专利名称：熄风止颤胶囊的制作方法
技术领域：
本发明属于中医药技术领域。
2.
背景技术：
帕金森病(PD)是大脑黑质区病变多巴胺(DA)能神经元功能被破坏，造成DA含量减少，临床上表现肢体静止性震颤、肌强直、运动不能，PD严重威胁人类健康。患者因严重震颤、肌强直、运动不能，生活不能自理，随着病情发展，最后形成木僵、痴呆、甚至不能活动致残，因呛咳引起肺部感染，危及患者生命。PD属于难治病。对PD治疗，现代医学分内科药物治疗和外科手术治疗二种。PD的内科药物治疗是通过控制症状改善病残功能及阻止黑质多巴胺神经元进一步变性延缓疾病进展。多巴胺类制剂(左旋多巴、美多巴、息宁)通过血脑屏障，在多巴胺羧酶作用下转化为DA，DA与其相应的受体结合，以补充脑内多巴胺含量，目前国内外认为最有效的基本药物。对肌强直和少动作用强，对震颤作用弱；但临床观察发现，长期使用DA会逐渐失去效用，有引起严重幻觉、精神错乱等、异动症、“开”、“关”波动副反应的现象。其他治疗PD药物，如DA受体激动剂(溴隐亭、培高利特、麦角乙脲、吡贝地尔、卡麦角林、罗匹尼罗)是一类分子构象上同DA相似，直接作用于DA受体，不需要DA神经元进行转化、储存、释放，自70年代引入临床，作为左旋多巴辅助用药，增加疗效，减少副作用。目前开展PD外科手术“丘脑切断术”、“苍白球切断术”、“深部脑刺激”、“基因治疗”、“胎脑移植”。丘脑切断术”，即在丘脑处作破坏性病损，以减轻PD震颤及其他不随意运动；患者损毁术后来1-2年有60％复发，二次损毁疗效不好，双侧损毁可能并发吞咽、语言障碍；深部脑刺激是将电极埋植于脑深部选定的结构，然后通过体外剌激器发生电脉冲，使相关结构产生效应，达到治疗目的。由于目前还未搞清VIM电剌激作用机理，需要寻找适宜剌激参数，电极安放新靶点。“胎脑移植”存在免疫排斥反应所引起的低移植成活率为主的问题，再则胎脑耒源缺乏，治疗1名患者约需要10-15个胎儿脑组织，还有起社会伦理道德争论，限制了这一很有希望的新疗法的应用。“基因疗法”处于实验阶段，离过渡到临床尚有距离。例如，寻找合适于人体安全高效的转染方法、合适的靶细胞以及提高表达水平，延长表达时间问题都有待解决。目前PD的治疗混乱，包括药物选择和单一药物治疗或联合治疗、选择早期或中晚期开始治疗时机、手术的适应症等均有争议。
本发明提供以钩藤、白芍等组成复方中药，采用成熟工艺制备技术做成胶囊，用于PD治疗，控制PD患者震颤症状，改善病残功能，阻止黑质多巴胺神经元进一步变性，弥补左旋多巴副作用。
本发明由重庆远大医药研究中心向国家食品药品监督管理局申报新药注册，首获得临床批件(批件号2003L0895)。
经中国中医研究院信息所2001年检索，未见与本发明相同配方用于帕金森病治疗的报导。
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发明内容
1)熄风止颤胶囊中药处方钩藤27份、当归18份、白芍55份。
2)制备工艺当归、白芍加8倍量水，煎煮两次，每次1.5小时，合并煎煮液，减压浓缩至1∶3(相对密度约为1.05，70℃)，静置冷藏过夜，滤过，滤液浓缩至相对密度约1.10(70℃)。另取钩藤加8倍量60％乙醇回流提取两次，每次2小时，滤液合并，回收乙醇至无醇味。将上述两种浓缩液合并，调整相对密度至1.08-1.10(70℃)，喷雾干燥，得干浸膏粉，装入胶囊。
3)用法用量口服，日三次，每次3-5粒，疗程三月。
4)适应症适用于治疗帕金森病震颤、肌强直、运动不能。
4.本发明
具体实施例方式1)动物药效学试验证明使PD造模大鼠脑内DA的代谢产物DOPAC含量↑(P＜0.01)，DA含量↑趋势，5-HT及5-HI含量无明显改变。
表1.对大鼠脑内DA、DOPAC、5-HT、5-HIAA含量的影响(X±SD)
注与假手术组比较##P＜0.01；与模型组比较*P＜0.05**P＜0.012)能降低单胺氧化酶-B(MOA-B)、MDA含量，对SOD活性无明显改变。
.对大鼠脑内MAO-B、SOD活性及MDA含量的影响(X±SD)
注与假手术组比较##P＜0.01；与模型组比较*P＜0.05**P＜0.013)明显缩短氧合震颤素引起小鼠震颤的持续时间，明显降低震颤幅度对大鼠震颤时间和震颤的影响(X±SD)
4)明显增加小鼠血虚后红细胞计数、血红蛋白含量、红细胞压积，(P＜0.05～0.01)。
对红细胞计数(RBC)的影响(X±SD)
注血虚前后自身比较#P＜0.05、##P＜0.01；给药前后自身比较ΔΔP＜0.01.
.对血红蛋白(Hb)的影响(X±SD)
注与正常对照组比较#P＜0.05、##P＜0.01；与模型组比较**P＜0.01.
.对红细胞压积的影响(X±SD)
注血虚前后自身比较##P＜0.01；给药前后自身比较ΔΔP＜0.01
5)毒理学研究结果动物急性毒性试验结果以最大的浓度(2g生药/ml)、最大体积(0.4ml/10g体重)的剂量，1日内灌胃给予小鼠3次后，连续观察七天，没有出现动物死亡，1日内最大给药量为240g生药/kg体重，相当于临床用药量的480倍，无毒性，LD50未测出。
动物长期毒性试验结果用临床拟用药量的50倍、25倍、12.5倍的剂量，给大鼠灌胃给药6个月，在给药3个月、6个月及停药两周后检测血象及血清生化各项指标，观测心电图并剖检各脏器，显微镜下观察病理学变化。结果显示，整个给药期间，动物行为、运动、精神状态无异常表现，摄食、二便正常，体重增长各组之间无显著差异(P＞0.05)，无死亡；血常规及血清1 0项生化指标均属正常范围，各组心率、心电图均正常，各组动物各脏器外观均未发现肉眼可见的病理变化，主要脏器系数各组之间无显著差异，病理组织学检查结果表明，各组动物心、肝、脾、肺、肾等17种脏器均未见与药物有关的中毒性病理变化。
6)临床研究结果应用熄风止颤中药复方做成胶囊，按照帕金森病统一评分量表(UPDRS)计分法，根据病人的14项运动功能障碍程度评分，每一项分5级(0～4分)，总分最高56分，最低0分；轻型0～18分；中型19～36分；重型37～56分。以治疗前后患者运动功能障碍程度积分的变化进行疗效评价。治疗后运动功能障碍程度积分较治疗前减少≥61％为显效；治疗后运动功能障碍程度积分较治疗前减少31％～60％为有效；治疗后运动功能障碍程度积分较治疗前减少≤30％为无效(国家食品药品监督管理局颁发西药临床指导原则)。
帕金森病临床运动检查评分(UPDRS)量表
自身对照治疗帕金森病疗效采用辩病与辩证结合方法，中医诊断按1991年中华全国第三届中医学会老年脑病学术研讨会制定的《中医老年颤证诊断和疗效评定标准》[1]，西医诊断依据1984年全国椎体外系疾病讨论会关于《帕金森病及帕金森综合征分类标准》[2]。1997年1月-2000年12月，选择符合中医老年“颤证”及西医原发“PD”诊断病例共30例，其中男性18例，女性12例，年龄最小58岁，最大69岁，平均年龄60.5岁；病程2-8年，平均3年。以中药熄风止颤胶囊治疗每日口服3粒，日三次，连续服药三次。结果显效9例，有效14例，无效7例，有效率76.7％。
自身对照有效率
自身对UPDRS分变化
5.本发明优点1)熄风止颤汤对帕金森病震颤、运动不能、肌强直治疗有效，有效率76.7％。
2)熄风止颤胶囊能使PD大鼠脑内DA的代谢产物DOPAC含量↑，MOA-B、MDA含量↓，小鼠震颤持续时间缩短，震幅降低，明显增加小鼠血虚后红细胞计数、血红蛋白含量、红细胞压积， (P＜0.05-0.01)。
3)动物急性毒性试验和六月长毒试验证明无明显毒性，未发现西药毒副作用。
4)本发明主要升高DA代谢产物DOPAC含量，抑制MAO-B活性，延迟DA的氧化降解，保护黑质DA神经元退变，控制PD症状；多巴胺治疗PD以提高DA含量，控制PD症状，对脑内MAO-B、SOD活性及MDA含量无明显影响；本发明对PD治疗的作用机制与多巴胺完全不同。
5)本发明将熄风止颤的中药以一定制备工艺做成胶囊、冲剂、颗粒剂、片剂，有利于长期用药，有利于保存、运输、服用，并且弥补中药口感不好缺点。
6)本发明制备工艺适合工业化大生产，质量可控，稳定性好，较原中药汤剂方便、疗效可靠。
7)本发明已由重庆远大医药研究中心名义申报国家食品药品监督管理局新药，首家获临床批件。
6.本发明实施病例汪××，女，85岁，重庆市家庭妇女，手指静止性震颤15年，激动时加重，手拿装水杯子时，因手震颤，水见溅杯外，行步缓慢。1999年就诊，诊断为PD，UPDRS评分39.4分，先服熄风止颤中药汤剂10付后，以熄风止颤做成胶囊服用三月，UPDRS评分降至21.8分，手震颤明显改善。
梁××，女，54岁，重庆市公交公司会计，手震颤，头摇摆，UPDRS评分31.0分，口服熄风止颤胶囊三月，UPDRS评分降至12分，症状明显好转。
权利要求
1.熄风止颤胶囊是采用特殊制备工艺将复方中药做成胶囊，用于帕金森病治疗。处方由钩藤、当归、白芍等组成。其中钩藤27份、当归18份、白芍55份。制备方法当归、白芍加8倍量水，煎煮两次，每次1.5小时，合并煎煮液，减压浓缩至1∶3(相对密度约为1.05，70℃)，静置冷藏过夜，滤过，滤液浓缩至相对密度约1.10(70℃)。另取钩藤加8倍量60％乙醇回流提取两次，每次2小时，滤液合并，回收乙醇至无醇味。将上述两种浓缩液合并，调整相对密度至1.08-1.10(70℃)，喷雾干燥，得干浸膏粉，装入胶囊，即得。用法，口服，日三次，每次3-5粒。功能滋阴、养血、熄风、止颤；适应症适用于治疗帕金森病震颤、肌强直、运动不能。
2.根据权利要求1所述熄风止颤胶囊复方中药，其特征白芍属于毛茛科植物芍药Paeonia Lactifloria Pall的干燥根，呈圆柱形，平直或稍弯曲，两端平截，长5～18cm，1～2.5cm。表面类白色或淡红棕色，光洁或有纵皱纹及细根痕，偶有棕褐色外皮，质坚实，不易折断，断面较平坦或淡红棕色，形成层环明显，射线放射状；主产于浙江、四川、安徽等地。当归为伞形科植物当归Angelica sinensis(oliv.)Diels的干燥根，略呈圆柱形，下部有支根3-5条或更多，长15～25cm，表面黄棕色，具纵皱纹及横长皮孔；根头(归头)直径1.5～4cm，具环纹，上端圆纯，有紫色或黄绿色的茎及叶鞘的残基；主根(归身)表面凹凸不平；支根(归尾)直径0.3～1cm，上粗下细，多扭曲，有少数须根痕；质柔韧，断面黄白色或淡黄色，皮部厚，有裂隙及多数棕色点状分泌腔，木部色较淡，形成层环黄棕色，有浓郁的香气，主产于甘肃、云南、陕西、四川、湖北等地，符合《中国药典》2000版一部101页当归的标准。钩藤为茜草科植物钩藤Uncaria rhynchophylla(Miq.)Jacks，茎枝呈圆柱形或类方形，长2～3cm，直径2～5mm，枝上有环状节，稍突起，节处有对生的双钩或单钩，钩大小不等，长1～2cm，尖端渐尖向内卷曲，基部稍圆；表面紫红色、红棕色或棕褐色，光滑，略有纵纹理；体轻，质硬，不易折断，断面外层棕红色，髓部淡黄色，疏松如海绵状。无臭，味淡。华钩藤Uncaria sinensis(oliv.)Havil的干燥带钩茎枝，茎枝呈方柱形，直径2～4mm，节上有时有全缘的托叶宿存，钩端渐尖向内卷，基部扁阔，长1-2.5cm，表面黄绿色或黄棕色。折断面外层黄棕色。主产于广东，广西，湖南，云南，四川等地。
3.根据权利要求1所述熄风止颤胶囊特征，现有制备工艺制成胶囊或者片剂、颗粒剂、丸剂、膏剂等其他剂型。
4.根据权利要求1所述熄风止颤胶囊，其特征在于处方中各味中药配方最佳比例是钩藤27份、当归18份、白芍55份。
全文摘要
熄风止颤胶囊属于中医药技术领域发明。提供由白芍、钩藤等组成复方中药，治疗PD，改善震颤症状、肌强直、运动不能症状；能使PD大鼠脑内DA的代谢产物DOPAC含量↑，MOA－B、MDA含量↓，小鼠震颤持续时间缩短，震幅降低，增加小鼠血虚后红细胞计数，有效率76.7％，无明显副作用。制备工艺是将当归、白芍加水提取，减压浓缩；另取钩藤用乙醇提取，滤液合并，将上述两种浓缩液合并，调整相对密度，喷雾干燥，得干浸膏粉，制成胶囊、冲剂、或其他剂型。
文档编号A61P25/00GK1682946SQ20051005346
公开日2005年10月19日 申请日期2005年3月11日 优先权日2005年3月11日
发明者陈大蓉 申请人:陈大蓉, 陈大庆