专利名称：噻唑和噁唑激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代唑衍生物，所述衍生物选择性地调整、调节和/或抑制由某些天然和/或突变的蛋白激酶介导的信号转导，所述蛋白激酶与多种人和动物的疾病(如细胞增殖病症、代谢病症、变应性病症(allergic disorders)和退行性病症)有夫。尤其是,这些化合物中的数种为强效的选择性Flt-3抑制剂和/或syk抑制剂。
背景技术：
蛋白激酶是受体型或非受体型蛋白，将ATP的末端磷酸根转移到蛋白的氨基酸残基上(如酪氨酸残基、苏氨酸残基、丝氨酸残基)，由此使信号转导通路活化或失活。已知这些蛋白參与许多在被破坏的情况下导致病症(如异常的细胞增殖和迁移以及炎症)的细胞机制。迄今为止，已知的蛋白激酶超过了 500种。所包括在内的有众所周知的Abl、Aktl、 Akt 2、Akt 3、ALK、AIk5、A-Raf、AxI、B-Raf、Brk、Btk、Cdk2、Cdk4、Cdk5、Cdk6、CHKI、c-Raf-1、Csk、EGFR、EphAl、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak, Fes、Fer, FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt-3、Fms、Frk、Fyn、Gsk3a、Gsk3P、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、ΙΚΚβ、Irak4、Itk、Jakl、Jak2、Jak3、Jnkl、Jnk2、Jnk3、KDR、Kit、Lck、Lyn、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mer, MNKl、MLKl、mTOR、p38、PDGFRa、PDGFRβ、PDPKl、PI3Ka、ΡΙ3Κβ、PI3K δ、PI3K γ、Piml、Pim2、Pim3、PKCa、ΡΚ(β、PKC θ、Plkl、Pyk2、Ret、ROCKl、R0CK2、RON、Src, Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA, TrkB, Tyk2、VEGFRl/Flt-1、VEGFR2/Kdr、VEGFR3/Flt_4、Yes 和 Zap70。在酪氨酸激酶受体中，Flt-3引起了特别的兴趣。事实上，60%_80%的急性骨髓性白血病(AML)母细胞(blasts)表达Flt_3受体，所述Flt_3受体为Flt_3配体的受体并存在于高百分比的急性成淋巴细胞性白血病(ALL)中。配体和受体被直接识别或在U119被合作识别(Hannum 等，Nature, 368, pp. 643-648,1994 ；Rosnet 等,Genomics, 9, pp. 380-385，1991)。Flt-3介导正常造血干细胞的分化和増殖，并介导AML母细胞中的增殖和生存信号。虽然Flt-3最常见以野生型形式表达，但是30%-35%患有AML的患者的白血病克隆(Nakao等，Leukemia, 12, pp. 1911-1918,1996)表达包含近膜域编码序列的内部串联重复(Flt-3ITD)的Flt-3突变型。这ー突变导致受体的组成性活化、以及不依赖细胞因子的自主生长。据报道，ー组AML患者Γ7%)在Asp835氨基酸位点附近的Flt_3活化环中含有突变(Flt-3D835) (Yamamoto 等，Blood, 97, pp. 2434-2439，2001 )。另据报道，Flt-3 突变以15%的频率存在于继发性AML中，并且可能与AML的疾病发展或复发相关。具有Flt-3突变的患者往往预后不佳，并伴随着降低的缓解时间和无病生存率(disease free survival)。对于治疗造血功能障碍和恶性血液病(hematologicalmalignancies)而言，天然和/或突变Flt_3激酶的特异性抑制剂表现为具有吸引力的目标。脾酪氨酸激酶(Syk)(胞内蛋白酪氨酸激酶)是包括B细胞、肥大细胞、巨噬细胞和中性粒细胞在内的许多炎性细胞中的免疫受体信号的关键介导体(Wong Br等，(2004)，Expert Opin Investig Drugs, 13, 743-762)。Syk还在非造血细胞样成纤维细胞、乳腺癌细胞、结肠癌细胞、肝细胞、神经元细胞和血管内皮细胞中广泛表达(Okamura S等，(1999)，Oncol Res, 11, 281-285)。起初，Syk被认为主要在免疫受体(如Fe受体(FcR)和B细胞受体(BCR))的信号发出(signaling)中起作用。然而,近期研究显示出了 Syk在多种细胞刺激物(包括IL-1、肿瘤坏死因子-a (TNFa )、脂多糖、和β I-整合素)的细胞信号发出中的关键角色(Yamada T 等，(2001)，J Immunol，167，283-288)。例如，Syk 可被 TNFa 活化，引起造血细胞系中的MAKP磷酸化和NF-K B转位(Takada Y和Aggarwal BB (2004)，JImmunol, 173，1066-1077)。鼻息肉成纤维细胞中产生IL-I诱导的趋化因子也通过Syk活化而介导(Yamada T等，(2001)，J Immunol，167，283-288)。Syk已成为用于治疗变应性病症和自身免疫病症的潜在治疗靶点。
发明内容
发明目的因此，本发明的主要目的是发现强效的选择性化合物，所述化合物能够抑制野生型和/或突变的蛋白激酶、尤其是野生型和/或突变的酪氨酸激酶、更尤其是野生型和/或突变的Flt-3和/或syk。已将许多不同的化合物描述为Flt-3酪氨酸激酶抑制剂，例如，AG1295和AG1296 ；来妥替 M(Cephalon) ;CEP_5214 和 CEP-7055 (Cephalon) ；CHIR-258 (Chiron Corp.)；EB-IO 和 IMC-EBIO (ImClone Systems Inc. ) ;GTP_14564 (Merk Biosciences UK);米哚妥林(Novartis AG) ;MLN 608 (Millennium USA) ;MLN_518 和 MLN-608 (MillenniumPharmaceuticals Inc. ) ;SU_11248 (Pfizer USA) ;SU_11657 (Pfizer USA) ;SU_5416和 SU-5614 ;THRX-165724 (Theravance Inc. ) ；AMI-10706 (Theravance Inc. ) ；VX-528和 VX-680 (Novartis 瑞士，Merck&Co USA)；和 XL-999 (Exelixis USA) ；AC220 (AmbitBiosciences Corp. USA)。如下的PCT国际申请和美国专利申请公开了另外的激酶调节剂， 包括 Flt-3 的调节剂W02002032861、WO 2002092599、WO 2003035009、WO 2003024931、WO 2003037347、WO 2003057690, WO 2003099771、W02003024969、WO 2004005281、WO 2004016597、WO 2004018419、WO 2004039782、WO 2004043389、WO 2004046120、W02004058749.W0 2004058749、WO 2008016665。据报道，化合物R406 (Rigel Pharmaceuticals)抑制 Syk (Braselmann, Taylor等，J Pharmacol Exp Ther，(2006)，319 (3)，998-1008)。有趣的是，继 Syk后，R406 以比 Syk活性低约5倍的效力最为强效地抑制了 Flt-3的自磷酸化(Braselmann, Taylor等,2006)。尽管不清楚Rigel抑制剂R406的确切机制，但数据显示出，对在淋巴细胞中介导存活信号发出的激酶加以抑制是临床上有益的。尤其是，本发明旨在提供用于对由某些天然和/或突变的蛋白激酶、尤其是酪氨酸激酶介导的信号转导加以选择性地调整、调节和/或抑制的方法和化合物，所述蛋白激酶、尤其是所述酪氨酸激酶与多种人和动物的疾病(如细胞增殖病症、代谢病症、变应性病症和退行性病症)有关。具体而言，这些化合物是强效的选择性Flt-3和/或Syk抑制剂。本发明特别是旨在提供治疗AML或ALL的方法。
发明描述在抑制蛋白激酶、尤其是酪氨酸激酶、更尤其是Flt-3和/或Flt-3突变体(特别是Flt-3ITD)和/或Syk的能力方面，对本发明化合物进行筛选。关于本发明，本发明人已发现，在噁唑和噻唑衍生物中具有特定取代的化合物是天然和/或突变Flt-3的强效选择性抑制剂。这些化合物是用于治疗细胞増殖病症和/或Flt-3相关病症的良好候选物。此类病症为异常的细胞増殖和迁移以及炎症，其中Flt-3表达应被抑制，或需要选择性地调整、调节和/或抑制由某些天然和/或突变Flt-3介导的信号转导。尤其是，本发明涉及用于治疗造血功能障碍和恶性血液病的方法和化合物。此类病症包括急性骨髄性白血病和急性淋巴白血病。关于本发明，本发明人发现，在噁唑和噻唑衍生物中具有特定取代的化合物是强效的选择性Syk抑制剂。
具体实施例方式因此，本发明涉及属于取代唑衍生物的化合物。这些化合物能够选择性地抑制涉及蛋白激酶、尤其是酪氨酸激酶、更尤其是酪氨酸磷酸激酶Flt-3及其突变体形式和/或syk的信号转导。在上文的描述中，对蛋白激酶、尤其是酪氨酸激酶的任何提及均隐含地涉及Flt-3和/或syk。在第一实施方式中，本发明针对式I的化合物，所述式I的化合物可代表物质的游离碱形式或其药学上可接受的盐
权利要求
1. 一种式I的化合物
2.根据权利要求I中所述的化合物，所述化合物具有式II
3.根据权利要求I中所述的化合物，所述化合物具有式III
4.根据权利要求I中所述的化合物，所述化合物具有式Ia
5.根据权利要求I中所述的化合物，所述化合物由下式IIa表示
6.根据权利要求I中所述的化合物，所述化合物由下式IIIa表示
7.如权利要求I所述的化合物，所述化合物选自 (4-甲基-吡啶-2-基)- [6- (2-苯乙基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺； (4-甲基-吡啶-2-基)-[3- (2-苯基硫基-噁唑-5-基)-苯基]-胺； (3-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-苯基)-(4-甲基-吡唆~2~基)-胺; (6- {2- [2- (4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-吡唆~2~基)-胺; (4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2_苯乙烯基-噁唑-5-基)_吡啶-2-基]-胺； 吡啶-2-基-[6- (2-苯乙烯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺； (6- {2-[2- (4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-吡啶-2-基-胺；(6-{2-[2，6- 二甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺； (5-氯-吡啶-2-基)-[6- (2-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺； (4-甲基-哌嗪-I-基)-(3-{5-[3-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-噁唑-2-基}-苯基)-甲酮； 3-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-5- (2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-苯甲腈； 4-{5-[6- (5-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基}-苯甲腈； {6-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺； (4-甲基-吡啶-2-基)-{3- [2- (3-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基]-苯基}-胺； 4- (2-{5- [6- (4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑_2_基}-乙烯基)-苯甲腈； 4-(2- {5- [6- (4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-乙基)-苯甲腈； (4-甲基-吡啶-2-基)-[6- (2-吡啶-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺； N- (2-羟基-乙基)-N-甲基-3- {5- [6- (4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶_2_基]-噁唑-2-基}-苯磺酰胺； (4-甲基-吡啶-2-基)-{6-[2- (3-吡咯烷-I-基甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}_胺盐酸盐；(4-甲基-吡啶-2-基)-{6- [2- (3-吗啉-4-基甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}_胺盐酸盐； (5-氯-吡啶-2-基)-[6- (2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；{6-[2-(1Η-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}_吡嗪-2-基-胺；{6-[2-(1Η-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-5-甲基-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡唆~2~基)-胺; [6- (2-环己基硫基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺； 5-[6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基]-N-(吡啶-4-基甲基)噁唑-2-胺； N-(4-甲氧 基苄基)-5-[6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基]噁唑-2-胺； 4-{5-[6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪_2_酮 {6-[2-(4_甲基-哌嗪-I-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(3_三氟甲基-苯基)-胺； (6- {2- [4- (2-甲氧基乙基)-哌嗪- I-基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-吡唆~2~基)-胺; I-(2-甲氧基-乙基)-4- {5- [3- (4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮； 3-{2-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨基]-噁唑-5-基}-5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯甲臆； (4-甲基-吡啶-2-基)-[6- (2-吡啶-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺； (4-甲基-吡啶-2-基)-[6- (2-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺； (4-甲基-吡啶-2-基)-(3- {2- [2- (3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-苯基)-胺; {6-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4_甲基-吡唆~2~基)-胺； 3- {5- [6- (4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基} -IH-吡啶-2-酮； 3-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基吗啉-4-基-乙基)-IH-吡啶-2-酮； (4-甲基-吡啶-2-基)-[6- (2-苯基乙炔基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺； [6- (2-苯并噁唑-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺； (4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2_吡啶-3-基-噻唑-5-基)_吡啶-2-基]-胺； E- (4-甲基-吡啶-2-基)- [6- (2-苯乙烯基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺； 6-(2- (4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)-N- (4-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺； N-(3-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)苯基)-4-甲基吡啶-2-胺； 4-(5-(6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯甲腈； 4- (5- (6- (4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯甲酰胺； 6-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺； 3-(5- (6- (4-甲基嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯甲腈； (4-甲基-吡啶-2-基)-[6-{2- [3- (2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噁唑_5_基}-吡唳~2~基]-胺； (4-甲基-吡啶-2-基)-[6- (2-苯基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-{2-[3- (2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噁唑_5_基}-吡唳~2~基]-胺； (4-甲基-吡啶-2-基)-(6- {2- [2- (2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噁唑_5_基}-吡唆~2~基)-胺； {6-[2-(2-甲氧基-苯基)_噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；{6-[2-(2, 4- 二甲氧基-苯基)-噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4_甲基-吡唆~2~基)-胺; (4-甲基-吡啶-2-基)- [6- (2-邻甲苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺； {6-[2-(2，6_二甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4_甲基-卩比啶-2-基)-胺； 4- {5- [6- (4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-苯甲腈； 3-{5- [6- (4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基}-苯甲腈； (4-甲基-卩比啶-2-基)-{6-[2-(3_三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺；(4-甲基-卩比啶-2-基)-{6-[2-(4_三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺；(4-甲基-哌嗪-I-基)-(3- {5-[6- (4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-苯基)-甲酮； 3-{5-[6- (4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基}-苯甲酰胺； {6- [2- (1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基} - (4-甲基-吡啶_2_基)-胺； [6- (2-呋喃-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺； 4-{5- [6- (3-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮； {5-甲基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-I-基)_噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4_甲基-吡唆~2~基)-胺; 4- {5- [3-甲基-6- (4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑_2_基}-哌嗪-2-酮； (4-甲基-吡啶-2-基)-[5-甲基-6- (2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶_2_基]-胺；I- (2-甲氧基-乙基)-4- {5- [3-甲基-6- (4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶_2_基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮； 4- {5- [3-氟-6- (4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-I-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-2-酮； 4-{5- [3-氟-6- (4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑_2_基}-哌嗪-2-酮；(5-氟-6- {2- [4- (4-甲基-哌嗪-I-基)-苯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-批唆~2~基)-胺; I- {5- [6-(吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌啶-4-羧酸酰胺； (4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2_吡啶-2-基-噻唑-5-基)_吡啶-2-基]-胺； (4-甲基-吡啶-2-基)-[6- (2-噻吩-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；[6-(2-苯并[b]_噻吩-2-基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4_甲基-吡唆~2~基)-胺; (4-甲基-吡啶-2-基)-[6- (2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺； {6-[2-(2-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-批啶-2-基)_胺；{6-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡唆~2~基)-胺； {6-[2-(2, 4- 二甲氧基-苯基)-噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-(5_甲基-吡唆~2~基)-胺； 3-{5- [6- (5-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基}-苯甲腈； 5-{5- [6- (4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基} -IH-吡啶-2-酮；3- {5- [6- (4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基} -I- (2-吡咯烷-I-基-乙基)-IH-吡啶-2-酮； 5-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基吗啉-4-基-乙基)-IH-吡啶-2-酮； [6- (2-苯并呋喃-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺； 3-{5- [6- (5-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基}-苯甲酰胺； (4-甲基-吡啶-2-基)-(6- {2-[2- (4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-吡唆~2~基)-胺; {6-[2-(4-甲氧基-苯基乙炔基)_噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4_甲基-吡唆~2~基)-胺； 4-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)_吡啶-2-基]-噁唑-2-基乙炔基}-苯甲腈； (5-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2_吡啶-2-基-噻唑-5-基)_吡啶-2-基]-胺； (4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2_吡咯烷-I-基-噁唑-5-基)_吡啶-2-基]-胺； (4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2_哌啶-I-基-噁唑-5-基)_吡啶-2-基]-胺； (4-甲基-吡啶-2-基)-[6- (2-吗啉-4-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；4- {5- [6- (4-甲基嘧啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基}-苯甲腈； 4- {5- [6- (4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮；(4-甲基-吡啶-2-基)-[6- (2-硫代吗啉-4-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；{6-[2-(4-甲基-哌嗪-I-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4_甲基-吡唆~2~基)-胺； (4-甲基-嘧啶-2-基)-[6- (2-吡啶-2-基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺； I-{5- [6- (4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌啶-4-羧酸酰胺； (4-甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(2_甲氧基乙基氨基)噁唑-5-基])-吡唆~2~基}-胺; (4-甲基-吡啶-2-基)-{6- [2- (2-吗啉基-4-基-乙基)-氨基-噁唑-5-基])-吡唆~2~基}-胺； 1-(2-甲氧基乙基)-4-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮； 3-{5- [6- (4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基}-苯甲酰胺； [6- (2-环戊基-硫基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺； (3-甲基-吡啶-2-基)-[6- (2-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺； {6-[2- (1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基} - (3-甲基-吡啶_2_基)-胺；(3-甲基-吡啶-2-基)-[6- (2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺； (5-甲基-吡啶-2-基)-[6- (2-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺； (5-甲基-吡啶-2-基)-[6- (2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺； {6- [2- (1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基} - (5-甲基-吡啶_2_基)-胺； (5-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2_吡咯烷-I-基-噁唑-5-基)_吡啶-2-基]-胺； 4- {5- [6- (5-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮；{6-[2-(4-甲基-哌嗪-I-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(5_甲基-吡唆~2~基)-胺； (4-氯-吡啶-2-基)-[6- (2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺； (4-氯-吡啶-2-基)-{6- [2- (1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-吡啶_2_基}-胺； (4-氯-吡啶-2-基)-[6- (2-噻吩-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺； (4-氯-吡啶-2-基)-[6- (2-呋喃-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺； (5-氯-吡啶-2-基)-{6- [2- (1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-吡啶_2_基}-胺； (5-氯-吡啶-2-基)-[6- (2-吡咯烷-I-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺； 4- {5- [6- (5-氯-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮； (5-氯-吡啶-2-基)-{6- [2- (4-甲基-哌嗪-I-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺；(5-氯-吡啶-2-基)-{6- [2- (2-甲氧基乙基)-甲基-氨基-噁唑-5-基}-吡唆~2~基}-胺; (4，6- 二甲基-吡啶-2-基)-[6-(2_苯基-噁唑-5-基)_吡啶-2-基]-胺； (4，6- 二甲基-吡啶-2-基)-[6- (2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶_2_基]-胺；(4，6- 二甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(1Η-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-吡唆~2~基}-胺; (4，6- 二甲基-吡啶-2-基)-[6- (2-吡咯烷-I-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺； 4- {5- [6- (4，6- 二甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑_2_基}-哌嗪-2-酮； 4- {5- [6- (4-乙基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮； 2-{6- [2- (3-氧代-哌嗪-I-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈； 4- {5- [6- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮；4- {5- [6- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮；(6- {2- [2- (4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-[4- (2-吗啉-4-基-乙氧基)_吡啶-2-基]-胺； (6- {2- [2- (4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-嘧唆~2~基)-胺; 4-{5- [6-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮； {6-[2-(4-甲基-哌嗪-I-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(5_甲基-噻唑-2-基)-胺； 4-{5- [6- (4-甲基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮；{6-[2-(4-甲基-哌嗪-I-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4_甲基-噻唑-2-基)-胺； (4-甲基-吡啶-2-基)-[3-(2_苯乙烯 基-噁唑-5-基)-苯基]-胺；(3-{2-[2-(2，4- 二氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-苯基)-(4-甲基-吡唆~2~基)-胺； (4-甲基-吡啶-2-基)-[3- (2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-苯基]-胺； {3- [2- (2，4- 二甲氧基-苯基)-噁唑-5-基]-苯基} - (4-甲基-吡啶-2-基)-胺； {3- [2- (1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-苯基} - (4-甲基-吡啶-2-基)-胺； I-{5- [3- (4-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-噁唑-2-基}-哌啶-4-羧酸酰胺； (4-甲基-吡啶-2-基)-[3- (2-吗啉-4-基-噁唑-5-基)-苯基]-胺； (4-甲基-卩比啶-2-基)-(3-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噁唑-5-基}-苯基)-胺；[3- (2-苄基氨基-噁唑-5-基)-苯基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺； 4-{5-[3-(4-甲基-嘧啶-2-基氨基)_苯基]-噁唑-2-基}_哌嗪-2-酮； {3-[2-(4-甲基-哌嗪-I-基)-噁唑-5-基]-苯基}-(4_甲基-嘧啶-2-基)-胺； (4，6- 二甲基-吡啶-2-基)-{3- [2- (1H-吲哚-5-基)-噁唑_5_基]-苯基}-胺； 3-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-5-[2-(3-氧代-哌嗪-I-基)-噁唑-5-基]-苯甲腈； 3-[2-(4-甲基-哌嗪-I-基)-噁唑-5-基]-5- (4-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯甲腈； 4-{5-[3-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-5-三氟甲氧基-苯基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮； {3-[2-(4-甲基-哌嗪-I-基)_噁唑-5-基]-5-三氟甲氧基-苯基}-(4_甲基-吡唆~2~基)-胺; 4-{5-[4-甲基-3-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)_苯基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮； {5- [2- (1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-2-甲基-苯基} - (4-甲基-吡啶_2_基)-胺； 4-[5-(6-间甲苯基氨基-吡啶-2-基)_噁唑-2-基]-哌嗪-2-酮； {6-[2-(4-甲基-哌嗪-I-基)_噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-间甲苯基胺； (6-{2-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-间甲苯基胺； (4-甲基-嘧啶-2-基)-[3- (2-吡啶-2-基-噻唑-5-基)-苯基]-胺； (3，5- 二甲基-苯基)-{6-[2- (1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-吡啶_2_基}-胺； 4-{5- [6- (4-氯-苯基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮； (4-氯-苯基)-{6-[2- (4-甲基-哌嗪-I-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺； {6-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-间甲苯基-胺； 4-{5-[6-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)_吡啶-2-基]-噻唑-2-基}_苯甲酰胺。
8.一种包含权利要求1-7中任一项所述的化合物的药物组合物。
9.一种包含权利要求1-7中任一项所述的化合物的、用于局部给予的化妆品组合物。
10.权利要求1-7中任一项所述的化合物在制造药物方面的用途。
11.根据权利要求10中所述的用途，所述药物用于治疗恶性血液病、骨髓增生性病症、其它增生性病症、自身免疫病症、炎性疾病、变应性疾病和/或神经疾病。
12.根据权利要求11中所述的用途，其中，所述恶性血液病为急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性成淋巴母细胞性白血病(ALL)和/或慢性骨髓性白血病(CML)。
13.根据权利要求11中所述的用途，其中，所述增生性病症为癌症。
14.根据权利要求11中所述的用途，其中，所述自身免疫病症是多发性硬化、牛皮癣、肠道炎性疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、类风湿性关节炎和多发性关节炎、局部和全身性硬皮病、全身性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、皮肤狼疮、皮肌炎、多发性肌炎、斯耶格伦氏综合征、结节性全身动脉炎、自身免疫性肠病、特应性皮炎和/或增生性肾小球肾炎。
15.根据权利要求11中所述的用途，其中，所述变应性疾病是哮喘、变应性鼻炎、变应性窦炎、过敏性综合征、荨麻疹、血管性水肿、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、结节性红斑、多形性红斑、皮肤坏死性小静脉炎和虫咬性皮肤炎症和/或吸血寄生虫感染。
16.根据权利要求11中所述的用途，其中，所述神经疾病是亨廷顿氏疾病、精神分裂症、帕金森氏病和/或阿尔茨海默氏病。
17.权利要求1-7中任一项所述的化合物在制造起到蛋白激酶抑制剂作用的药物方面的用途。
18.根据权利要求17中所述的用途，其中，所述蛋白激酶为Flt-3或syk。
19.一种用于治疗或预防受试者体内的蛋白激酶、尤其是酪氨酸激酶、更尤其是Flt-3和/或syk相关疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的权利要求1-7中任一项所述的式I化合物。
20.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-7中任一项所述的化合物和其它分子靶向试剂有效量的组合。
21.一种用于预防或治疗恶性血液病、骨髓增生性病症、其它增生性病症、自身免疫病症和皮肤病症的方法，所述方法包括以足够提供治疗效果的量，向有需要的人或动物受试者同时或顺序地给予与其它分子靶向试剂相组合的权利要求1-7中任一项所述的化合物。
22.权利要求1-7中任一项所述的化合物连同其它分子靶向试剂在制造药物方面的用途，所述药物用于治疗恶性血液病、骨髓增生性病症、其它增生性病症、自身免疫病症和皮肤病症。
23.一种选自如下化合物的化合物 (4-甲基-吡啶-2-基)-(6-噁唑-5-基-吡啶-2-基)-胺； [6- (2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺； [6- (2-碘-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺； 2-溴-6- (2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-吡啶； 2-溴_6-(2-[1，3] 二氧戊环-2-基-噻唑-5-基)_吡啶； [6-(2-[1，3] 二氧戊环-2-基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4_甲基-吡唆~2~基)-胺; 5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)_吡啶-2-基]-噻唑-2-甲醛。
全文摘要
本发明涉及取代唑衍生物，所述衍生物选择性地调整、调节和/或抑制由某些天然和/或突变的蛋白激酶介导的信号转导，所述蛋白激酶与多种人和动物的疾病(如细胞增殖病症、代谢病症、变应性病症和退行性病症)有关。尤其是，这些化合物中的数种为强效的选择性Flt-3抑制剂和/或Syk抑制剂。
文档编号A61P37/00GK102812022SQ201180013642
公开日2012年12月5日 申请日期2011年1月12日 优先权日2010年1月12日
发明者阿兰·穆塞, 阿布德拉·本察德, 贾森·马丁, 埃玛纽埃尔·舍韦纳尼尔, 迪迪耶·珀泽, 弗兰克·桑德里纳尼, 威利·皮库尔 申请人:Ab科学有限公司