或化学式
(5)的 R2。-，R2 为 CH0-、HO-CH2-, CH3-C(=0)-或 CH3-CH(-0H)-，R3 为氢原子、CH3-C(=0)-、CH3-CH2-C (=0)-、CH3-OK-OH)-或 CH3-CH2-CH (-0H)-，R4 为氢原子、CH3-C (=0)-、CH3-CH2-C(=0)-、CH3-OK-OH)-或 CH3-CH2-CH(-0H)-，R11 和 R12 各自 独立为氢原子、甲基、或卤素原子，R13为-CH2-、-CH(-OH)-或-C(=0)_, R21及R22各自独立为氢原子、甲基或卤素原子，R23为-CH2-、-CH (-0H)-或-C (=0)-，R24为氢原子、羟基、甲基或卤素原子。[化学式I]
权利要求
1.一种化合物或其药学上可允许的盐，其特征在于，所述化合物具有以下的化学式(I)至⑶的任意一种结构，其中， 在化学式⑴至⑶中，R1为化学式⑷的Riq-或化学式(5)的R2Q-，R2为CHO-、HO-CH2-、CH3-C (=0)-或 CH3-CH (-0H)-，R3 为氢原子、CH3-C (=0)-、CH3-CH2-C (=0)-、CH3-OK-OH)-或 CH3-CH2-OK-OH)-, R4 为氢原子、CH3-C (=0)-、CH3-CH2-C (=0)-、CH3-CH(-0H)-或CH3-CH2-CH(-0H) _，R11和R12各自独立为氢原子、甲基、或卤素原子，R13为-CH2-、-CH (-0H)-或-C (=0) _，R21及R22各自独立为氢原子、甲基或卤素原子，R23为-CH2-、-CH (-OH)-或-C (=0)-，R24为氢原子、羟基、甲基或卤素原子。
2.一种化合物或其药学上可允许的盐，其特征在于，所述化合物具有以下的化学式(6)或(7)的结构，其中， 在化学式(6)或(7)中，R1为化学式(8)的R10-或化学式(9)的R20-, R2为CHO-、HO-CH2-、CH3-C (=0)-或 CH3-CH (-0Η)-，R3 为氢原子、CH3-C (=0)-、CH3-CH2-C (=0)-、CH3-OK-OH)-或 CH3-CH2-OK-OH)-, R4 为氢原子、CH3-C (=0)-、CH3-CH2-C (=0)-、CH3-CH(-0Η)-或 CH3-CH2-CH(-0Η)-，R5 为氢原子、CH3-C(=0)-或 CH3-CH2-C(=0)-，R6 为氢原子、CH3-C (=0)-或CH3-CH2-C (=0) _，R11及R12各自独立为氢原子、甲基或卤素原子，R13为-CH2-、-CH (-0H)-或-C (=0) _，R21及R22各自独立为氢原子、甲基或卤素原子，R23为-CH2-、-CH (-0H)-或-C (=0)-，R24为氢原子、羟基、甲基或卤素原子。
[化学式6][化学式7]
3.一种化合物或其药学上可允许的盐，其特征在于，所述化合物具有以下化学式(10)的结构，
4.一种化合物或其药学上可允许的盐，其特征在于， 其作为生成根据权利要求I至3的任意一项所述的化合物或其药学上可允许的盐的药物前体。
5.一种用于治疗原虫感染病的医药品组合物，其特征在于， 所述组合物含有根据权利要求I至4的任意一项所述的化合物或其药学上可允许的盐。
6.一种用于治疗原虫感染病的医药品组合物，其特征在于， 所述组合物含有选自由5价锑剂、喷他脒、氨苷菌素、两性霉素B以及两性霉素B脂质体组成的组中的至少一种药品；和根据权利要求I至4的任意一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，同时或逐次将所述至少一种药品和根据权利要求I或4的任意一项所述的化合物或其药学上可允许的盐给药。
7.根据权利要求5或6所述的用于治疗原虫感染病的医药品组合物，其特征在于， 所述原虫感染病为选自由利什曼病、锥虫病以及疟疾组成的组中的至少一种原虫感染病。
全文摘要
本发明的目的为开发具有新颖的作用机制的抗原虫治疗药。提供一种由化学式(1)表示的化合物或其药学上可允许的盐，其特征在于，在以下化学式(1)中，R1为化学式(4)的R10-或化学式(5)的R20-；R2为CHO-等；R3为氢原子、CH3-C(=O)-等；R4为氢原子、CH3-C(=O)-等；R11和R12各自独立为氢原子、甲基等；R13为-CH2-或-CH(-OH)-或-C(=O)-；R21及R22各自独立为氢原子、甲基等；R23为-CH2-、-CH(-OH)-或-C(=O)-；R24为氢原子、羟基、甲基等。
文档编号A61K31/702GK102812015SQ20118001338
公开日2012年12月5日 申请日期2011年3月10日 优先权日2010年3月11日
发明者中尾洋一, 石上进太郎, 后藤康之, 河津信一郎, 井上升 申请人:学校法人早稻田大学, 国立大学法人带广畜产大学