维持肠运动的抗反胃组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明的领域是医学和人类营养、尤其是婴儿营养的领域。本发明涉及旨在预防 或治疗婴儿和幼儿中的反胃和/或胃食管反流而不改变或甚至改善他们的肠运动的营养 组合物，这通常通过减轻或避免常规由具有抗反胃目的的婴儿奶粉的摄食造成的次级效应 (便秘、液体状大便等）来实现。本发明还涉及旨在预防和/或治疗婴儿或儿童的肠道障碍 的营养组合物。
[0002] 理想情况下，本发明的目的是减轻、优选地抑制影响受试者的反胃和/或反流现 象，并在同时维持他/她的肠运动，即不引起任何腹泻或便秘。因此，更具体来说，描述了 在婴儿和幼儿中维持适合的肠运动、尤其是避免了本文中描述的肠运动的反常情况的组合 物、配方、制剂和抗反胃和/或抗反流婴儿奶粉。
【背景技术】
[0003] 反胃是在新生儿和婴儿中常常观察到的由腹腔压力相对于胸腔压力提高所引起 的症状。它们通常在餐后或打嗝现象后发生。这些也可能影响成年人且在医学意义上与术 语呕吐有区别的反胃，对儿童的发育没有影响并主要引起不适。
[0004] 反胃的机制可以用下列方式来解释：食管下端括约肌是位于食管下端部分中的环 形肌肉。在进餐期间，该肌肉松弛以便于将摄入的食物（食团）推进到胃中。该肌肉的主 要功能是利用其强直性收缩防止胃内含物返回到食管。
[0005] 在婴儿中，该肌肉可能不成熟。因此，它不能总是支承并补偿由胃内含物施加的压 力。因此在进餐期间和餐后，它倾向于松弛并允许少量胃液通过食管向上流入咽部并流向 口腔，即反胃。
[0006] 这种现象一般从儿童生命的前几周开始出现。当儿童达到12至15月龄时，有助 于这些反胃发生的生理发育因素消失，最通常是自发地消失（Vandenplas Y.，Belli D.等， "当前在婴儿反胃的管理中的概念和问题：重新评估"（Current concepts and issues in the management of regurgitation of infants:a reappraisa)，ActaPediatr 85:531 - 534, 1996)〇
[0007] 反胃通常是父母亲焦虑的根源，因此他们毫不犹豫地咨询医生。担忧随儿童而变， 从反流引起的简单不便直至疼痛（由于食管壁受到刺激，这引起食管的烧伤或甚至溃疡性 病变）。这些疼痛是哭闹的来源，并常常使儿童入睡变得复杂。
[0008] 在某些情况下，过度频繁和/或长时间的反流可能造成并发症，其不论受试者达 到的年龄定义了病理性胃食管反流（G0R，在本文中在术语"反流"下进一步辨识）。具体来 说，在婴儿和儿童中，病理性反流可能具有更多非典型的食管和呼吸系统后果：身高和体重 增长曲线的中断，复发性鼻-咽-支气管炎，哮喘和细支气管炎，贫血。据估计，在约75%的 不到1岁的儿童中出现反胃和反流。
[0009] 由欧洲儿科学、胃肠病学、肝脏病学和营养学会（European Society for Pediatr ics, Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) (ESPGHAN)推荐的治疗，由食团的增 稠构成。事实上，通过临床试验证实，胃内含物粘度的提高可以显著降低反胃的频率和体 积。对于病理性反流来说，药物疗法（促动力药、抗分泌药等）基本上是保守的。
[0010] 在婴儿奶瓶的准备期间，可以向婴儿奶粉添加例如常规使用多年的增稠剂，如预 煮和/或预明胶化淀粉或角豆粉。
[0011] 几年前已提出预增稠的婴儿奶粉，即所谓的"抗反胃"（AR)奶粉。这些AR配方已 含有选自淀粉和角豆胶的增稠剂作为重构奶粘度的起源，并因此具有抗反胃效应。
[0012] 然而，这些奶粉具有缺点：它们常常对肠运动具有次级影响。在喂食AR婴儿奶粉 的儿童中，已报道了许多便秘或相反地过于液体状大便和/或大便过度频繁的病例。
[0013] 据推测，这些效应是由所使用的增稠剂造成的：基于角豆粉的制剂已知在角豆在 结肠中发酵之后引起腹痛、肠绞痛和腹泻（Carr6等，Arch Dis Child，1985, 60, 71 - 75)。 角豆引起频繁的液体状和凝胶状大便。尽管罕见，但在早产和新生婴儿中已报道了严重并 发症例如急性肠梗阻或坏死性小肠结肠炎（Vandenplas等，"婴儿中胃-食管反流的诊断和 管理'，（The Diagnosis and management of gastro - esophageal reflux in infants)， Early Hum Dev 2005;81:1011-24)。液体状大便也是父母亲焦虑的来源。腹泻事实上可 能引起水和电解质（钠、钾、碳酸氢盐）的损失增加，这在幼儿中可能通过引起严重程度不 同的脱水而快速变成问题，并需要补充水分。
[0014] 更确切地说，已知使用淀粉增稠的婴儿奶粉引起便秘问题。
[0015] 便秘可以以通过两周或更长时间排便困难、排便延迟或完全没有排便来定义，足 以在遭受它的受试者中引起显著窘迫（Baker等，J. Pediatric Gastroenterol. Nutr. 1999 ; 29:612 - 26)。事实上，排便延迟时间越长，粪便的排出越困难和痛苦，并且有时成为婴儿或 儿童中肛裂的起源。当不是婴儿疼痛的来源时，这种苦难，作为不适的来源，通常也是父母 亲焦虑的来源，他们害怕这是严重医学问题的症状。便秘也可能以排出硬便为特征，所述硬 度可以由本领域技术人员参考Bristol分类法容易地评估（所述分类法的1、2和3型）。
[0016] Novalac 是用淀粉增稠的奶粉的实例[成分：脱脂奶粉，乳糖，植物油，淀粉， 矿物质，维生素，L-胱氨酸，牛磺酸，酒石酸氢胆碱，肌醇，抗氧化剂（生育酚），L-肉毒碱]。 这种奶粉在对反胃的效果方面给出良好结果，但在一定数量的儿童中引起便秘问题。
[0017] 因此，可能相信，包含淀粉和角豆胶（正如上面解释的，已知引起液体状大便）的 抗反胃组合物将保护婴儿免于由两种类型的增稠剂分别引起的对粪便的次级效应，后者的 效应彼此消除。情况并非如此：Novalac研究还显示，接近18%的接受用冷溶性角豆胶和淀 粉增稠的配方[AR Digesf -成分：麦芽糖糊精，植物油，乳糖，牛奶蛋白水解物，角豆胶，葡 萄糖，淀粉，矿物质，维生素，抗氧化剂（生育酚），牛磺酸，肌醇，L-肉毒碱]的儿童具有腹 泻奠便（Qualinov Inquiry. Nutrition etPediatrie, January 2010, 4, 10) 〇
[0018] 因此，存在一定数量的抗反胃婴儿奶粉，但是这些奶粉对肠运动具有不想要的次 级效应。当前，允许儿童维持他/她的肠运动，或者换句话说限制或防止这种运送的改变 (不论何种改变），甚至更少情况下当正常的运送改变时能够重新建立正常运送的婴儿奶 粉，通常为抗反胃和/或抗反流婴儿奶粉，尚不存在。因此，这种奶粉的开发将被证明是真 正的需求，以提高儿童和他/她的父母亲的舒适性，并允许更好地遵守反胃的饮食治疗。
[0019] 有利的是，本发明人开发了一种营养组合物，尤其是抗反胃和/或抗反流营养组 合物，其令人吃惊且出人意料地维持并在理想情况下恢复肠运动，并因此避免了婴儿经受 与所述运送的改变相关的困苦，例如便秘、软便、液体状大便和/或大便过于频繁（腹泻） 和/或肠绞痛。
[0020] 发明概述
[0021] 本发明的目的是一种用于婴儿或儿童的营养组合物，通常为抗反胃和/或抗反流 组合物（在下文中更通常被称为"抗反胃营养组合物"或"抗反胃组合物"），其优选地比现 有技术的组合物更少地改变、理想情况下不改变所述婴儿或所述儿童的肠运动，或者换句 话说允许保留他/她的肠运动，并因此限制或减少、在理想情况下避免便秘、软便、液体状 大便、大便过于频繁和/或肠绞痛，优选为便秘、软便、液体状大便和/或大便过于频繁。在 特定实施方式中，本发明的组合物独立于它的抗反胃和/或抗反流作用，能够在遭受与所 述运送的改变相关的困苦的婴儿或儿童中恢复肠运动。这种组合物包含冷溶性角豆胶和果 胶，优选为冷溶性角豆胶和至少两种不同性质的果胶。
[0022] 本发明的组合物、尤其是抗反胃（和/或抗反流）组合物，在35至40°C之间、通常 为约37°C的温度下，在pH = 6时有利地具有至少150mPa. s (即至少150厘泊或150cP)、优 选地至少300mPa. s、更优选地至少600mPa. s的粘度。
[0023] 这些组合物允许减轻或避免下列肠道障碍中的至少一种，优选地至少两种，更优 选地全部下列肠道障碍：便秘，软便，液体状大便和/或大便过于频繁（腹泻），肠绞痛。
[0024] 有利情况下，所述粘度利用Brookfield类型的粘度计（DV - I Prime)，在35至 40°C之间、通常为约37°C的温度下，使用圆柱形模块S61或圆盘形模块S62以及取决于所测 量的粘度值的在12至100、例如20至100转每分钟（rpm)之间变化的转速，来评估。
[0025] 也可以测量恒定体积的产品通过校准孔的流动时间。
[0026] 通常，对于高于OmPa. s并低于lOOmPa. s的粘度值来说，粘度使用S61运动体在 60rpm(转每分钟）下评估。对于高于或等于100mPa. s并低于500mPa. s的粘度值来说，粘度 使用S62运动体在60rpm下评估。对于高于或等于500mPa. s并低于999. 8mPa. s的粘度值 来说，粘度使用S62运动体在30rpm下评估。对于高于或等于998mPa. s并低于2, 500mPa. s的粘度值来说，粘度使用S62运动体在12rpm下评估。
[0027] 在本发明的组合物中，以所述组合物的总重量计，冷溶性角豆胶的浓度有利地小 于或等于约1重量％，优选地小于或等于0. 75重量％，例如0. 5重量％。在本说明书中提 到的所有重量百分率，参照它们存在于其中的组合物的总重量来表示。
[0028] 在所述组合物中使用的果胶有利地是高酯化果胶、弱酯化果胶（优选为酰胺化且 弱酯化果胶）或两者的混合物。根据特别优选的实施方式，所使用的不同性质的果胶是高 酯化果胶和弱酯化果胶、通常为高酯化果胶和酰胺化且弱酯化果胶的混合物。
[0029] 在特定实施方式中，所述组合物包含冷溶性角豆胶、至少两种不同性质的果胶以 及任选地淀粉，通常为预煮和/或预明胶化淀粉。
[0030] 在特定实施方式中，本发明的组合物还包含选自下列的一种或几种成分：糖类，所 述糖类优选地选自乳糖、麦芽糖糊精；脂类；蛋白质，所述蛋白质是水解或未水解的；和/或 氨基酸。
[0031] 在另一种特定实施方式中，所述组合物包含浓度低于约0. 75重量％、优选地在 0. 2 %至约0. 75重量％之间、更优选为约0. 5 %的冷溶性角豆胶；以及优选地包含浓度在约 1%至约10重量％之间、通常在约1%至约5重量％之间的淀粉；所述浓度是以所述组合物 的总重量计用重量表示的浓度。
[0032] 在另一种特定实施方式中，前述组合物还包含浓度在约20至约25重量％之间的 乳糖和/或浓度在约15至约30重量％之间的麦芽糖糊精。
[0033] 作为本发明的目的的所述组合物可以是粉末或液体形式。有利情况下，它是巴氏 消毒过的粉末或无菌液体。
[0034]因此，本发明的特定目的涉及本发明的组合物，其用于婴儿奶粉、婴儿用食品增补 剂、较大婴儿奶粉、成长奶粉或食疗食品、通常为用于婴儿或儿童的食疗食品中。
[0035] 本发明的特定组合物是一种旨在用于特殊医疗目的的食疗食品，尤其是婴儿奶 粉，通常为抗反胃和/或抗反流婴儿奶粉，其优选地允许维持（不改变）所述婴儿或儿童的 肠运动，或甚至在遭受与所述运送的改变相关的困苦的婴儿或儿童中恢复肠运动。用于其 制备的液体基料通常是旨在用于特殊医疗目的的食疗食品的液体基料，尤其是婴儿奶粉的 液体基料。
[0036] 本发明的组合物特别适合于在例如给药选自奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮 托拉唑和雷贝拉唑的质子栗抑制剂（IPP)的婴儿或儿童中使用。
[0037] 本发明的另一个目的涉及用于制备作为粉末的所需营养组合物、通常为用于婴儿 或儿童的抗反胃和/或抗反流营养组合物的方法，所述组合物优选为不改变肠运动或允许 肠运动维持或恢复的组合物。该方法包括下列步骤：
[0038] a)通过在至少60°C的温度下使用搅拌对所述组合物的组成要素进行混合，来制 备以所述组合物的总重量计干物质含量为至少20重量％的液体组合物基料，所述要素包 含至少两种不同性质的果胶、有利情况下为至少一种高甲基化果胶和至少一种弱甲基化果 胶（优选为至少一种酰胺化且弱甲基化果胶）以及冷溶性角豆胶，所述冷溶性角豆胶的浓 度为以所述组合物的总重量计小于或等于约1重量％，
[0039] b)通过在100至300巴之间的压力下进行的第一步骤i)期间和在10至60巴之 间的压力下进行的步骤ii)期间对所述组成要素进行分级，对在步骤a)结束时获得的液体 基料进行均质化，
[0040] c)通