专利名称：N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]-喹啉-4-基}氧基)苯基]-n’-(4 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及N-[3_氟_4-({6-(甲氧基)-7-[(3_吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉_4_基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)环丙烧-1，I-二甲酰胺的水合结晶形式。本发明还涉及包含本发明的结晶形式的药物组合物。本发明还涉及通过使用N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，I-二甲酰胺的结晶水合物抑制、调节和/或调制激酶信号转导来治疗癌症的方法。
背景技术：
传统上，癌症治疗的惊人改进与通过新颖机理起作用的治疗剂的确定相关联。癌症治疗中可以被开发的一种机理是蛋白激酶活性的调节，因为通过蛋白激酶活化的信号转导负责肿瘤细胞的特征中的许多种。蛋白激酶信号转导在例如肾癌、胃癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌；肝细胞癌；以及在脑肿瘤细胞的生长和增殖中具有特定关联性。蛋白激酶可以被分类为受体型或非受体型。受体型酪氨酸激酶主要由大量具有不同生物学活性的跨膜受体组成。对于受体型酪氨酸激酶的详细讨论，参见Plowman等人，DN&P 7(6) :334-339，1994。因为蛋白激酶和它们的配体在各种细胞活性中起到关键性的作用，所以蛋白激酶的酶促活性的反调节可以导致改变的细胞性质，例如与癌症相关联的不受控制的细胞生长。除了肿瘤迹象之外，改变的激酶信号传导牵连许多其他病理疾病，包括，例如，免疫性疾病、心血管疾病、炎性疾病和退行性疾病。因此，蛋白激酶是用于小分子药物发现的有吸引力的靶。用于关于抗血管生成和抗增殖活性的小分子调节的特别有吸引力的靶包括受体型酪氨酸激酶c-Met、KDR、c-Kit、Axl、flt-3和flt_4。激酶c-Met是包括Met、Ron和Sea的异源二聚体受体酪氨酸激酶(RTK)的亚族的原型成员。c-Met的内源性配体是肝细胞生长因子(HGF)，一种有效的血管生成诱导剂。将HGF结合至c-Met诱导受体经由自体磷酸化而活化，导致受体依赖性信号传导增加，这促进细胞生长和侵入。抗HGF抗体或HGF拮抗剂已经显示出抑制体内肿瘤转移(参见=Maulik等人，Cytokine&Growth Factor Reviews 200213,41-59)。已经在各种各样的肿瘤类型上证明了 c-Met过度表达，包括乳腺癌、结肠癌、肾癌、肺癌、鳞状细胞骨髓性白血病、血管瘤、黑色素瘤、星形细胞瘤和成胶质细胞瘤。另外，已经在遗传性和散发性肾乳头状瘤和鳞状细胞癌中确定了 c-Met的激酶域中的活化突变。(参见,例如,Maulik等人,Cytokine&GrowthFactor reviews 200213,41-59 ;Longati 等人，Curr Drug Targets 2001,2,41-55 ；Funakoshi 等人，Clinica Chimica Acta 20031-23)。
上皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和ephrin信号转导的抑制将防止细胞增殖和血管生成，细胞增殖和血管生成是肿瘤生长和生存所需的两个关键细胞过程。激酶KDR (是指激酶插入域受体酪氨酸激酶)和flt-4(fms样酪氨酸激酶-4)都是VEGF受体。EGF、VEGF和印hrin信号转导的抑制将防止细胞增殖和血管生成，细胞增殖和血管生成是肿瘤生长和生存所需的两个关键性细胞过程。Matter, A. , Tumor angiogenesis as atherapeutic target, Drug Discovery Today (2001), 6 (19), 1005-1024o EGF 和 VEGF 受体是用于小分子抑制所期望的靶。VEGF家族的所有成员通过在细胞表面上结合至酪氨酸激酶受体(VEGFR)，使它们二聚且通过转磷酸作用变得被活化来刺激细胞响应。VEGF受体具有具有免疫球蛋白样域的细胞外部分、单跨膜区和包含分裂酪氨酸激酶域的细胞内部分。VEGF结合至VEGFR-I和VEGFR-2。已知VEGFR-2向VEGF传递几乎所有已知的细胞响应。激酶c-Kit (还称为干细胞因子受体或steel因子受体)是属于血小板源性生长因子受体亚族的3型受体酪氨酸激酶(RTK)。c-Kit和c-Kit配体的过度表达已经被描述在各种各样的人疾病中，包括人胃肠道间质瘤、肥大细胞病、生殖细胞肿瘤、急性骨髓性白血病(AML)、NK淋巴瘤、小细胞肺癌、成神经细胞瘤、妇科肿瘤和结肠癌。此外，c-Kit的升高的表达还可能涉及与神经纤维瘤病I型(NF-I)、间叶细胞肿瘤GIST和肥大细胞病相关联 的瘤形成，以及与被活化的c-Kit相关联的其他病症的发展。激酶Flt-3 (fms样酪氨酸激酶_3)在大部分AML患者的在近膜区或在激酶域的活化环中经由突变而被组成性活化(Reilly, Leuk. Lymphoma 200344 :1_7)。因此，特别地抑制、调节和/或调制激酶、尤其是包括上述C-Met、VEGFR2、KDR、c-Kit、Axl, flt-3和flt-4的激酶的信号转导的小分子化合物，特别适合作为治疗或预防与异常细胞增殖和血管生成相关联的疾病状态的手段。一种这样的小分子是具有以下化学结构的N-[3-氟-4-( {6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，I-二甲酰胺，即化合物(I)
权利要求
1.结晶N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基} 氧基)苯基]-N’ - (4-氟苯基)环丙烧-I, I- 二甲酸胺水合物。
2.根据权利要求I所述的结晶N-[3-氟-4- ({6-(甲氧基)-7- [ (3-吗啉-4-基丙基) 氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，I-二甲酰胺水合物，其中水合度从相对于N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基} 氧基)苯基]-N’ -(4-氟苯基)环丙烷-1，I- 二甲酰胺的约O. I摩尔当量的水至约I摩尔当量的水变化。
3.根据权利要求I所述的结晶N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[ (3-吗啉-4-基丙基) 氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，I-二甲酰胺水合物，由以下中的至少一个表征具有在 173. 3、160· 9、158· 6、155· 3、152· 7、149· 8、135· 4、125· 4、100· 3、67· 1、54· 6、 26. I和22. 6 ppm ± O. 2 ppm处的峰的固态13C NMR光谱；具有相对于CFCl3在-116. 8和-128. 6 ppm ±0.4 ppm处的峰的固态19F NMR光谱；具有在 9· 0、10· 2、12· 0、15· 6、16· 2、19· 9、20· 3、22· I 和 24. 4 °2 Θ ± O. 2 °2 Θ 处的峰的X射线粉末衍射图；和具有在 1623、1503、1436、1337、901、853、779、744、708 和 634 ± 2 cnT1 处的峰的拉曼光谱。
4.根据权利要求3所述的结晶N-[3-氟-4- ({6-(甲氧基)-7- [ (3-吗啉-4-基丙基) 氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，I-二甲酰胺水合物，由以下中的至少两个表征具有在 173. 3、160· 9、158· 6、155· 3、152· 7、149· 8、135· 4、125· 4、100· 3、67· 1、54· 6、 26. I和22. 6 ppm ± O. 2 ppm处的峰的固态13C NMR光谱；具有相对于CFCl3在-116. 8和-128. 6 ppm ±0.4 ppm处的峰的固态19F NMR光谱；具有在 9· 0、10· 2、12· 0、15· 6、16· 2、19· 9、20· 3、22· I 和 24. 4 °2 Θ ± O. 2 °2 Θ 处的峰的X射线粉末衍射图；和具有在 1623、1503、1436、1337、901、853、779、744、708 和 634 ± 2 cnT1 处的峰的拉曼光谱。
5.根据权利要求4所述的结晶N-[3-氟-4- ({6-(甲氧基)-7- [ (3-吗啉-4-基丙基) 氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，I-二甲酰胺水合物，其中水合度从相对于N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基} 氧基)苯基]-N’ -(4-氟苯基)环丙烷-1，I- 二甲酰胺的约O. I摩尔当量的水至约I摩尔当量的水变化。
6.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求I所述的结晶N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7- [ (3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N’ - (4-氟苯基)环丙烷-1，I- 二甲酰胺水合物和药学上可接受的赋形剂。
7.一种治疗癌症的方法，包括以下步骤向需要其的受试者施用治疗有效量的权利要求I所述的结晶N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉_4_基} 氧基)苯基]-N’ - (4-氟苯基)环丙烧-I, I- 二甲酸胺水合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述受试者是人。
9.根据权利要求7所述的方法，其中待治疗的所述癌症选自由以下组成的组肾癌、 胃癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、鳞状细胞骨髓性白血病、血管瘤、黑色素瘤、鳞状细胞癌、肝细胞癌和脑癌。
10.根据权利要求9所述的方法，其中待治疗的所述癌症选自由以下组成的组乳头状肾细胞癌、鳞状细胞癌和转移性胃癌。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述癌症是肝细胞癌。
12.—种治疗癌症的方法，包括以下步骤向需要其的受试者施用治疗有效量的权利要求3所述的结晶N- [3-氟-4- ({6-(甲氧基)-7- [ (3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉_4_基} 氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，I-二甲酰胺水合物，其中待治疗的所述癌症选自由以下组成的组肾癌、胃癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、鳞状细胞骨髓性白血病、血管瘤、黑色素瘤、鳞状细胞癌、肝细胞癌和脑癌。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述受试者是人。
14.根据权利要求12所述的方法，其中待治疗的所述癌症选自由以下组成的组细胞癌、鳞状细胞癌和转移性胃癌。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症是肝细胞癌。
16.一种制备权利要求I所述的结晶N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉_4_基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，I-二甲酰胺水合物的方法，包括以下步骤将N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基) 苯基]-N’ -(4-氟苯基)环丙烷-1，I- 二甲酰胺溶解在水性溶剂中，和使结晶N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N’ -(4-氟苯基)环丙烷-1，I- 二甲酰胺水合物从所述水溶液结晶。
17.一种制备权利要求I所述的结晶N-[3-氟-4- ({6-(甲氧基)-7-[ (3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉_4_基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，I-二甲酰胺水合物的方法，包括以下步骤将结晶N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，I-二甲酰胺水合物放在处于各种条件下的湿度室中，且持续足以增加或降低结晶N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3_吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，I-二甲酰胺水合物的水合度的时间。
全文摘要
本发明涉及N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，即化合物(I)的结晶水合物。本发明提供了通过利用蛋白激酶活性的调节来治疗癌症的方法。本发明还提供了包含化合物(I)的结晶水合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
文档编号A61K31/47GK102933551SQ201180013731
公开日2013年2月13日 申请日期2011年3月11日 优先权日2010年3月12日
发明者H.肯农, F.康, F.G.富格特 申请人:埃克塞里艾克西斯公司