专利名称：包含阿片样激动剂和拮抗剂的双层药物制剂的制作方法
包含阿片样激动剂和拮抗剂的双层药物制剂发明领域本发明涉及含阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的固体口服速释片剂，且具体涉及其中所述活性成分各自被包含在两个不同的层中的制剂。
现有技术已知的是，基于阿片样物质的药物被广泛用于控制疼痛综合征，特别是在疼痛不能通过效力较低的疗法来控制时(如在术后疼痛或慢性肿瘤和非肿瘤疼痛的情况下)。另一方面，文献详细记载了与这些药物的使用相关的许多及甚至严重的副作用，例如困倦、恶心、呕吐、便秘、精神混乱、瘙痒、头痛、尿潴留、焦躁不安的反应、呼吸抑制及肌阵挛。这些副作用影响了使用阿片样物质的治疗，有时由于它们差的耐受性甚至促使它们的停用，或不利地影响了患者的生活质量，特别是在需要长期治疗时。因此，考虑到用阿片 样物质来控制疼痛的重要性，明显地已经进行了深入的研究，以克服上述缺点。Itia,已经考虑用止吐剂诸如甲氧氯普胺来对抗恶心和呕吐。作为替代方案，已经考虑阿片样拮抗剂和阿片样激动剂的同时施用，例如在USP5580876或WO 96/02251中)。意大利专利申请MI2001A000907报道了在正用阿片样物质治疗的患者中用非常低剂量的纳曲酮来减弱不想要的副作用。专利申请EP I 935 421描述了含有阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的控释制剂，所述阿片样激动剂和所述阿片样拮抗剂混合到一起并且与改进两种药物的释放的化合物组合；所述制剂中拮抗剂的量在比激动剂的量低100-1000倍的范围内。最后，WO 2005/107726描述了用于关节炎起源的腰痛的治疗的含混合到一起的阿片样激动剂和拮抗剂的组合物。根据上述现有技术，很明显的是，明显地在维持阿片样物质的止痛功效的同时，药理学上控制阿片样物质的副作用的问题还未完全克服且因此需要不同的制剂，所述制剂能够应对目前已知的制剂仍然存在的缺点，其中同时向患者施用阿片样激动剂和阿片样拮抗剂。发明概述描述了固体口服速释制剂，所述制剂以含阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的片剂的形式，其中所述两种活性成分被维持在不同的层中。发明详述本发明使得向患者给予含阿片样激动剂和拮抗剂的制剂成为可能，所述制剂能够使与阿片样物质的施用有关的副作用最小化。因此，本发明的目的是以含有作为活性成分的阿片样激动剂和拮抗剂两者的片剂的形式的用于口服施用的药物制剂，其中所述活性成分被包含在两个不同的层中。两种活性成分处于相同的药物制剂内的两个不同的层中的事实意外地证明能够解决归因于阿片样物质的使用的副作用的问题。两种活性成分的同时施用(拮抗剂以最低的剂量)意外地导致了拮抗剂的更快吸收，拮抗剂转而在阿片样激动剂能够结合到抑制性受体并从而发挥其镇痛效应之前阻断引起阿片样激动剂的副作用发作的兴奋性受体。根据本发明，术语阿片样激动剂被用于指表现出鸦片的性质或吗啡样性质的一组物质。鸦片剂是在鸦片中发现的阿片样物质及它们的半合成衍生物。根据本发明的阿片样激动剂的可能实例包括羟考酮、氢吗啡酮、吗啡、可待因、丁丙诺啡、芬太尼、美沙酮。术语阿片样拮抗剂被用于指占据阿片受体而不使其活化且能够使阿片受体对激动剂的响应减弱的物质。根据本发明的阿片样拮抗剂的可能实例包括纳曲酮、纳洛酮。根据本发明的优选实施方式，包含在制剂中的阿片样拮抗剂的量在比阿片样激动剂的量低500至4000倍的范围内。具体地，根据本发明的优选实施方式，制剂包含O. 005mg的阿片样拮抗剂和在2. 5-20. Omg的范围内的量的激动剂。包含两种活性成分的两个层包括含有用于药理学领域的常用赋形剂比如稀释剂(例如乳糖)、抗结块剂(例如，玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠)、释放改进剂(例如，Cutinali HR.Macrogol 6000)、助流剂(例如硅胶)、润滑剂(例如，硬脂酸镁)的混合物，且还可添加药物应用中容许的任意着色剂。根据本发明的制剂的有益特征通过从通常用于固体口服制剂的许多可利用的选项中选择具体赋形剂来进一步改进。对于包含阿片样激动剂的层的制备，以下是优选的SD乳糖、预胶化玉米淀粉、颜料、Macrogol 6000,Cutina" HR、且还可能的是硅胶和硬脂酸镁。更优选地，上述组分以按有关层的各组分的总重量计算的以下重量百分比被包含SD 乳糖 40-60 %、预胶化玉米淀粉 10-20 %、颜料 O. 5-2 %、Macrogol 600010-20 %、Cutinau HR 5-20%、硅胶0-2%、硬脂酸镁0-2%。对于包含阿片样拮抗剂的层的制备，以下是优选的=Granulac 200乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30，且还可能的是无水硅胶和硬脂酸镁。更优选地，上述组分以按有关层的各组分的总重量计算的以下重量百分比被包含=Granulac 200乳糖30_80%、玉米淀粉5_10%、交联羧甲基纤维素钠5-10%、聚乙烯吡咯烷酮K302-5%、无水硅胶0-2%、硬脂酸镁0_2%。借助适合制备双层片剂的压片机，压制由上述组分组成的两种类型的颗粒。然后，用包衣剂(例如HPMC Methocel E5)和增塑剂(例如柠檬酸三乙酯)使双层片剂经历薄膜包衣。例如，可如下所概述地制备本发明的双层片剂。含阿片样激动剂的层将混合物的组分-激动剂、稀释剂、抗结块剂、颜料(如果有)、释放改进剂和助流剂(如果有)过筛，然后在均化器中混合，在连续混合的同时可能向混合物中添加润滑剂。含阿片样拮抗剂的层通过将拮抗剂和粘合剂溶解在水或醇中，制备粘合剂溶液。然后，如下进行使产品成粒在均化器中混合稀释剂和抗结块剂，添加粘合剂溶液。将混合物标准化至需要的尺寸且在烘箱中干燥，然后，连同任意的抗结块剂和助流剂一起，将干燥的颗粒标准化至需要的尺寸。然后，完成最终的混合过程，可能添加润滑剂。用合适的双层片剂压片机以压缩两个上述组合物来制备双层片剂，一个组合物包含阿片样激动剂且一个组合物包含拮抗剂。由此制备的双层片剂还可用合适的包衣剂包衣。下面是阐述本发明的几个非限制性实施例。实施例I含阿片样激动剂的层
组分量(mg)
羟考酮盐酸盐2.5
SD 乳糖105.0
预胶化玉米淀粉32.0
Blend PB 24837 粉红颜料1.50
Macrogol 600028.0
Cutinak HR21.75
硅胶1.0
硬脂酸镁0.75
总的层192.5含阿片样拮抗剂的层
组分量(IDg I
纳曲酮盐酸盐0.005
Granulac 200 乳糖64.0
玉米淀粉7.0
交联羧甲基纤维素钠5.49
聚乙烯吡咯烷酮K302 5
无水硅胶0.5
硬脂酸镁0.5
总的层80.0
包衣HPMC Methocel E5 4. 5朽1檬酸三乙酯O. 5总的包衣5.0制备(a)含阿片样激动剂的层用20目的筛使各组分(羟考酮盐酸盐，SD乳糖、预胶化玉米淀粉、颜料、Macrogol 6000,Gulina'1 HR、硅胶)过筛，混合120转，然后添加硬脂酸镁，且继续混合25转。(b)含阿片样拮抗剂的层通过将纳曲酮盐酸盐和聚乙烯吡咯烷酮K30溶解在水或醇中，制备粘合剂溶液。将Granulac 200乳糖、玉米淀粉和交联羧甲基纤维素钠混合50转,然后用预先制备的粘合剂溶液进行制粒。用5目筛标准化混合物，然后在40°C的温度下的烘箱(流化床)中干燥，直到实现重量减轻< I. 5%。干燥颗粒连同硅胶和交联羧甲基纤维素钠一起通过18目筛标准化。然后进行120转的最终混合，之后添加硬脂酸镁并再次混合25转。双层片剂的制备借助适合生产双层片剂的压片机，压制两种类型的颗粒，包含激动剂的部分称重为192. 5mg，且包含拮抗剂的部分称重为80mg。薄膜包衣液的制备在合适的溶解器中，转移脱矿质水,添加HPMC Methocel E5且混合45分钟。然后，添加柠檬酸三乙酯并继续混合。薄膜包衣通过用预先制备的溶液来喷射，在包衣锅中给片剂包衣。以与实施例I所描述的大致相同的方式来操作，得到如下所述的制剂。实施例2组分量(mg)含阿片样激动剂的层羟考酮盐酸盐5.0
SD乳糖05.0
预胶化玉米淀粉，32.0
Blend PB 24837 粉红颜料1.50
Macrogol 600028 O
Cutinak HR2 1.75
硅胶1.0
硬脂酸镁0 75
总的层195.0含阿片样拮抗剂的层
组分量(mg )
纳曲酮盐酸盐0.005
Granulac 200 乳糖64.0
玉米淀粉7.0
交联羧曱基纤维素钠5.49
聚乙烯吡咯烷酮K302 5
无水石圭胶0.5
硬脂酸镁0.5
总的层80 0包衣HPMC Methocel E54. 5朽1檬酸三乙酯O. 5总的包衣5.0实施例3包含阿片样物质的层组分量(mg)
羟考酮盐酸盐10.0
SD 乳糖105.0
预胶化玉米淀粉32.0
Blend PB 24837 粉红颜料1.50
Macrogol 600028.0
Cutina HR21.75
硅胶1.0
硬脂酸镁0.75
总的层200.0含阿片样拮抗剂的层
组分量(mg )
纳曲酮盐酸盐0.005
Granulac 200 乳糖64.0
玉米淀粉7.0
交联羧甲基纤维素钠5.49
聚乙烯吡咯烷酮K302.5
无水硅胶0.5
硬脂酸镁0.5
总的层80.0包衣HPMC Methocel E5 4. 5朽1檬酸三乙酯O. 5总的包衣5.0实施例4包含阿片样物质的层
权利要求
1.以含阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的双层片剂的形式的速释制剂，其中所述活性成分保持相互分离，它们各自在所述两个层中的ー个中。
2.根据权利要求I所述的制剂，其中阿片样拮抗剂的量比所述阿片样激动剂的量低500-4000 倍。
3.根据权利要求I和权利要求2所述的制剂，其中所述阿片样激动剂从以下当中选择羟考酮、氢吗啡酮、吗啡、可待因、丁丙诺啡、美沙酮。
4.根据权利要求I和权利要求2所述的制剂，其中所述阿片样拮抗剂从以下当中选择纳曲酮和纳洛酮。
5.根据权利要求1-4所述的制剂，其中含所述激动剂的层包含SD乳糖、预胶化玉米淀粉、颜料、MacrogQl 6000,CutinaHR、硅胶、硬脂酸镁。
6.根据权利要求5所述的制剂，其中含所述阿片样激动剂的层的所述组分以按前述层的各组分的总重量计算的以下重量百分比存在SD乳糖40-60 %、预胶化玉米淀粉10-20%、颜料 O. 5-2%、Macrogol 6000 10-20%,Qltina!< HR 5-20%、硅胶 0-2%、硬脂酸镁 0-2%。
7.根据权利要求1-6所述的制剂，其中含所述阿片样拮抗剂的层包含Granulac200乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚こ烯吡咯烷酮K30、硅胶、硬脂酸镁。
8.根据权利要求7所述的制剂，其中含所述阿片样拮抗剂的层的所述组分以按前述层的各组分的总重量计算的以下重量百分比存在=Granulac 200乳糖30-80%、玉米淀粉5-10 %、交联羧甲基纤维素钠5-10 %、聚こ烯吡咯烷酮K302-5 %、硅胶0_2 %、硬脂酸镁0-2%。
9.根据权利要求1-8所述的制剂，其中所述片剂被薄膜包衣。
10.根据权利要求1-9所述的制剂，由以下组成 (a) 含所述阿片样激动剂的层
全文摘要
描述了由双层片剂组成的速释制剂，其中一个层包含阿片样激动剂且另一个层包含阿片样拮抗剂。
文档编号A61K31/485GK102858324SQ201180013774
公开日2013年1月2日 申请日期2011年3月23日 优先权日2010年3月24日
发明者罗伯托·安吉利, 威廉姆·拉法埃利, 玛丽亚·阿黛尔·里加蒙蒂 申请人:L.莫尔特尼及阿利蒂兄弟联合股份公司