专利名称：脑络通滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种包含丹参浸膏、盐酸托哌酮、川芎浸膏、甲基橙皮甙、黄芪浸膏、维生素B6为主要成份的口服固体制剂及其制备方法，具体地说，是涉及含有丹参浸膏、盐酸托哌酮、川芎浸膏、甲基橙皮甙、黄芪浸膏、维生素B6的脑络通滴丸制剂及其制备方法。
背景技术：
20世纪80年代起，脑络通胶囊就应用于临床。脑络通胶囊为中西药结合的复方制剂，由川芎、丹参、黄芪、盐酸托哌酮(脑脉宁)、甲基橙皮甙、维生素B6组成，功能为补气活血、通经活络，并能扩张血管、增加脑血流量，用于中风后遗症、脑血栓、脑动脉硬化以及各种脑血管疾患引起的头痛、眩晕、失眠、肢体发麻等症，属于气虚血滞、脑络瘀阻所致者，治宜补气活血为主。适合于脑血管疾病患者长期使用。盐酸托哌酮为一种血管扩张和中枢肌松剂，有直接扩张血管、降低骨能肌张力、增加脑血流量的作用。川芎、丹参是活血化痰之良药，川芎又是血中气药，引药上达，丹参养血活血，两药相伍，具有扩张血管、增加冠脉流注的作用。近年实验研究表明川芎嗪具有抗自由基作用，丹参具有减轻缺血再灌注损伤的作用。黄芪为补气升阳佳品，也可扩张血管、增加脑灌注而改善脑血供。甲基橙皮甙能增强毛细血管抵抗力，以防止动脉硬化。维生素B6可防止动脉粥样硬化，并参与氨基酸和脂肪代谢。故脑络通对脑血管病有治疗作用。据《现代中西医结合杂志》2003，12(4)，370-371页《脑络通治疗脑动脉硬化及缺血性中风的疗效观察》报道，分析110例患者的治疗效果，可以看出脑络通对脑血管疾病具有较好的疗效，治疗脑动脉硬化的有效和显效率达到94％，缺血性中风的有效和显效率达95％，特别是该药对改善头痛、头晕、耳鸣、肢体麻木、失眠、胸闷等症状均有较满意的疗效。
目前临床上脑络通胶囊应用比较多，但制剂类型比较传统，传统制剂因崩解时间长，吸收缓慢，生物利用度低等问题影响疗效的发挥。如何克服这些缺点，使药物快速起效成为人们积极研究的课题，滴丸剂是一种利用固体分散技术滴制而成的球形的丸剂，它利用水溶性载体提高药物的溶解度与溶出速度，提高药物的吸收速度与吸收量，从而提高药物的生物利用度并提高药物的疗效，但药物有效成份与辅料之间的组成则是影响滴丸剂的因素，本发明正是在此基础上形成的。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种起效快、生物利用度高的口服脑络通滴丸制剂及其制备方法。
通过本发明的滴丸制剂工艺技术制成的长春西汀滴丸不仅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，质量稳定，药丸体积小，既可以吞服也可以含服，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，与片剂与胶囊剂相比辅料用量较少的优点。
本发明中所述主要活性成分的重量比为丹参浸膏∶盐酸托哌酮∶川芎浸膏∶黄芪浸膏∶甲基橙皮甙∶维生素B6＝50∶50∶50∶50∶10∶2。
丹参浸膏的制备取丹参加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，在100℃以下干燥成干浸膏，测定水分不得过5％，即得。
川芎浸膏的制备取川芎加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，在100℃以下干燥成干浸膏，测定水分不得过5％，即得。
黄芪浸膏的制备取黄芪加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，在100℃以下干燥成干浸膏，测定水分不得过5％，即得。
本发明人发现常规采用原料加入适当溶剂(乙醇等溶剂)再加入水溶性基质(例如聚乙二醇6000)后，制备的脑络通滴丸的过程中发现二者混合不均匀，导致滴丸表面花斑，滴丸圆整度差，在溶散试验中，溶解时间变长，这表明脑络通滴丸的制备及其理化性能是难以预料的。
本发明人确定采用以下辅料(基质)制备脑络通滴丸但不限于以下辅料泊洛沙姆、聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫腊、木糖醇、淀粉或其混合体系。
采用单一辅料进行滴丸的制备时，优选为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，采用两种辅料进行滴丸制备时，优选为聚乙二醇4000与聚乙二醇6000、聚乙二醇1500与聚乙二醇6000、木糖醇与淀粉，两种辅料的比例可以为多种形式；当采用两种以上混合物形式的辅料时，其比例可以采用多种形式。
制备脑络通滴丸时，主药成分(六种)与辅料的重量比为1∶1-10，优选为1∶2-8，最优选为1∶2-5。
滴丸完成后，可以采用素丸直接使用；或采用了薄膜包衣技术对素丸进行包衣，可有效掩盖药物的苦味并防止主药的引湿性而导致的滴丸吸湿，溶解粘连现象，保证滴丸在保存中不干丸、裂丸，也保证滴丸在储存当中的稳定性。所述包衣材料包括例如常规包衣材料或欧巴代包衣材料。
另外，本发明滴丸中部分示例性组分及其制剂工艺参数选择如下表所列
本发明滴丸的制备方法，包括如下步骤
(1)按各组分的重量配比，将所选辅料置化料罐中加热，使其熔融，搅拌均匀，加入处方量的微粉化的主药(六种)，搅拌均匀；(2)将滴丸机预热，贮液室温度恒温为药液温度，选择冷凝介质为液体石蜡或硅油或大豆油，预冷至温度为0-20℃。
(3)将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液滴入至冷凝液当中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得素丸。
(4)将素丸采用常规包衣材料或欧巴代包衣材料进行包衣，得包衣滴丸。
本发明脑络通滴丸表面光滑、硬度适当且圆整度好，粒径可以为2-5mm，适于容易地、没有任何不适地给药。
下表为脑络通滴丸与市售胶囊剂的比较数据。
测定溶出度方法为转篮法，溶出介质为900ml水，温度37℃，转速为100转/分钟，以盐酸托哌酮计算。
以下实施例旨在进一步说明，并不对本发明范围加以限制。
实施例1滴丸(未包衣丸即素丸1)
制剂工艺将25g聚乙二醇4000置化料罐中，化料罐温度为80℃，使其熔融，搅拌均匀，加入10.6g处方量微粉化的主药(六种)，搅拌均匀；将滴丸机预热，贮液室温度即滴制温度恒温为90℃，冷凝介质采用大豆油，预冷至温度为6-10℃，调节滴头至冷凝液距离30cm。将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液滴入至冷凝液当中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
实施例2滴丸(未包衣丸即素丸2)
制剂工艺将25g聚乙二醇6000、5g泊洛沙姆置化料罐中，化料罐温度为90℃，使其熔融，搅拌均匀，加入10.6g处方量微粉化主药(六种)，搅拌均匀；将滴丸机预热，贮液室温度即滴制温度恒温为95℃，冷凝介质采用液体石蜡，预冷至温度为8-12℃，调节滴头至冷凝液距离25cm。将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液滴入至冷凝液当中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
实施例3滴丸(素丸3)
制剂工艺将30g聚乙二醇4000、10g聚乙二醇1500置化料罐中，化料罐温度为80℃，使其熔融，搅拌均匀，加入10.6g处方量微粉化主药(六种)，搅拌均匀；将滴丸机预热，贮液室温度即滴制温度恒温为85℃，冷凝介质采用液体石蜡，预冷至温度为8-12℃，调节滴头至冷凝液距离30cm。将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液滴入至冷凝液当中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
实施例4滴丸(素丸4)
制剂工艺将21.2g聚乙二醇1500、21.2g聚乙二醇6000置化料罐中，化料罐温度为85℃，使其熔融，搅拌均匀，加入21.2g处方量微粉化主药(六种)，搅拌均匀；将滴丸机预热，贮液室温度即滴制温度恒温为85℃，冷凝介质采用二甲基硅油，预冷至温度为8-12℃，调节滴头至冷凝液距离30cm。将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液滴入至冷凝液当中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
实施例5滴丸(素丸5)
制剂工艺将2g聚乙二醇1500、20g聚乙二醇4000、15g聚乙二醇6000置化料罐中，化料罐温度为95℃，使其熔融，搅拌均匀，加入10.6g处方量微粉化主药(六种)，搅拌均匀；将滴丸机预热，贮液室温度即滴制温度恒温为95℃，冷凝介质采用二甲基硅油，预冷至温度为8-10℃，调节滴头至冷凝液距离25cm。将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液滴入至冷凝液当中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
实施例6滴丸(素丸6)
制剂工艺将20g木糖醇、10g淀粉置化料罐中，化料罐温度为95℃，使其熔融，搅拌均匀，加入10.6g处方量微粉化主药(六种)，搅拌均匀；将滴丸机预热，贮液室温度即滴制温度恒温为95℃，冷凝介质采用液体石蜡，预冷至温度为10-12℃，调节滴头至冷凝液距离35cm。将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液滴入至冷凝液当中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
实施例7滴丸(素丸7)
制剂工艺将25g聚乙二醇6000置化料罐中，化料罐温度为90℃，使其熔融，搅拌均匀，加入10.6g处方量微粉化主药(六种)，搅拌均匀；将滴丸机预热，贮液室温度即滴制温度恒温为90℃，冷凝介质采用大豆油，预冷至温度为10-12℃，调节滴头至冷凝液距离25cm。将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液滴入至冷凝液当中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
实施例8包衣滴丸制剂工艺1).取实施例1-7所得素丸之任意一种，进行如下操作。
2).滴丸采用Opardry II包衣剂，按Opardry II包衣剂常规配制包衣液，进行包衣。全水为溶剂，包衣液固含量15％。进风温度为85℃，片床温度为35-38℃，雾化压力为1.5bar，包衣锅转速为15-23转/分，进料流速3-4g/min。产品衣膜强度好，附着力较好，着色均匀。
权利要求
1.一种脑络通滴丸，包括以丹参浸膏、盐酸托哌酮、川芎浸膏、甲基橙皮甙、黄芪浸膏、维生素B6的混合物为活性成份，以泊洛沙姆、聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫腊、木糖醇、淀粉或其混合体系为药用辅料，主药(六种)与辅料的重量比为1∶1-10。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中的主要成分为丹参浸膏、盐酸托哌酮、川芎浸膏、甲基橙皮甙、黄芪浸膏、维生素B6的微粉化形式。
3.根据权利要求1所述的滴丸，药用辅料选自为聚乙二醇6000、聚乙二醇4000或它们的混合物。
4.根据权利要求1所述的滴丸，药用辅料为聚乙二醇4000。
5.根据权利要求1所述的滴丸，其中所述的由丹参浸膏、盐酸托哌酮、川芎浸膏、甲基橙皮甙、黄芪浸膏、维生素B6组成的主要成份与辅料的重量比为1∶2-8。
6.根据权利要求1所述的滴丸，其中所述的由丹参浸膏、盐酸托哌酮、川芎浸膏、甲基橙皮甙、黄芪浸膏、维生素B6组成的主要成份与辅料的重量比为1∶2-5。
7.根据权利要求1所述的滴丸，其中所述的活性成分的重量比为丹参浸膏∶盐酸托哌酮∶川芎浸膏∶黄芪浸膏∶甲基橙皮甙∶维生素B6＝50∶50∶50∶50∶10∶2。
8.权利要求1-7中任一项所述的滴丸的制备方法，依次为下列步骤(1)按各组分的重量配比，将所选辅料置化料罐中加热，使其熔融，搅拌均匀，加入处方量微粉化主药(六种)，搅拌均匀；(2)将滴丸机预热，贮液室温度恒温为药液温度，选择冷凝介质为液体石蜡或硅油或大豆油，预冷至温度为0-20℃。(3)将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液滴入至冷凝液当中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得素丸。(4)将素丸采用常规包衣材料或欧巴代包衣材料进行包衣，得包衣滴丸。
全文摘要
本发明公开了包含丹参浸膏、盐酸托哌酮、川芎浸膏、甲基橙皮甙、黄芪浸膏、维生素B6的药物组合物，具体地说是涉及丹参浸膏、盐酸托哌酮、川芎浸膏、甲基橙皮甙、黄芪浸膏、维生素B6为主要成份的脑络通滴丸制剂及其制备方法。本发明的滴丸制剂与其它现有剂型相比，药物起效快、生物利用度高，口感好，制备工艺适合于工业化生产。
文档编号A61K31/7048GK1919255SQ200510090989
公开日2007年2月28日 申请日期2005年8月24日 优先权日2005年8月24日
发明者王国斌, 姜昱 申请人:姜昱