专利名称：化合物和方法
化合物和方法发明背景发明领域本发明涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的化合物、制备这些化合物、这些化合物在治疗通过抑制HDAC活性改善的疾病或病症中的用途以及包括这些化合物的药物组合物。
背景技术：
染色质组织参与形成核小体的组蛋白八聚体周围的DNA创伤。具有从小型核小体核心颗粒延伸的N-末端尾部的核组蛋白可以在e赖氨酸残基被乙酰化或被去乙酰化，影响组蛋白-DNA和组蛋白-非组蛋白蛋白质的相互作用。组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)催化组蛋白和非组蛋白蛋白质的去乙酰化，并在表观遗传调节中起重要作用。目前已知18种HDAC，分为三类:1型HDAC(HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8和HDAC11)主要集中于细胞核中；II型HDAC(HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10)，其穿梭于细胞核与细胞质之间；以及III型HDAC(SIRT1-7)，其的细胞定位包括多种细胞器。II 型 HDAC 进一步 分为 IIa 型 HDAC 和 IIb 型 HDAC。HDAC9为在人Treg中高度表达的IIa型组蛋白脱乙酰基酶。HDAC9缺乏:1)增加Foxp3表达(以及其它Treg标记)，2)增加Foxp3和组蛋白3乙酰化,3)增加Foxp3 DNA结合，4)增加Treg数量，5)在体外和体内增加抑制活性，以及6)改善鼠类结肠炎。Treg (在HDAC9中缺乏诱导对完全错配的心脏异体移植物的持久耐受。另外，HDAC9抑制剂可以用于治疗与异常细胞增殖、分化和存活有关的疾病和障碍，例如乳腺癌和前列腺癌。初步数据显示靶向HDAC7(IIa型组蛋白脱乙酰基酶)在体外和体内增强Treg抑制。HDAC7增强F0XP3+Treg功能并诱导长期异体移植物的存活。抑制HDAC6 (IIb型HDAC)已经显示出在体外增加Treg抑制功能，以及增加F0XP3蛋白和Treg有关基因(包括CTLA、IL-1O、TNR18)的表达。在葡聚糖硫酸钠(dextran sodiumsulfate)-诱导的结肠炎模型和结肠炎的⑶4+⑶62L高过继转移模型中，HDAC6在体内抑制结肠炎的严重性降低。另外，用亚治疗剂量的雷帕霉素抑制HDAC6产生延长的心脏异体移植物存活。基于上述证据，预期11型HDAC活性(更具体地HDAC9或HDAC7或HDAC6)的口服可利用的小分子选择性抑制剂能够经过增大或增强Treg活性调节自身免疫性疾病。抑制其它II型HDAC (例如HDAC4和5)通过调节HDAC-MEF2复合物的稳定性和活性损害肌生成，而且可以潜在地用于治疗肌肉和心脏病，包括心脏肥大和心力衰竭。而且，抑制II型HDAC活性，代表了干扰和介入细胞周期调节的新方法。II型HDAC抑制剂在研究和/或治疗通过调节HDAC活性(尤其是，细胞增殖性疾病(例如癌症)、糖尿病(I型和/或II型糖尿病)、炎症、心脏疾病、肥胖症、中风、癫痫、抑郁症、免疫性疾病或病毒或真菌感染)改善的疾病或病症中具有治疗潜力。然而，许多HDAC抑制剂抑制所有HDAC亚型。鉴定抑制一种或多种而非所有HDAC亚型的HDAC抑制剂是有利的。发明概述本发明涉及式I化合物:
权利要求
1.式I化合物或其盐:
2.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为含有至少2个氟原子的氟-烷基。
3.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为含有至少2个氟原子的(C1-C2)烷基。
4.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为CHF2或CF3。
5.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为CF3。
6.权利要求1-5中任一项的化合物或其盐，其中当Y为键时，X1为O，X2和X3为N，或X1 为 O，X2 为 CH，X3 为 N，或 X1 为 N 或 NH，X2 为 CH，X3 为 N 或 NH ;或 X1 为 N 或 NH，X2 为 N，X3为N或NH。
7.权利要求1-5中任一项的化合物或其盐，其中当Y为键时，X1为O，X2且X3为N。
8.权利要求1-5中任一项的化合物或其盐，其中当Y为-C(O)-时，X3为S，X1为CH且X2为N，或X3为S，X1为N且X2为CH，或X3为0，X1为CH且X2为N，或X3为0，X1为N且X2为CH，或X1和X2为CH，X3为S，或X1和X2为CH，X3为O。
9.权利要求1-5中任一项的化合物或其盐，其中当Y为-C(O)-时，X3为S，X1为CH且X2为N，或X3为S，X1为N且X2为CH，或X3为0，X1为CH且X2为N，或X3为0，X1为N且X2为 CH，或 X1 和 X2SCH, X3S S。
10.权利要求1-5中任一项的化合物或其盐，其中当Y为-C(O)-时，X1和X2为CH，X3为S。
11.权利要求1-5中任一项的化合物或其盐，其中当Y为-C(O)-时，X1为0，X2和X3为CH,或X1为0，X2为CH，且X3为N，或X1为0，X2为N，且X3为CH，或X1为0，X2和X3为N。
12.权利要求1-5中任一项的化合物或其盐，其中当Y为-C(O)-时，X1为0，X2和X3为CH0
13.权利要求1-12中任一项的化合物或其盐，其中A为苯基，其被1-2个独立地选自以下的基团任选地取代= (C1-C4)烷基、齒素、氰基、齒代(c「c4)烷基、(c「c4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、-NRaRa 和-((C1-C4)烷基)NRaRa。
14.权利要求1-12中任一项的化合物或其盐，其中A为苯基，其被I个选自以下的基团任选地取代:甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa,其中各Ra独立地为H或甲基。
15.权利要求1-12中任一项的化合物或其盐，其中A为未被取代的苯基或被乙基、氟、氰基或甲氧基取代的苯基。
16.权利要求1-12中任一项的化合物或其盐，其中A为环丙基、环戊基或环己基，其被12独立地选自以下的基团任选地取代:(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa。
17.权利要求1-12中任一项的化合物或其盐，其中A为环丙基、环戊基或环己基，其被12独立地选自以下的基团任选地取代:甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa,其中各Ra独立地为H或甲基。
18.权利要求1-12中任一项的化合物或其盐，其中A为环丙基、环戊基或环己基。
19.权利要求1-12中任一项的化合物或其盐，其中A为萘基，其被1-2个独立地选自以下的基团任选地取代=(C1-C4)烷基、齒素、氰基、齒代(c「c4)烷基、(c「c4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、-NRaRa 和-((C1-C4)烷基)NRaRa。
20.权利要求1-12中任一项的化合物或其盐，其中A为4-7元杂环烷基，其被1-3个独立地选自以下的基团任选地取代= (C1-C4)烷基、齒素、氰基、齒代(c「c4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、氧代、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa。
21.权利要求1-12中任一项的化合物或其盐，其中A为9-10元杂芳基，其被1-2个独立地选自以下的基团任选地取代=(C1-C4)烷基、齒素、氰基、齒代(C「C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基 、氧代、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa。
22.权利要求1-12中任一项的化合物或其盐，其中A为异喹啉基、吲唑基、四氢异喹啉酮基、异吲哚酮基和二氢吲哚基。
23.权利要求1-12中任一项的化合物或其盐，其中A为5-6元杂芳基，其被1_2个独立地选自以下的基团任选地取代=(C1-C4)烷基、齒素、氰基、齒代(c「c4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、-NRaRa 和-((C1-C4)烷基)NRaRa。
24.权利要求1-12中任一项的化合物或其盐，其中A为5-6元杂芳基，其被I个选自以下的基团任选地取代:甲基、乙基、氟、三氟甲基、-NRaRa和_((C「C4)烷基)NRaRa,其中各Ra独立地为H或甲基，且所述5-6元杂芳基含有I个选自N、O和S的环杂原子且任选地含有I个其它环氮原子。
25.权利要求1-12中任一项的化合物或其盐，其中A为場唑基、吡唑基或噻吩基，其被甲基任选地取代。
26.权利要求1-12中任一项的化合物或其盐，其中A为吡啶基或吡啶基-N-氧化物基团，其被1-2个独立地选自以下的基团任选地取代=(C1-C4)烷基、齒素、氰基、齒代(C1-C4)烷基、(C「C4)烷氧基、卤代(C「C4)烷氧基、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa。
27.权利要求1-12中任一项的化合物或其盐，其中A为吡啶基或吡啶基-N-氧化物基团，其被I个选自以下的基团任选地取代:甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa,其中各Ra独立地为H或甲基。
28.权利要求1-12中任一项的化合物或其盐，其中A为噻吩基、*恶唑基或吡啶基。
29.权利要求1-28中任一项的化合物或其盐，其中Z为-C(=0) NRx-, -NRxC (=0)NRx-, -NRxC (=0)-、-NRxSO2-, -SO2NRx-' -NHCH (CF3)-> -CH(CF3)NH-' -CH (CF3)-> - (C1-C4)烷基-或-(C「C3)烷基 NRx-。
30.权利要求29的化合物或其盐，其中Rx或-NRxC(=0) NRx中的各Rx可以独立地选自H、(C1-C4)烷基和任选取代的(C2-C4)烷基，其中所述任选取代的(C2-C4)烷基被羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基)NH-或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-任选地取代。
31.权利要求29的化合物或其盐，其中Rx为H、甲基或氰基乙基。
32.权利要求29的化合物或其盐，其中Rx为H。
33.权利要求1-28中任一项的化合物或其盐，其中Z为-NHCH(CF3) _、-CH (CF3)NH-、-CH (CF3)_、_ (C1-C4)烧基 _ 或-CH2NH-。
34.权 利要求1-28中任一项的化合物或其盐，其中Z为-C(=0)NH-或-CH2NH_。
35.权利要求1-34中任一项的化合物或其盐，其中η为0_3。
36.权利要求1-35中任一项的化合物或其盐，其中η为O或I。
37.权利要求1-36中任一项的化合物或其盐，其中R2和R3之一不为氢。
38.权利要求1-36中任一项的化合物或其盐，其中R2和R3二者均为CV4烷基。
39.权利要求1-36中任一项的化合物或其盐，其中R2和R3之一为H且R2和R3的另一个为Cy烷基。
40.权利要求1-34中任一项的化合物或其盐，其中当η为1-4时，R2选自氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C3)烷基)((C1-C3)烷基)氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷基氨基(C1-C4)烷基、((C1-C3)烷基)((C1-C3)烷基)氨基(C1-C4)烷基、(取代的(C1-C3)烷基)((C1-C3)烷基)氨基(C1-C4)烷基(其中所述(取代的(C1-C3)烷基部分被-C(=0)0H、-C(=0)0(C1-C4)烷基或1-8个氟基团取代)、氨基羰基(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷基氨基羰基(C1-C4)烷基、((C1-C3)烷基)((C1-C3)烷基)氨基羰基(C1-C4)烷基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基和(C「C4)烷氧基(C「C4)烷基-，其R3选自H和任选取代的(C「C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基-和(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基-O
41.权利要求1-34中任一项的化合物或其盐，其中当η为1-4时，R2选自氨基、羟基和(C1-C4)烷氧基，且R3选自H和任选取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基_。
42.权利要求1-36中任一项的化合物或其盐，其中R2和R3独立地选自H，和任选取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基_。
43.权利要求1-36中任一项的化合物或其盐，其中R2选自H，和任选取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基_，且R3选自H和甲基。
44.权利要求1-36中任一项的化合物或其盐，其中R2和R3独立地选自H，和任选取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基其中所述任选取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-的苯基、环烷基和各(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷基部分被1、2或3个卤素基团和/或I或2个独立地选自以下的基团任选地取代:氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、-NRaRa、- ((C1-C4)烷基)NRaRa 和羟基。
45.权利要求1-36中任一项的化合物或其盐，其中R2和R3二者均为H或R2和R3 二者均为甲基。
46.权利要求1-34中任一项的化合物或其盐，其中R2为羟基且R3为H或甲基。
47.权利要求1-34中任一项的化合物或其盐，其中η为1，R2为羟基且R3为H或甲基。
48.权利要求1-36中任一项的化合物或其盐，其中R2和R3与它们连接的原子一起形成任选取代的4、5或6元环烷基或杂环烷基，其中所述杂环烷基含有I个选自N、O和S的杂原子，且所述任选取代的环烷基或杂环烷基被选自以下的取代基任选地取代:(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤素、氰基、芳基(C1-C2)烷基-、(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-、-0RYa、-NRyaRyb, -C (=0) 0RYa、-C (=0) NRyaRyb, -NRybC (=0) RYa、-SO2NRyaRyb 和-NRYbS02RYa，其中RYa选自H、(C1-C4)烷基苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-，且各Ryb独立地选自H和(C1-C4)烷基。
49.权利要求48的化合物或其盐，其中Ry独立地选自H、(C1-C4)烷基、苯基和-(C1-C4)烷基苯基。
50.权利要求46的化合物或其盐，其中各Ry独立地选自H、甲基、乙基、苯基、苄基和-乙基苯基。
51.权利要求1-36 中任一项的化合物或其盐，其中R2和R3与它们连接的原子一起形成任选取代的4、5或6元环烷基或杂环烷基，其中所述杂环烷基含有I个选自N和O的杂原子，且所述任选取代的环烷基或杂环烷基被选自以下的取代基任选地取代=(C1-C4)烷基、芳基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基_。
52.权利要求1-36中任一项的化合物或其盐，其中R2和R3与他们连接的原子一起形成四氢吡喃基、2，2-二甲基-四氢吡喃基、环戊基、1-甲基-哌啶基、环丙基、环己基、1-乙基-哌啶基、四氢呋喃基、哌啶基、1-甲基-吡咯烷基、1-苄基-吡咯烷基、1-环丙基甲基-吡咯烷基、环氧丙烷基、氮杂环丁烷基、1-甲基-氮杂环丁烷基、1-苄基-氮杂环丁烷基或1-环丙基甲基-氮杂环丁烷基。
53.权利要求1-36中任一项的化合物或其盐，其中R2和R3与他们连接的原子一起形成四氢吡喃基、2，2- 二甲基-四氢吡喃基、环戊基、1-甲基-哌啶基。
54.权利要求1-53中任一项的化合物或其盐，其中L为5-6元杂芳基或苯基，其被R4取代且任选被进一步取代，其中当L被进一步取代时，L被I或2个独立地选自以下的取代基取代:卤素、氰基和甲基。
55.权利要求1-53中任一项的化合物或其盐，其中L为5-元杂芳基、吡啶基或苯基，其被R4取代且任选被进一步取代，其中当L被进一步取代时，L被I个选自以下的取代基取代:氯、氟、氰基和甲基。
56.权利要求1-53中任一项的化合物或其盐，其中L为吡唑基、恶二唑基、1-甲基-咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯基、喝唑基或异p恶唑基，其被R4取代且任选被甲基进一步取代。
57.权利要求1-53中任一项的化合物或其盐，其中L为噻唑基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯基或$恶唑基，其被甲基取代。
58.权利要求1-57中任一项的化合物或其盐，其中R4为H、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C2)烷基、(C1-C2)烧氧基、((C1-C2)烧基)((C1-C2)烷基)N(C1-C3)烷氧基 _、( (C1-C2)烷基)((C1-C2)烷基)N(C1-C3)烷基-、(C1-C2)卤代烷基、(C1-C3)烷基氨基、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环烷基或任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基被I或2个独立地选自以下的基团任选地取代=(C1-C4)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、卤代(C1-C2)烷氧基、羟基、-NRaRc 和-((C1-C4)烷基)NRaRc。
59.权利要求1-57中任一项的化合物或其盐，其中R4为H、甲基、溴、三氟甲基、二甲基氨基乙氧基-、二甲基氨基丙基-，和任选取代的吡啶基、环己基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、噻吩基或苯基，其中所述吡啶基、环己基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、噻吩基或苯基被1-2个独立地选自以下的取代基任选地取代:甲基、氯、溴、氟、三氟甲基、甲氧基和氰基。
60.权利要求1-57中任一项的化合物或其盐，其中R4为H、甲基、溴、三氟甲基、二甲基氛基乙氧基-、苯基、4_氣苯基、2_漠苯基、4_氣苯基、4_氛基苯基、3_ 二氣甲基苯基、4_甲氧基苯基、环己基、咪唑基、噻吩基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
61.权利要求1-53中任一项的化合物或其盐，其中L-R4—起形成1，3-苯并二氧杂环戊烯基、噻吩并嘧啶基、苯并-异噻唑基、2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基或异二氢吲哚基，其被I或2个独立地选自以下的基团任选地取代:甲基、三氟甲基、氯、氟、氰基、甲氧基、苯基和吗啉基丙基_。
62.权利要求1-53中任一项的化合物或其盐，其中L-R4—起形成1，3-苯并二氧杂环戊烯基、四氢异喹啉基或异二氢吲哚基。
63.权利要求1-62中任一项的化合物或其盐，其中各Ra和Rb独立地选自H和(C1-C4)烧基。
64.权利要求1-62中任一项的化合物或其盐，其中各Ra和Rb独立地选自H、甲基和乙基。
65.权利要求1的化合物或其盐，其中:R1 为 CHF2 或 CF3 ； Y为键，X1为O，且X2和X3为N，或Y为-C (O) -，X1 和 X2 为 CH，且 X3 为 S，或Y为-C (O) -，X1 为 O，且 X2 和 X3 为 CH ; A为苯基，其被I个选自以下的基团任选地取代:甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa,或 A为环丙基、环戊基或环己基，其被1-2个独立地选自以下的基团任选地取代:甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa,或 A为5-6元杂芳基或9-10元杂芳基，其被I个选自以下的基团任选地取代:甲基、乙基、氟、三氟甲基、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa,其中所述5_6元杂芳基或9_10元杂芳基含有I个选自N、O和S的环杂原子，且任选含有I个其它环氮原子， 其中各Ra独立地为H或甲基；Z 为-C ( = 0) NRX-、-NRxC ( = 0) NRX-、-NRxC ( = 0)-、-NHCH (CF3)-、-CH (CF3)NH-、-CH (CF3)-、-(C1-C4)烷基-或-(C1-C4)烷基 NRX-，其中 Rx 为 H、(C1-C4)烷基或任选取代的(C2-C4)烷基，其中所述任选取代的(C2-C4)烷基被羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基)NH-或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-任选地取代； η为0-3且R2和R3独立地选自H和任选取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-，或 η为1-3, R2为轻基且R3为H或甲基,或 η为0-3且R2和R3与它们连接的原子一起形成任选取代的4、5或6元环烷基或杂环烷基，其中所述杂环烷基含有I个选自N、O和S的杂原子，且所述任选取代的环烷基或杂环烷基被选自以下的取代基任选地取代=(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤素、氰基、芳基(C1-C2)烷基 _、(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基 _、_ORYa、-NRyaRyb, -C(=0)0RY\ -C(=0)NRYaRYb、_NRYbc(=0)RYa、_S02NRYaRYb 和-NRYbSo2R'其中 RYa 选自 H、(C1-C4)烷基苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-，且各Ryb独立地选自H和(C1-C4)烷基； L为5-6元杂芳基或苯基，其被R4取代且任选被进一步取代，其中当L被进一步取代时，L被I或2个独立地选自以下的取代基任选地取代:卤素、氰基和甲基；且 R4 为 H、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C2)烷基、(C1-C2)烧氧基、((C1-C2)烷基)((C「C2)烷基)N(C1-C3)烷氧基 _、((C1-C2)烧基 M(C1-C2)烷基)N(C1-C3)烷基 _、(C1-C2)卤代烷基、(C1-C3)烷基氨基、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环烷基或任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基被I或2个独立地选自以下的基团任选地取代:(C1-C4)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、卤代(C1-C2)烷氧基、羟基、-NRaRIP-((C1-C4)烷基)NRARe。
66.权利要求65的 化合物或其盐，其中: η为0-3且R2和R3独立地选自H和任选取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-，或 η为1-3, R2为轻基且R3为H或甲基,或 η为0-3且R2和R3与它们连接的原子一起形成任选取代的4、5或6元环烷基或杂环烷基，其中所述杂环烷基含有I个选自N和O的杂原子，且所述任选取代的环烷基或杂环烷基被选自以下的取代基任选地取代=(C1-C4)烷基、芳基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-； Rx为H、甲基或氰基乙基； L为5-元杂芳基、吡啶基或苯基，其被R4取代且任选被进一步取代，其中当L被进一步取代时，L被I个选自以下的取代基取代:氯、氟、氰基和甲基；且 R4为H、甲基、溴、三氟甲基、二甲基氨基乙氧基-、二甲基氨基丙基-和任选取代的吡啶基、环己基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、噻吩基或苯基，其中所述吡啶基、环己基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、噻吩基或苯基被1-2个独立地选自以下的取代基任选地取代:甲基、氯、溴、氟、三氟甲基、甲氧基和氰基。
67.权利要求1的化合物或其盐，其中:R1 为 CHF2 或 CF3 ； Y为键，X1为0，且X2和X3为N，或Y为-C (O) -，X1 和 X2 为 CH，且 X3 为 S，或Y为-C (O) -，X1 为 0，且 X2 和 X3 为 CH ; A为未被取代的苯基或被乙基、氣、氛基或甲氧基取代的苯基，或唾吩基、卩比卩定基、环丙基、环戊基或环己基； Z 为-C (=0) NH-或-CH2NH-；η为O或I且R2和R3 二者均为H或R2和R3 二者均为甲基，或 η为I且R2为轻基和R3为H或甲基,或 η为O或I且R2和R3与他们连接的原子一起形成四氢吡喃基、2，2- 二甲基-四氢吡喃基、环戊基、1-甲基-哌啶基； L为噻唑基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯基或恶唑基，其中任一被甲基任选地取代； R4为H、甲基、溴、三氟甲基、二甲基氨基乙氧基_、苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-氟苯基、4-氰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、环己基、咪唑基、噻吩基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；或 L-R4 一起形成1，3-苯并 二氧杂环戊烯基、四氢异喹啉基或异二氢吲哚基。
68.权利要求1的化合物或其盐，选自实施例1-142中任一个。
69.权利要求1的化合物或其盐，其中:R1 为 CHF2 或 CF3 ； Y为键，X1S O，且 X2 和X3SN; A为未被取代的苯基或吡啶基； Z 为-C (=0) NH-或-CH2NH-； η为I ; R2和R3 二者均为甲基，或 R2为羟基且R3为甲基，或 R2和R3 二者均为氢,或 R2为甲基和R3为氢，或 R2为轻基和R3为氢，或 R2为二甲基氨基且R3为H,或 R2为N，N- 二甲基氨基乙基且R3为H，或 R2和R3与他们连接的原子一起形成四氢吡喃基、2，2- 二甲基-四氢吡喃基或1-甲基-哌啶基； L为噻唑基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯基或恶唑基，其中任一被甲基任选地取代； R4为苯基，其被卤素(氯或氟)、氰基、卤代(C1-C2)烷基或(C1-C2)烷氧基任选地取代。
70.权利要求1的化合物或其盐，其具有下式:
71.药物组合物，其包括权利要求1-70中任一项的化合物或其盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
72.抑制HDAC酶的方法，其包括将HDAC酶与式I化合物接触:
73.抑制HDAC酶的方法，其包括将HDAC酶与权利要求1_70中任一项的化合物或其盐接触。
全文摘要
本发明涉及下式化合物，其中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、Y、A、Z、L和n如本文所定义，以及涉及制备和使用该化合物的方法。
文档编号A61K31/497GK103221047SQ201180013827
公开日2013年7月24日 申请日期2011年1月13日 优先权日2010年1月13日
发明者E.巴洛格鲁, S.戈什, M.洛贝拉, D.施密特 申请人:坦颇罗制药股份有限公司