表面活性剂组合物的制作方法
【技术领域】
[0001 ]本发明设及表面活性剂组合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 表面活性剂(表面活化试剂，也称为表面活化剂(tenside))是常见的，并且用于其 中有必要降低两个不混溶相之间的表面张力、或其中有必要增加一个相在另一个相中的溶 解度的产品和应用中。通常，运些相之一由水或者富含水的混合物组成(水相），而另一个相 由液相或固相组成（油相），该油相独自地不混溶于或难溶于水。表面活性剂通过吸附到水 相与油相之间的界面，和/或通过自发地形成聚集体(例如液晶或胶束)执行它们的作用。为 了做到运一点，有必要的是表面活性剂分子由两个单独的、但是连接的部分组成;一个可溶 于水的亲水性部分（"头基"），和一个可溶于油的疏水性部分（"尾部"）。分子的运种双重性 被称为两亲性。表面活性剂分子的两亲特性是指该亲水性部分将优选留在水相中，而该疏 水性部分将优选留在油相中。因此，表面活性剂总体上将优选留在水相与油相之间的界面 处，因此降低运两个相之间的表面张力并且促进将一个相混合(分散)在另一个相中。该表 面活性剂两亲性的另一个作用是其自发地形成聚集体的能力。在水溶液中，可溶性表面活 性剂因此自发地形成聚集体，胶束，其中疏水性部分向内指向，远离水相，而亲水性部分向 外指向，朝向水相。其结果是，油性物质可W在胶束的内部、疏水性部分结合，因此提高它的 溶解度。运种方法被称为增溶，并且形成胶束的最低表面活性剂浓度被称为临界胶束浓度 (CMC)XMC是表面活性剂的一个重要特征。高于该CMC,添加到体系中的所有额外的表面活 性剂进入胶束。在达到CMC之前，表面张力随着表面活性剂的浓度强烈地变化。在达到CMC之 后，表面张力保持相对恒定或W较低斜率变化。给定介质中的给定试剂的CMC的值取决于溫 度、压力，并且取决于其他表面活性物质和电解质的存在和浓度。表面活性剂的另一个重要 特征是所谓的克拉夫特化rafft)溫度。该克拉夫特溫度被定义为W下溫度，在该溫度下饱 和的表面活性剂溶液的表面活性剂浓度等于CMC。因此，在低于克拉夫特溫度的溫度下，表 面活性剂的溶解度是非常低的并且该表面活性剂表现为一种普通的有机分子。在该克拉夫 特溫度下溶解度急剧增加，胶束形成并且表面活性剂的表面活性特性W有用的方式证明它 们自身。在低于克拉夫特溫度的溫度下，另一方面，表面活性剂的溶解度是如此低W致于该 表面活性剂在许多应用中实际上是无用的。如将在W下详细说明的，大多数应用因此需要 具有低于室溫的克拉夫特点的表面活性剂，因为含有表面活性剂的产品总体上旨在用于在 日常条件下使用。
[0003] CMC和克拉夫特溫度二者均直接取决于表面活性剂结构。保持其他分子特性不变， 增加烷基链长度降低了CMC并且有利于表面活性剂吸附，而增加头基长度降低了克拉夫特 溫度。运种依赖性对于表面活性剂选择和设计具有直接的实际影响。如已经描述的，最重要 的是确定一种表面活性剂，该表面活性剂具有远低于该产品在实际使用中将经受的溫度 (通常室溫)的克拉夫特点。另一方面，长的烷基链促进吸附和聚集，使得需要较小的表面活 性剂浓度W实现给定效果。因此，长烷基链与长头基的组合经常有益于表面活性剂功能性。
[0004] 给定的表面活性剂的分子特征还直接影响它与细胞和粘膜的相互作用，W及因此 它的毒理学特性。在运方面，重要的是注意表面活性剂的两亲性质的固有缺点是它们倾向 于吸附到粘膜表面和其他生物界面，W及倾向于将它们自身结合到细胞膜中。研究表明对 水生模型生物体的毒性随着减小表面活性和增加头基的尺寸而减小W。已经显示运些 结论在人类细胞模型中也适用W。此外，关于人类细胞模型的研究已经掲示长的烷基链本 身就生物相容性而言也是有益的。因此，长烷基链与长头基的组合就毒性而言也是有益的。 更一般地说，非离子型（电荷中性)表面活性剂的毒理学特性(profile)与阴离子型表面活 性剂相比是优越的，该阴离子型表面活性剂，进而，优于阳离子型表面活性剂W'W。对于要 求高的生物相容性的许多应用，非离子型表面活性剂因此是主要选择。
[0005] 当比较不同的表面活性剂时，除了有关急性毒性的方面，表面活性剂的整体环境 影响也是要考虑的一个重要因素。必须考虑表面活性剂自身的特性(诸如生物可降解性)和 制造方法的特性(例如起始材料的性质)两者。
[0006] 表面活性剂的两亲性质使得它们充当洗涂剂、润湿剂、乳化剂、分散剂等。表面活 性剂因此被用在多种应用中，例如药物、食品、涂料、粘合剂、个人护理产品、化妆品、洗衣并 且还用于更专口化的应用，如膜蛋白质增溶。
[0007] 固体颗粒在液体水性介质中的分散体通常被称为悬浮液或溶胶。此类体系在许多 应用中是必要的，例如颜料颗粒在涂料中，W及防晒颗粒在用于化妆品用途的乳膏和洗剂 中。为了适当地将颗粒润湿并且分散在悬浮液中总体上需要表面活性剂W便降低该颗粒和 该连续介质之间的表面张力。类似地，液体油相在水中的适当的分散(或水在油中的分散） 被称为乳化。此外，乳液的实例包括涂料和化妆品制品。
[0008] 在药物领域中，表面活性剂被用于例如将疏水性药物颗粒悬浮在水性介质中，例 如在用于吸入的液体中（肺雾化(pulmona巧nebulisation)和鼻用喷雾）；将油性药物乳化 在水性载体中，例如在含有止痛药的乳膏和洗剂中；W及用于抑制蛋白质和肤在用于注射 和吸入的液体制剂中的吸附和聚集。
[0009] 特别有挑战性的应用是旨在用于肺和鼻吸入的药物（用于雾化和鼻用喷雾的液 体）。为了具有其希望的效果，吸入药物中的药物颗粒需要被微粉化，即研磨至几微米的尺 寸。由于小的颗粒尺寸，粉末变得极其内聚的并且难W分散。此外，运些药物颗粒经常是非 常疏水的并且因此难W润湿。由于运些特征，经常遇到聚集（即形成由初级颗粒构成的较大 的复合颗粒）。聚集对产品性能是有害的，因为较大的颗粒由于在气管分支中的嵌塞和伴随 的滞留而没有到达肺呼吸道的深部。由于对于吸入制剂的挑战性需求，通常确实在吸入领 域中起作用的制剂概念在其他、较少挑战性药物领域，诸如固体颗粒在局部用乳膏和洗剂 W及注射剂Qnjec化Mlia)中的分散中也是起作用的。
[0010] 优选地，表面活性剂是化学稳定的，即在预期的产品保质期内不容易降解并且不 会诱导制剂中的其他组分的降解。运对于药物、化妆品和食品是尤其重要的，其中由于安全 和产品性能的原因严格的降解物的最小化是希望的。
[0011] 当今，非离子型表面活性剂的领域完全由基于使用聚乙二醇(PEG,也称为聚氧化 乙締，PE0)作为亲水性头基的物质所主导。在简单的PEG链表面活性剂中，该PEG链可W通过 醋键(例如Solutol?和Myr j?家族的表面活性剂)或酸键(例如家族的表面活性剂)附 接至表面活性剂的疏水性部分(烷基链）。更复杂的基于PEG的表面活性剂包括熟知的乙氧 基化的脱水山梨糖醇醋家族(被称为聚山梨醇醋(或Tween?)) ,PEG和聚(氧化丙締）的两亲 共聚物(例如Pluronics?)，W及乙氧基化的甘油S醋(例如化emo地or?)。聚山梨醇醋是特 别令人感兴趣的，因为它是目前对于所有药物给药形式批准的唯一的表面活性剂。
[0012] 不管它们W巨大规模生产和使用的事实，所有基于PEG的表面活性剂共有许多实 质性缺点，即在水性体系中形成有毒降解产物(例如甲醒、甲酸W及乙醒）；化学不稳定性并 且产生对产物稳定性具有不利影响的氧化性过氧基团；多分散性和批次变化性。此外， 水性溶液的溫度敏感性(相分离、浊化、乳化失败)在设及加热的过程(例如像通过高压灭菌 (autoclavation)进行灭菌[6])中是一个问题。此外，大部分基于PEG的表面活性剂具有石油 化学来源，因此不是源自可再生源，当考虑表面活性剂的环境影响时运是重要的。
[0013] 另一组非离子型表面活性剂是烷基糖巧(也称为烷基聚葡萄糖巧），运些烷基糖巧 是衍生自糖（saccharide)(糖（sugar))的非离子型表面活性剂。已经发现运些表面活性剂 是与皮肤和粘膜相容的并且在急性和重复剂量毒性研究中是无毒的糖巧是取代的糖 其中取代基是通过一个氧原子附接到醒或酬碳上。因此，糖巧被认为是缩醒。如同术语"糖" 一样，术语"糖巧"既不限定分子中糖单元的数目又不限定分子中糖单元的身份 (identity)。应用到烷基糖巧的一种常见的简与命名法是CnGm,其中n被定义为烷基链中碳 原子的数目并且m为包含头基的糖单元(通常葡萄糖单元)的数目。
[0014] 已知烷基糖巧作为表面活性剂在洗涂剂中是有效的并且它们表现出增溶特性。此 夕h烷基糖巧具有有利的生物可降解性，其中降解产物为醇或脂肪酸和低聚糖与基于 阳G的表面活性剂相比，它们对于在水性体系中的水解和自动氧化是稳定的，并且不产生有 毒的降解产物，因此，它们已经在许多应用（其中它们与人体接触，如化妆品和个人护理产 品）中找到用途。当今在运些应用中使用的烷基糖巧的实例是来自陶氏化学（Dow Qiemicals)的EcoSense 1200(烷基聚葡萄糖巧Cl2-14)和EcoSense 919(烷基聚葡萄糖巧 C8-16)，来自科宁公司（Cognis)的Plantaren(癸基葡萄糖巧）、Plantapon LGC Sorb(月桂 基葡萄糖簇酸钢）、Plan化sol CCG(辛酷基癸酷基葡萄糖巧），W及来自赢创公司化vonik) 的TEGO Care CG90(C16-C18葡萄糖巧）等。在药物领域中，埃癸斯治疗公司（Aegis Therapeutics)最近已经开发了主要利用C14G2用于增强肤和蛋白质的物理稳定性和生物 利用率的技术
[0015] 先前已经披露了生产烷基糖巧的方法[8'9' 10]。
[0016] 常规的、可商购的烷基糖巧，诸如前述段落中提及的那些，解决了设及基于PEG的 表面活性剂的问题中的许多，但仍具有许多缺点。常规的费歇尔(Fischer)合成，用于运些 烷基糖巧的工业生产，产生了具有仅1-3个重复糖单元的烷基糖巧的多分散混合物W。在如 此短的头基的情况下，不可能延伸尾部的长度而没有与高克拉夫特点有关的问题和与差溶 解性有关的伴随的问题的风险。如已经描述的，在较短的头基的情况下表面活性剂的毒性 也增加。因此，存在对于解决运些问题的新型表面活性剂的需要。
【发明内容】
[0017] 我们已经发现，具有长的烷基链(n含14)和长的头基(m含4)的烷基糖巧CnGm的确