局部用美沙酮组合物及其用法的制作方法

专利名称：局部用美沙酮组合物及其用法的制作方法
相关申请的交叉引用依据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2004年4月29日提交的美国临时专利申请60/566,686的优先权，其公开被并入本文作为参考。
背景技术：
疼痛是影响大部分人群的问题。疼痛，例如神经性疼痛等，间歇性地和长期地发生，并且可以响应于各种刺激物出现，所述刺激物包括应力、损伤、环境中的毒素等。无论慢性或急性疼痛，疼痛可对疼痛患者及其亲友造成身体上、经济上和情绪上的负担。
已经开发了许多药物用于治疗疼痛患者，然而仍然没有有效治疗疼痛的安全治疗规程。一些药物，如阿司匹林、对乙酰氨基酚、血管收缩剂和NSAID如布洛芬和萘普生通过常规途径如口服或静脉内进行系统给药。尽管这种普遍的治疗形式可用于多种疼痛，但是在一些情况中，可能不推荐通过这些常规途径进行系统给药。例如，阿司匹林的口服给药可以引起胃扰动和患者不适。此外，药物可以对主体带来可能胜过由该药物所提供的任何治疗学益处的系统毒性。最后，不是所有的疼痛都可以使用常规药物如配制用于系统递送途径如口服和静脉途径给药的阿司匹林得到有效控制的。
因此，仍需要识别适于治疗疼痛的局部制剂。感兴趣的是给药有效治疗疼痛并且提供有效量的活性剂迅速渗透通过皮肤表面用于例如提供迅速缓解疼痛的制剂。
参考文献参考的美国专利包括6,787,149、6,720,001、6,716,449、6,713,470、6,638,981、6,586,478、6,576,650、6,562,363、6,538,008、6,383,471、6,143,278、5,989,585、5,948,389、5,935,975、5,883,115、5,703,101、5,589,480、5,580,876、5,486,362、5,260,066和4,822,617。还参考了Fullerton等人，Acta.Pharm.Nord.(1991)，3181-182；Gagnon等人，Pain Res.Manag.(2003)；Ghosh & Bagherian，Pharm.Dev.&Tech.(1996)285-291，8(3)149-54；Hewitt DJ，Clin J Pain.(2000)16(2Suppl)S73-9；和Morley等人，Palliat.Med.(2003)，17(7)576-87。

发明内容
本发明提供了对主体给药美沙酮的方法和组合物。本发明的多个方面包括使用局部用美沙酮制剂，如贴片或类似的局部给药制剂。本发明的方法和组合物有许多应用，如，用于治疗许多不同类型的疼痛。


本文中表示的图不一定按比例绘制，为了清楚，将一些组件和特征加以放大。
图1A-1E表示在一段时间内美沙酮在不同溶剂中的稳定性的结果，其中图lA报告0时间结果，图1B报告在一个月时的结果，图1C报告在两个月时的结果，图1D报告在三个月时的结果，和图1E报告在六个月时的结果。
图2A-2C提供在不同的体内研究中的图示结果，如以下实验部分中综述的。
发明的详细说明本发明提供了用于对主体给药美沙酮的方法和组合物。本发明的方法的多个方面包括局部施用包括有效量美沙酮的局部用美沙酮制剂，其中美沙酮为存在于所述制剂中的唯一活性剂。多个方面还包括使主体的皮肤表面接触包括有效量美沙酮的热塑性弹性体基质并且保持所述基质在皮肤表面上停留足以将美沙酮递送给主体的一段时间。在某些实施方案中，基质可为苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物基质或苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物基质。还提供了包括作为唯一的活性剂的有效量美沙酮和包括美沙酮的热塑性弹性体基质的局部制剂。本发明的方法和组合物有许多应用，如，用于治疗许多不同类型的疼痛。
在进一步描述本发明之前，应该理解，本发明不限于描述的具体实施方案，当然，这些实施方案可以变化。还应该理解，本文中使用的术语只是用于描述特定的实施方案，而不意在限制本发明，因为本发明的范围只由权利要求限制。
在提供数值范围时，应理解在该范围的上限和下限之间每个居中值和任何其它表述或该表述范围内的居中值，到下限的单位的十分之一，都被包括在本发明的范围内，除非上下文清楚地限定不是这样。这些更小范围的上限和下限可独立地包括在更小的范围中，并且也被包括在本发明的范围内，服从所述范围中任何具体排斥的极限值。在所述的范围包括一个或两个极限值时，排斥一个或两个在内的极限值的范围也被包括在本发明的范围内。
本文中叙述的方法可以所述事件逻辑上可能的任何顺序以及事件的叙述顺序进行。
除非另外说明，本文中使用的所有科技术语具有的含义与本发明所属领域技术人员通常理解的含义相同。虽然与本文中所述的方法和材料类似或等价的任何方法和材料也可用于本发明的实践或试验，但是以下描述优选的方法和材料。
本文中提及的所有公开都被并入本文作为参考，用于公开和描述与引用该公开有关的方法和/或材料。
需要指出的是，如用于本说明书和权利要求中的，单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数对象，除非上下文清楚地表示不是这样。另外指出的是，可以对权利要求改写以排除任何非必要成分。同样地，这种陈述意在用作叙述权利要求的成分涉及的使用如“仅(solely)”、“只(only)”等这种排他性术语或使用“否定性”限制的前提基础。
提供的在本文中所讨论的公开仅在于它们在本申请提交日之前的公开。不应将所述公开中的任何事项看作是承认本发明由于在先发明而没有资格早于这些公开。另外，提供的
公开日可能不同于实际的
公开日，其可能需要单独确认。
如上概述的，本发明提供用于对主体给药美沙酮的方法和组合物。在进一步描述本发明的多个方面时，首先更详细地综述本发明方法的多个方面，随后综述本发明的其它方面，例如本发明的药用组合物、药包和系统，以及其中可使用该方法和组合物的典型应用。
方法如上综述的，本发明的多个方面提供用于对主体给药美沙酮药物的方法。“美沙酮药物”是指美沙酮(6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮)及其类似物或衍生物。例如，作为美沙酮药物的美沙酮衍生物包括在美国专利5,710,256中描述的那些，其公开被并入本文作为参考。在某些实施方案中，美沙酮药物可为去甲美沙酮(6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-己酮)，或美沙酮中间体例如4-氰基-2-二甲氨基-4，4-二苯基丁烷，其中应该理解，除非另有说明，否则其全部都被本发明考虑到并且在涉及美沙酮时被包括在内。
给药是指将一定量的美沙酮递送给主体，其中本发明的特征包括对主体系统给药一定量的美沙酮。系统给药是指药物不仅在贴片所施用的部位局部起作用，即在贴片下方的皮肤区域下的组织中起作用，而且活性药物(美沙酮)以通过循环达到主体多个不同部位的方式递送。通常，本发明的“主体”是“哺乳类动物(mammals)”或“温血动物(mammalian)”，其中这些术语广泛地用于描述处在哺乳类范围内的所有生物体。感兴趣的是使用本发明的方法治疗灵长类动物(如，人、黑猩猩和猴)，其中本发明的方法特别适用于治疗患有神经性疼痛、伤害性疼痛、炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛和其它类型疼痛的人，如上所述。
本发明的实施方案的特征在于药物以在主体的血液中提供延长时间段的药物治疗水平的方式进行系统给药。虽然在已知的实施方案中实现的“治疗水平”可以不同，但是在某些代表性的实施方案中，通过实践本发明的方法所实现的药物的痛觉丧失治疗水平为约50ng/ml到约500ng/ml药物的血液水平。在给药之后实现痛觉丧失的治疗水平可以持续延长时间段，如约4小时到约24小时。在某些实施方案中，根据本发明的方法给药产生以至少第一相和随后的第二相为特征的药物血液水平分布图，第一相的特征在于血液水平在约0.1到约10小时的初始时间段如约0.25到约8小时内最初增加，第二相的特征在于在延长时间段如约2小时到约24小时或更久的时间段内血液水平逐渐降低，其中第二相比第一相时间长至少约2倍，例如至少约5倍，或甚至10倍或更长。
本发明实施方案的特征在于使用局部制剂如上所述给用药物。如以下更具体综述的，本发明的实施方案由具有约0.10％到约30.0％(w/w)，例如约0.5％到约15.0％(w/w)，如，约1.0％到约5.0％(w/w)的美沙酮药物的剂量或量的局部制剂提供上述给药特征。
在最广义上讲，可使用任何方便的局部用美沙酮制剂，它们提供制剂中的美沙酮通过主体目标区域皮肤表面的必要渗透。局部制剂可为凝胶剂、洗液、喷雾剂、膏剂(ointment)、乳剂(cream)、贴片、胶带(tape)、膏药(plaster)等。在某些实施方案中，美沙酮存在于基质中，其中感兴趣的基质包括但不限于大分子基质如热塑性弹性体基质，如，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物基质、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物基质、等等。
在某些实施方案中，局部用美沙酮制剂为其中唯一活性剂为美沙酮活性剂的那些。因此，这些实施方案的特征在于在局部制剂中不存在其它活性剂。用于本发明方法中的局部用美沙酮制剂为包括有效量美沙酮药物的制剂，其中在许多实施方案中该药物为存在于局部制剂中的唯一活性剂。因此，如本文中使用的，“局部用美沙酮制剂”和类似的术语是指包括美沙酮药物并且能够通过主体身体部位表面对主体给药美沙酮药物的制剂。
虽然本发明制剂中活性剂的量不同，但是在许多实施方案中，存在于局部制剂中的美沙酮药物的量是有效治疗主体疼痛的量，包括至少有效降低疼痛的频率和/或强度的量，即，以至少降低疼痛的量存在于制剂中。在某些实施方案中，美沙酮可作为预防疼痛的量存在，使得通过存在于制剂中的活性剂的量不仅降低疼痛的幅度或强度，并且同时消除疼痛，至少维持一段时间。在某些实施方案中，存在的美沙酮的量仅够局部起作用、仅够系统起作用，或者可为足够同时局部和系统起作用的治疗疼痛的量。如上所述，在许多实施方案中，给药是系统给药。以这种方式，美沙酮可以足够作为μ-鸦片样物质激动剂和/或N-甲基-D-天冬氨酸盐(“NMDA”)受体拮抗剂的量局部地、系统地或同时以局部和系统地两种方式起作用。实施方案可以包括约0.10％到约30.0％(w/w)的美沙酮药物，如，约0.5％到约15.0％(w/w)的美沙酮药物，如，约1.0％到约5.0％(w/w)的美沙酮药物。
如上所述，局部用美沙酮制剂可为能够有效地局部递送美沙酮药物的任何适当的形式。本文中以其常规含义使用的“局部”、“局部给药”和类似的术语是指与身体表面直接接触，如与可位于身体任何部位中或任何部位上的皮肤、眼睛、粘膜和唇直接接触，包括但不限于上皮、任何其它真皮或任何其它身体组织。局部给药或局部施用是指美沙酮制剂与组织如皮肤或膜如角膜或口腔粘膜、阴道粘膜或颊粘膜直接接触。局部给药还包括施用于硬组织例如牙齿和皮肤附属物如指甲和毛发。在许多实施方案中，局部制剂为配制用于主体的完好的、角质化的皮肤表面的那些制剂。
美沙酮药物可配制为固体、半固体、液体或气体形式的局部用制剂，例如但不限于凝胶剂、洗液、乳液、乳剂、糊剂、胶冻剂、涂剂、粉末、膏药、膏剂、喷雾剂如气雾剂，或者可为“有限”载体的形式，即，保留其形式的非分散物质，如贴片、生物粘合剂、敷料和绷带，例如存在于支撑体的表面上。本发明的局部制剂可为含水或无水的，并且可配制为溶液、乳液或悬浮液。
局部制剂可包括一种或多种渗透剂、增稠剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘合剂。例如，局部用美沙酮制剂可与渗透增强剂一起配制或配制为与渗透增强剂一起使用。包括化学渗透增强剂和物理渗透增强剂的渗透增强剂促进化合物通过皮肤的递送，并且也可互换地称为“渗透增强剂”。物理渗透增强剂包括例如电泳技术，例如离子电渗、超声的使用(或“超声电渗(phonophoresis)”)、等等。化学渗透增强剂是在活性剂给药之前、给药同时或给药之后立即给药的试剂，其增加皮肤特别是角质层的渗透性，以提供活性剂通过皮肤的增强的渗透。
可用于增强皮肤渗透性的化合物包括但不限于亚砜类，二甲亚砜(DMSO)和癸基甲基亚砜(C10MSO)；醚类，例如二乙二醇单乙醚、十氧化乙烯-油基醚和二乙二醇单甲醚；表面活性剂，例如月桂酸钠、十二烷基硫酸钠、溴化十六烷基三甲基铵、苯扎氯铵、泊洛沙姆(231、182、184)、吐温(20、40、60、80)和卵磷脂；1-取代的氮杂环庚烷-2-酮，特别是1-正十二烷基环氮杂环庚烷-2-酮；醇类，例如乙醇、丙醇、辛醇、苯甲醇等；矿脂类，例如矿油(矿脂)、矿物油(液体矿脂)等；脂肪酸类，例如C8-C22和其它脂肪酸(如，异硬脂酸、辛酸、油酸、月桂酸、戊酸)；C8-C22脂肪醇(如，油醇、月桂醇)；C8-C22脂肪酸和其它脂肪酸的低级烷基酯(如，油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙酸甲酯、油酸乙酯)；C8-C22脂肪酸的甘油单酯(如，甘油单月桂酸酯)；四氢糠醇聚乙二醇醚；2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；二乙二醇单甲醚；聚氧化乙烯的烷基芳基醚；聚氧化乙烯单甲醚；聚氧化乙烯二甲醚；C6-C8二酸的二低级烷基酯(如，己二酸二异丙酯)；乙酸乙酯；乙酰乙酸乙酯；多元醇及其酯，例如丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇和聚乙二醇单月桂酸酯；酰胺和其它含氮化合物，例如脲、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、2-吡咯烷酮、N-烷基吡咯烷酮如1-甲基-2-吡咯烷酮；乙醇胺，二乙醇胺和三乙醇胺；萜烯；烷酮，和有机酸，特别是水杨酸和水杨酸酯、柠檬酸和丁二酸。另外的化学和物理渗透增强剂在例如Transdermal Delivery of Drugs，A.F.Kydonieus(ED)1987 CRL Press；Percutaneous Penetration Enhancers，eds.Smith等人(CRC Press，1995)；Lenneruas等人，JPharm Pharmacol 2002，54(4)499-508；Karande等人，Pharm Res 2002，19(5)655-60；Vaddi等人，J PharmSci 2002 July，91(7)1639-51；Ventura等人，JDrug Target 2001，9(5)379-93；Shokri等人，Int J Pharm 2001，228(1-2)99-107；Suzuki等人，Biol Pharm Bull 2001，24(6)698-700；Alberti等人，JControlRelease 2001，71(3)319-27；Goldstein等人，Urology 2001，57(2)301-5；Kiijavainen等人，Eur J Pharm Sci 2000，10(2)97-102；和Tenjarla等人，Int J Pharm 1999，192(2)147-58中描述。
在使用化学渗透增强剂时，根据与美沙酮的相容性选择渗透增强剂，并且化学渗透增强剂的存在量足够促进递送美沙酮通过主体的皮肤。
本发明的美沙酮制剂的局部施用可通过许多方法完成，所述方法包括但不限于揉搓、喷雾等将本发明的制剂施用于完好的皮肤区域、将包括一定量美沙酮的基质(例如大分子基质，如，热塑性弹性体基质等)置于完好皮肤区域上、等等。适于透皮给药的美沙酮制剂也可通过离子电渗等被递送。
如上所述，实施方案包括配制为涂药棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶剂、洗液、乳剂、膏剂、糊剂、胶冻剂、涂剂、粉末、喷雾剂如气雾剂、乳液、膏药等的局部用美沙酮制剂。在某些实施方案中，美沙酮制剂可为适于保持与主体身体部位表面如表皮密切接触一段时间的粘合剂基质的形式，如压敏粘结剂基质，如热塑性弹性体基质等，如，作为离散的贴片、生物粘合剂或薄膜或膏药等形式。例如，这种基质可以包括在其中保持美沙酮有效量的基础或基质组分，如，大分子基质例如热塑性弹性体组分。基层或基质层可有效地结合于支持体或背层。实施方案包括含有效量美沙酮的大分子基质。可根据本发明采用的大分子物质可为天然的大分子物质或合成的大分子物质。其可有粘性或无粘性，例如其可具有固有粘性或无固有粘性。如果使用无粘性物质，可向其中加入粘性组分以赋予粘合性，以实现适当的粘性水平。可用于本发明的大分子物质的例子包括但不限于天然橡胶、聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(“SIS”)嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(“SBS”)嵌段共聚物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸-丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、石油树脂等。这些大分子物质可单独使用或使用两种或多种的组合，其中在许多实施方案中，使用两种或多种大分子物质作为基质。基质通常容易从皮肤剥离而没有明显的疼痛或刺激。虽然本发明的包含美沙酮的基质组合物的实施方案对皮肤表面具有固有的粘性，但是它们有利地是具有足够的粘性，使得可容易地从皮肤表面被除去。
在许多实施方案中，热塑性弹性体是基质的主要成分。热塑性弹性体通常是可由以下通式表示的嵌段共聚物A-B-A或(A-B-)nX其中“A”为基本上被单乙烯基取代的芳香族化合物聚合物嵌段。
“B”为基本上共轭的二烯聚合物嵌段，“n”为约3到约7的整数，和“X”表示得自与3-7(n)个聚合物链(A-B)结合的多官能化合物的残基。
以上通式表示的嵌段共聚物可以表示TR嵌段共聚物、放射状TR嵌段共聚物，或在某些实施方案中表示其混合物。
上述单乙烯基取代的芳族化合物包括但不限于苯乙烯、邻或对乙烯基甲苯、甲基苯乙烯和乙基苯乙烯。共轭二烯包括但不限于1，3-丁二烯、1，3-戊二烯和异戊二烯。可使用的组合是苯乙烯与1，3-丁二烯的组合，以及苯乙烯与异戊二烯的组合。实施方案包括可为苯乙烯聚合物的区段A与为异戊二烯或丁二烯聚合物的区段B的基质。
上述嵌段共聚物的末端链段A可以基于嵌段共聚物的约10重量％到约80重量％的量包含在其中，例如约14重量％到约22重量％。
另外，基质(或其它局部用美沙酮制剂)的任选组分可包括但不限于溶剂、树脂、蜡如液体石蜡等、抗氧化剂如二丁基羟基甲苯等、等等，以及本文中所述的其它任选组分。例如，可使用的示例性溶剂包括但不限于矿物油、N-甲基-2-吡咯烷酮、己二酸二异丙酯、DEET、PEG、二(丙二醇)、脱水醇、水、等等。在某些实施方案中，制剂包括DEET，其中DEET以约1到约30％的量存在，包括约5到约25％，包括约5到约20％，例如约7.5到约15％，如，10％。可使用的示例性的树脂包括但不限于脂环族饱和烃树脂、羟基封端聚丁二烯、等等。
在某些实施方案中，用于本发明的局部用美沙酮制剂可从水不溶性的组分或其盐制备，如含水的基质乳液。在这些实施方案中，制剂可以包含足够量的可药用乳化剂以使组分乳化。有用的乳化剂包括但不限于磷脂酰胆碱、卵磷脂等。也可将其它添加剂如pH调节添加剂包括在美沙酮制剂中。例如，pH调节剂包括但不限于酸，例如盐酸；碱或缓冲剂，例如乳酸钠、乙酸钠、磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或葡糖酸钠。此外，可使用防微生物的防腐剂。可使用的防微生物的防腐剂包括但不限于羟苯甲酯、羟苯丙酯和苯甲醇。
在某些实施方案中，已知的基质可存在于背层或支持体上。支持体通常由能够适合人体移动的挠性材料制成，并且包括例如不同的无纺布、织造布、聚氨基甲酸乙酯弹性纤维(spandex)、法兰绒，或这些材料与聚乙烯薄膜、聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜、聚氯乙烯薄膜、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物薄膜、聚氨酯薄膜等的层压制品。“挠性的”是指支持体可以显著地弯曲或折叠而不被破坏、撕破、撕裂等。
支持体可以是有孔的或无孔的，但是通常是无孔的。在某些实施方案中，背层基本上不能渗透基质组合物、美沙酮和流体如从施用位置流出的任何流体。背层的这种不渗透性增加了含美沙酮的基质组合物效力的有效性。例如，美沙酮的基本不渗透性用于增强或增加美沙酮到皮肤中的渗透。
支持体的长度和宽度尺寸通常与其所结合的包含美沙酮的基质组合物的长度和宽度尺寸基本上匹配，包括完全匹配。支持体层可具有约10μm到约1000μm的厚度范围，但是在某些实施方案中可为小于10μm和/或大于1000μm。
除了含美沙酮的基质组合物和支持体层(如果存在)之外，可以在含美沙酮的基质组合物的与背层相对的表面上布置释放薄膜(releasefilm)，其保护含美沙酮的基质组合物免受环境的影响。释放薄膜可为任何适当的材料，其中代表性的释放薄膜包括聚酯如PET或PP、等等。可使用任何适当的规程生产包含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统。用于生产本发明的含美沙酮基质/背层透皮药物递送系统的一个方便的规程包括通过将上述成分均匀混合制备糊状混合物，然后将糊状物涂布在支持体上，随后将得到的产物切割成指定的大小，从而得到所需的含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统。存在于背层上的含美沙酮的基质层的量可以不同，其中在某些实施方案中，该量可为约500克/米2到约10,000克/米2。
含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统的形状可不同，其中典型的形状包括但不限于正方形、矩形、椭圆形、圆形、三角形、等等。含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统的尺寸也可不同，其中在许多实施方案中，该尺寸可为约1到约1000cm2以上，例如在某些实施方案中为约10到约300cm2，如，约20到约200cm2，如，约130cm2到约150cm2。在某些实施方案中，表面积足以覆盖主体的整个躯体(truck)。因此，表面积可为约1000cm2到约5000cm2以上，其中在某些实施方案中，本发明的含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统的尺寸可为约1m×约1m。对于生产规程的更详细说明，参见例如美国专利5,827,529，其公开被并入本文作为参考。
生产含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统的示例性方法包括将美沙酮结合在大分子基质如SIS嵌段共聚物基质等中，和将得到的制剂散布在背层表面上以提供在背层上的含美沙酮的基质层。可对存在于背层上的含美沙酮的基质施加可剥离的衬里或覆盖物。如果需要，可将得到的透皮系统切割成较小的尺寸和/或不同的形状。
例如，可将包含一种热塑性弹性体或其组合与一种或多种如本文中所述的其它组分的混合物加热使混合物软化或熔化。然后可将得到的混合物冷却并向混合物加入适当量的美沙酮并混合持续一段时间，以将美沙酮分散在整个混合物中。然后可使用刮刀辊、逆辊涂布机、缝模涂布机(slot die coater)、刮刀涂布机等将如此得到的含美沙酮的基质散布或涂布在支持体上。应该指出的是，上述生产规程仅是代表性的。可使用能够生产本发明的含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统的任何适当的规程。
无论局部用美沙酮制剂的形式如何，在实践本发明的方法时，将本发明的局部用美沙酮制剂施用于主体身体表面，如，主体的皮肤表面，施用方式为足以提供有效量的美沙酮渗透通过皮肤。局部用美沙酮制剂可直接施用于疼痛来源上或直接施用于与疼痛有关的皮肤表面，或者可以不直接施用于疼痛来源上。在使用含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统的那些实施方案中，首先将系统从可能存在的任何包装中取出，然后除去保护层(如果存在)，从而暴露含美沙酮的基质。然后将含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统置于主体身体表面上，例如皮肤表面上。如上所述，在某些实施方案中，含美沙酮的基质递送系统为自粘附的，即，具有固有的粘性，因此可以固定在适当位置，即，可除去性地粘附于皮肤表面，而不使用另外的粘合剂或通过其它方法保持含美沙酮的基质在制剂中的适当位置。如上所述，在某些实施方案中，局部制剂可为乳剂等形式，并且提供制剂的分配器包装，在其中分配并且分布在身体表面上，例如皮肤表面上，然后任选用不包括美沙酮的基质(其可存在于或不存在于支持体上)封闭，基质为例如不含任何美沙酮的上述大分子基质(即,“无美沙酮的基质”)。也就是说，在某些实施方案中，可将包括或不包括美沙酮的基质层置于刚刚施用有局部用美沙酮制剂的皮肤表面上。
可使用本发明的局部用美沙酮制剂局部地(外周地)、系统地、或局部和系统两种方式起作用，这至少部分地取决于使用的特定美沙酮制剂等。因此，在某些实施方案中，本发明的方法包括对疼痛来源上的皮肤表面局部施用有效量的美沙酮，用于作为局部μ-鸦片样物质激动剂和局部NMDA受体拮抗剂仅在局部起作用，以治疗主体疼痛。在某些实施方案中，本发明的方法包括对不是疼痛来源上的皮肤表面局部施用有效量的美沙酮，用于通过作为系统μ-鸦片样物质激动剂和系统NMDA受体拮抗剂仅系统地起作用(例如得到较低系统活性)，用于治疗主体疼痛。在某些其它实施方案中，本发明的方法包括对疼痛来源上的皮肤表面局部施用有效量的美沙酮药物，通过作为局部μ-鸦片样物质激动剂局部起作用、作为NMDA受体拮抗剂局部起作用、作为局部μ-鸦片样物质激动剂系统地起作用、作为NMDA受体拮抗剂系统地起作用，用于治疗主体的疼痛。
局部用美沙酮制剂可施用于任何适当的局部位置。感兴趣的局部位置包括但不限于上肢、下肢、关节、脸、颈部、躯干等。局部制剂可施用于一个或多个不同的区域，根据疼痛起源而定。
施用美沙酮制剂的表面区域的面积可以根据要治疗的特定疼痛、施用位置等的不同而不同。由局部制剂覆盖的表面积必须足以提供有效的和有效率的给药所需量的美沙酮，并且在许多实施方案中，其可为约1到约1000cm2或更多，例如，在某些实施方案中为约10到约300cm2，如，约20到约200cm2，如，约130cm2到约150cm2。在某些实施方案中，表面积足以覆盖主体的整个躯体。因此，表面积可为约1000cm2到约5000cm2或更多，其中在某些实施方案中，施用局部制剂的表面可为约1m×约1m。在实践本发明的方法时，可以在给定的时间段内单次或多次施用局部制剂，其中剂量给药时间表可为每天、每周、每两周、每月等施用。例如，某些局部制剂可在一天施用两次或多次，在一周施用两次或多次，等等。
施用的美沙酮药物的量足以提供疼痛的至少一个方面例如疼痛的频率和/或强度的所需降低。施用的局部用美沙酮的确切量可凭经验确定。对于溶液、分散体、凝胶剂、洗液、乳剂等，美沙酮制剂将散布在整个施用区域上，并且如上所述，任选地在制剂上施用覆盖物。对于包括存在于支持体上的基质如SIS和/或SBS嵌段共聚物基质的透皮系统形式的美沙酮制剂，将适当大小的系统置于包括施用位置如皮肤位置的区域上。将制剂保持在合适的位置持续足以发生所需的症状改善如疼痛减少的时间段。将局部制剂保持在施用位置的时间的具体长度根据许多因素而定，所述因素例如但不限于疼痛的性质、主体如主体对美沙酮的敏感性等，但是通常将制剂保持在适当的位置持续至少约30分钟，如至少约1小时，如至少约4小时，有时将制剂保持在适当的位置长达约8小时到约12小时或更久，在某些实施方案中，时间长度可为约几小时到约几天或更长，如，约一天或多天，如，约一周或更长。这些时间长度可表示总的治疗时间，即，根据本发明的方法治疗皮肤区域的时间总量，或者可为在具体施用位置的第一治疗和/或任何连续治疗的时间，使得可以在具体施用位置的第一治疗之后根据本发明的方法进行另外的治疗，如，紧接其后或经过一段时间以后。连续的治疗可以包括施用有效量的与以前施用中所用的相同的局部用美沙酮制剂、有效量的与以前施用中所用的不同的局部用美沙酮制剂、有效量的以不同的局部制剂形式(如，乳剂代替透皮基质系统)存在的相同的美沙酮制剂、等等。
因此，在某些实施方案中，立即或经过一段足够时间之后，可重复本发明的方法一次或多次，以对施用位置施用另外的局部用美沙酮制剂(其可与以前使用的美沙酮制剂相同或不同)。例如，在使用含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统时，可在例如一天的过程中将含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统更换为另一个，并且可以进行一次到约两次，在某些实施方案中，含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统可以一天更换超过两次。例如，在某些实施方案中，系统可以在每24小时左右被更换一次。在某些实施方案中，系统只在觉醒的时间使用，而在睡眠过程中去掉。实施方案包括通过对主体施用递减量的美沙酮随时间逐渐降低所用的美沙酮的强度。例如，使用第一量或剂量的美沙酮的第一系统持续一段时间以后(或多个这种系统)，例如每天使用，连续施用约1到约4周，使用第二或较弱强度的美沙酮系统(或多个这种系统)，其后可使用第三或更弱强度的美沙酮系统(或多个这种系统)，等等，其中提供使用具有不同量的美沙酮的美沙酮制剂使递送给主体的美沙酮的有效量随时间逐渐降低。
在使用含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统的那些实施方案中，在经过充分长的时间之后，将含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统除去(并且如果需要，可更换成另一个或其它美沙酮制剂)。含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统的性质使得能够通过简单地从施用位置剥离含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统而将其容易地和无创地从施用位置除去。在除去时，含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统被完整地除去，即，含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统不在施用位置留下碎片。
本发明的方法的特征在于，在施用局部用美沙酮组合物时，存在于组合物中的美沙酮药物渗透通过身体表面例如皮肤表面以实现所需的效果，如，治疗主体的疼痛。
本发明的实施方案包括一个或多个另外的步骤，如，诊断主体为需要给药美沙酮药物的主体。
在某些实施方案中，使用的局部制剂为已经在如以下的实验部分中报到的标准储存条件下或者在本领域中认为与其类似的条件下贮藏延长的时间段的制剂，如，至少约1个月或更长，至少约2个月或更长，至少约3个月或更长，至少约4个月或更长，至少约5个月或更长，至少约6个月或更长，至少约9个月或更长，至少约12个月或更长，至少约24个月或更长，等等。对于代表性的条件，还参见以下的实验部分(如，约25℃+/-2℃)。如果在储存时间之后，使用在以下实验部分中描述的HPLC规程测定活性剂的量至少为约85％，例如至少为约90％，包括至少为约95％，则认为其制剂为储存稳定的。
实用性本发明方法的应用包括对主体局部给药有效量(即，治疗有效量)的美沙酮。“有效量”和类似的术语是指足够实现所需的效果的剂量，如在一段时间治疗主体的疼痛。有效量根据多种因素的不同而不同，如主体的年龄和身体状态、要治疗的疼痛的类型和严重程度、治疗的持续时间、任何并存治疗的性质、美沙酮制剂的形式、使用的可药用载体(如果有使用)和本领域技术人员公知的类似因素。这种剂量可以根据本领域技术人员已知的常规药理学方法测定。本发明的局部用美沙酮制剂的给药频率可为每天约1次到每天多次，例如每天约2次或多次，或根据治疗或预防、控制或处理疼痛所需进行给药，例如至少在一段时间内降低疼痛的频率和/或强度。治疗的持续时间根据要治疗的疼痛的类型而定，可为约24小时那样短(或在某些实施方案中更短)到主体的一生那样长。
上述的本发明可用于多种不同的应用，包括但不限于治疗多种不同的状况，如药物成瘾、疼痛等，其中在许多典型的实施方案中，本发明的方法用于治疗患有疼痛的主体。本发明的方法可用于治疗多种不同的疼痛类型，包括但不限于神经性疼痛、伤害性疼痛、炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛和其它疼痛类型。本发明的方法也可用作用于麻醉药戒断和依赖性的安全和有效的治疗，例如用于治疗鸦片物质成瘾如海洛因成瘾等的主体。
根据本发明的方法可治疗多种主体。通常，这种“主体”为“哺乳类动物”或“温血动物”，其中这些术语广泛地用于描述处在哺乳类范围内的所有生物体。感兴趣的是使用本发明的方法治疗灵长类动物(如，人、黑猩猩和猴)，其中本发明的方法特别适合用于治疗患有神经性疼痛、伤害性疼痛、炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛和其它类型疼痛的人，如上所述。
如上所述，本发明可用于治疗疼痛。“治疗”或类似术语是指在一段时间以后至少疼痛有所改善，其中改善在广义上是指根据通常已知为疼痛缓解评分(Pain Relief Score)规程(其中0-严重疼痛；1-没有变化；2-轻微改善；3-中等改善；4-显著改善；5-完全解除)的疼痛评价工具评价的至少在疼痛的幅度或强度和/或频率的降低。在许多实施方案中，疼痛强度的幅度可降低至少约10％(轻微缓解)，如，至少约25％(轻微到中等缓解)，如，至少约50％(中等缓解)，其中幅度的降低可高达约75％、约80％、约95％或更高(显著减轻)，包括疼痛的完全停止(完全解除)。时间段可以不同，在某些实施方案中，时间段可为约1小时到约24小时或更长，例如时间段可为约3小时，例如至少约6小时，在某些实施方案中例如为至少约12小时或更长，如，约16小时、约24小时或更长。如本文中使用的，治疗还包括其中疼痛被完全制止的情况，例如阻止疼痛发生或停止，即，终止疼痛，使得主体在至少一段时间内不再受所述病害的困扰。因而，如上所述局部用美沙酮制剂的施用和保持实现至少在疼痛的幅度和/或频率上的改善或降低，包括在一段时间内疼痛的完全停止或消除，如，约1小时或更长，例如时间段可为约3小时，例如至少约6小时，在某些实施方案中为至少约12小时或更长，如，约16小时、约24小时或更长。
在许多实施方案中，至少与疼痛有关的强度降低，其中在某些实施方案中，疼痛可以被完全地消除或抑制，例如阻止疼痛发生或停止，如，终止疼痛，使得主体不再受疼痛的困扰，持续至少约3小时的时间段，例如至少约6小时，在某些实施方案中持续至少约12小时或更长，如，约16小时、约24小时或更长。
局部用美沙酮制剂还提供了局部用美沙酮制剂，如上所述，其包括有效量的美沙酮活性剂，其中局部用美沙酮制剂以适于其用于根据本发明的方法治疗疼痛的形式存在。例如，美沙酮的局部制剂可为凝胶剂、洗液、喷雾剂、涂剂、膏剂、乳剂、贴片、胶带、膏药等形式，如上所述。在某些实施方案中，美沙酮制剂作为大分子基质存在，其中感兴趣的基质包括但不限于热塑性弹性体基质，如，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物基质、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物基质等，所述基质可以存在于背层上。在某些实施方案中，美沙酮为存在于局部制剂中的唯一活性剂，在其它实施方案中，可以存在超过一种的活性剂(美沙酮和一种或多种其它活性剂)。
实施方案包括含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统和类似结构，它们特别地相对于它们预定施用的目标表皮位置成型，例如用于覆盖上述目标位置的必要表面区域，例如为矩形的、正方形的、圆形的、卵形的或配制用于以上述方式覆盖目标皮肤表面施用位置的其它形状。存在于制剂中的活性美沙酮的量可以随制剂的性质的不同而改变，但是在许多实施方案中，其可为约0.1％到约30.0％(w/w)，如，约0.5％到约15.0％(w/w)，如，约1.0％到约5.0％(w/w)。
药包还提供了用于实践本发明方法的药包。本发明的药包可以在所包括的组分方面显著不同。本发明的药包至少包括用于实践本发明方法的局部用美沙酮制剂。局部用美沙酮制剂可为任何适当的形式，例如凝胶剂、洗液、喷雾剂、膏剂、乳剂、贴片、涂剂、胶带、膏药等形式，如上所述。在某些实施方案中，药包可以包括大分子基质形式的美沙酮制剂，例如包括在热塑性弹性体基质中的美沙酮，如，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物基质、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物基质、等等，如上所述，所述基质可存在于背层。在某些实施方案中，药包可以包括局部用美沙酮制剂和大分子基质如热塑性弹性体基质等等，例如，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物基质、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物基质、等等，使得基质根本不包括美沙酮(即，基质可为“无美沙酮的基质”)。
在药包中提供的局部用美沙酮制剂的量可为足以用于单次施用或用于多次施用。例如，在制剂作为乳剂等存在时，可提供适于多次施用的量，如，包装在单独的容器中，例如单独的管、瓶、小瓶等，或者在单独的小瓶、管等中分别包装。在制剂为含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统的形式时，可以在药包中提供各自分别包装的多个含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统。在具有超过一种含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统的这种实施方案中，可以将许多的含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统在单独的包装内密封在一起。然而，典型地，存在于药包中的每个含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统都在单独的包装中密封，使得在一个含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统被从其包装中取出并使用时，药包中任何其它含美沙酮的基质/背层透皮药物递送系统的包装完整无损或未被破坏。在提供许多系统(或局部用美沙酮制剂的其它形式)时，美沙酮的剂量可以不同，例如用于对主体施用随时间递减的美沙酮量。
可将本发明药包中的一些或所有组分包装在适当的包装中以保持无菌。在本发明药包的许多实施方案中，将药包的各个组分包装在药包的容器元件中，以制备单独的容易处置的单位，其中药包容器元件如箱或类似结构可以是气密或非气密容器，用于例如进一步保护药包的一些或所有组分为无菌的。本发明的药包可以包括如何施用局部用美沙酮制剂对主体递送美沙酮用于治疗疼痛的说明书。递送美沙酮的说明书可以记录在适当的记录介质或基材上。例如，说明书可被打印在基材如纸或塑料上等等。同样地，说明书可作为包装说明书存在于药包中、存在于药包或其组分的容器的标签中(即，与包装或子包装结合)、等等。在其它实施方案中，说明书作为电子存储数字文件存在于适当的计算机可读存储介质如CD-ROM、磁盘上，等等。在其它实施方案中，实际的说明书不存在于药包中，而是提供用于从远距离例如通过国际互联网络得到说明书的工具。这种实施方案的例子为包括其中可以看见说明书和/或下载说明书的网址的药包。与说明书的情况一样，得到说明书的方法记录在适当的基材上。
提供以下实施例用于说明而不用于限制。
实验提供以下实施例是为本领域技术人员提供对如何生产和使用本发明的完全的公开和说明，其不意在对发明人所认为的本发明的范围进行限制。已经进行努力以保证使用的数字的准确性(如，量、温度等)但是应该还有一些实验误差和偏差。除非另外说明，份为重量份，分子量为重均分子量，温度为摄氏度，压力为大气压或接近大气压。
I.美沙酮在不同溶剂中的溶解度和稳定性在这个实验中，评价了美沙酮在许多不同溶剂中的溶解度。评价的溶剂为矿物油、N-甲基-2-吡咯烷酮、己二酸二异丙酯、DEET、PEG、二(丙二醇)、脱水醇和水。在3小时、6小时、24小时和48小时评价溶液的溶解度。还评价了溶液的稳定性。
结果溶解度

稳定性图1A-1E表示在一段时间内美沙酮/溶剂稳定性的研究结果。样品储存在40℃/75％RH。进行HPLC测定。
结论上述结果表明了需要在溶液中的美沙酮以递送通过皮肤。用于这种目的的溶剂/载体系统必须具有溶解达到所需效果的足够的美沙酮的能力并且同时为剂型内的药物提供稳定的环境。溶解度数据和稳定性数据表明了某些溶剂可在美沙酮剂型组合物中应用的适用性。
II.大鼠血浆中的美沙酮浓度-局部给药对静脉内注射A.研究1i.目的该研究的目的是评价美沙酮溶液在静脉内和局部施用后在大鼠中的药代动力学。
ii.实验设计

试验制品试验制品1得自Teikoku Pharma USA，Inc.的美沙酮试验制品2得自Teikoku Pharma USA，Inc.的美沙酮-己二酸二异丙酯溶液(23.9％)。
试验制品3得自Teikoku Pharma USA，Inc.的美沙酮-DEET溶液(10％)。
样品制备和给药方法对于A组，通过将1.3mg美沙酮粉末溶解于2.6mL的0.9％氯化钠注射液(USP)中制备0.5mg/mL的美沙酮溶液。用1N HCl和1NNaOH调节溶液的pH到5，以溶解美沙酮游离碱。
将试验制品通过尾静脉对A组动物静脉内(IV)给药。注射缓慢地进行。将用0.2mL适当的试验制品饱和的纱布垫(1×1cm)施用于第2和3组动物背部的剪毛位置。提供闭合胶带将纱布垫固定。将动物用纱布缠绕，用Zonas多孔胶带固定就位。
血液收集在适当的时间点在肝素钠管中收集血液(0.5mL)。样品在约2800rpm下在2-8℃离心约15分钟。收集血浆。
iii.结果



BQL＝低于定量限度(1.00ng/mL)图2A提供上述结果的图示。
iv.结论这些数据表明美沙酮以足够提供已知引起痛觉丧失的美沙酮系统水平的速率被递送通过大鼠皮肤，同时，这种局部施用在施用期间对大鼠的皮肤没有刺激性。
B.研究2i.目的该研究的目的是评价美沙酮溶液在静脉内和局部施用后在大鼠中的药代动力学。
ii.实验设计

试验制品试验制品1得自Teikoku Pharma USA，Inc.的美沙酮试验制品2得自Teikoku Pharma USA，Inc.的美沙酮-己二酸二异丙酯溶液(23.9％)。
试验制品3得自Teikoku Pharma USA，Inc.的美沙酮-DEET溶液(10％)。
样品制备和给药方法对于A组，通过将1.3mg美沙酮粉末溶解于2.6mL的0.9％氯化钠注射液(USP)中制备0.5mg/mL的美沙酮溶液。用1N HCl和1N NaOH调节溶液的pH到5，以溶解美沙酮游离碱。
将试验制品通过尾静脉对A组动物静脉内(IV)给药。注射缓慢地进行。将用0.2mL适当的试验制品饱和的纱布垫(1×1cm)施用于第2和3组动物背部的剪毛位置。提供闭合胶带将纱布垫固定。将动物用纱布缠绕，用Zonas多孔胶带固定就位。
血液收集在适当的时间点在肝素钠管中收集血液(0.5mL)。样品在约2800rpm下在2-8℃离心约15分钟。收集血浆。
iii.结果



该结果还在图2B和2C中提供。
iv.结论上述结果表明得自以上实验(上述的研究1)的数据的可重现性，并且证明了没有刺激，以及递送充分量的美沙酮以提供止痛应答。
I.药代动力学研究一人血浆中的美沙酮研究A.
i.目的这个研究的目的是评价美沙酮溶液在对人局部施用后的药代动力学。
ii.实验设计试验制品美沙酮-DEET溶液(10.2％)规程将50 mg美沙酮游离碱溶解于450mgDEET中以得到样品溶液。然后将500mg样品溶液浸润7cm×7cm大小的KIMWIPE(Kimberley-Clark)。然后将浸透样品溶液的KIMWIPE施用于人腿上的膝上方前区域。将一层铝箔放置在KIMWIPE上面。在铝箔上面放置一层粘合剂以保持该装置在100Kg男性腿上的适当位置。

iii.结果

iv.结论这个实验的结果证明美沙酮从10％的DEET溶液基本上被吸收通过完整的皮肤。此外，证明在对皮肤施用局部用美沙酮组合物一天之后，没有对人产生刺激性。
研究B.


IV.附加稳定性数据A.规程-将表面积为2×2cm的制剂F6的美沙酮局部用贴片的三个样品用HPLC方法进行分析。每个样品的分析重复一次以保证准确性。
F6制剂

HPLC条件柱Dionex Acclaim 120，C18，3um Analytical流动相40％乙腈，60％磷酸钾缓冲剂，调节pH＝3.1
流速1ml/min柱温40℃检测器210nmC.结果贴片制剂在室温下3个月的稳定性具有96.2％的平均回收率，假定原始样品为100％回收率。制剂在室温下6个月稳定性的结果表现出类似的回收率值。发现6个月的平均回收率为96.4％。

从上述结果和讨论显而易见，本发明的方法提供改善的治疗疼痛的方法，可提供对疼痛位置的μ-受体直接产生作用而治疗所述疼痛。上述的本发明提供许多优点，包括容易使用和以有效的和高效的方式对主体局部递送美沙酮用于治疗主体的疼痛。本发明提供有效量的美沙酮穿过皮肤表面的迅速渗透，从而提供迅速的疼痛缓解。本发明的方法还提供替代美沙酮系统给药的低剂量方案。同样地，本发明代表了本领域中的显著进步。
本说明书引用的所有公开和专利并入本文作为参考，如同对各个单独的公开或专利具体地和分别地表明被并入本文作为参考。对任何公开的引用是因为其公开在提交日期之前，而不应看作是对本发明没有资格早于在先发明的这种公开的认可。虽然已经提供说明和实施例而较详细地描述了前述的本发明以便清楚理解，但是对于本领域技术人员来说显而易见，根据本发明的教导，可对其进行某些变化和改进而不脱离权利要求的精神实质和范围。
权利要求
1.对主体给药美沙酮药物的方法，所述方法包括对所述主体的皮肤表面局部施用包括美沙酮药物作为存在于所述制剂中的唯一活性剂的制剂以对所述主体给药所述美沙酮药物。
2.权利要求1的方法，其中所述制剂包括热塑性弹性体基质。
3.权利要求2的方法，其中所述基质是苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物基质或苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物基质。
4.权利要求2的方法，其中所述基质是自粘附的。
5.权利要求2的方法，其中所述基质存在于背层上。
6.权利要求5的方法，其中所述背层是所述化合物基本上不能渗透的。
7.权利要求1的方法，其中所述制剂包括约0.1％到约30.0％(w/w)的所述美沙酮药物。
8.权利要求1的方法，其中所述方法为治疗所述主体的疼痛的方法。
9.权利要求1的方法，其中所述局部制剂为乳剂、凝胶剂、膏剂或洗液。
10.对主体给药美沙酮药物的方法，所述方法包括(a)使所述主体的皮肤表面接触含所述美沙酮药物的热塑性弹性体基质；和(b)在所述皮肤表面上保持所述基质足以使所述美沙酮药物递送到所述主体的时间段。
11.权利要求10的方法，其中所述基质是苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物基质或苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物基质。
12.权利要求10的方法，其中所述基质是自粘附的。
13.权利要求12的方法，其中所述基质存在于背层上。
14.权利要求13的方法，其中所述背层是所述药理学药物基本上不能渗透的。
15.权利要求10的方法，其中所述美沙酮药物以约0.1％到约30.0％(w/w)的量存在于所述基质中。
16.权利要求10的方法，其中所述方法是治疗所述主体的疼痛的方法。
17.包括美沙酮药物的热塑性弹性体基质。
18.权利要求17的基质，其中所述基质是苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物基质或苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物基质。
19.权利要求17的基质，其中所述基质是自粘附的。
20.权利要求17的基质，其中所述基质存在于背层上。
21.权利要求20的基质，其中所述背层是所述美沙酮基本上不能渗透的。
22.权利要求17的基质，其中所述美沙酮药物以约0.1％到约30.0％(w/w)的量存在于所述基质中。
23.药包，其包括(a)包括美沙酮药物的局部用美沙酮制剂，其中所述美沙酮是存在于所述制剂中的唯一活性剂；和(b)用于实践权利要求1的方法的说明书。
全文摘要
本发明提供了对主体给药美沙酮的方法和组合物。本发明的方面包括使用局部用美沙酮制剂，如贴片或类似的局部给药制剂。本发明的方法和组合物有许多应用，如，用于治疗许多不同类型的疼痛。
文档编号A61K31/137GK1976689SQ200580021960
公开日2007年6月6日 申请日期2005年4月26日 优先权日2004年4月29日
发明者L·J·考德威尔, B·S·盖勒 申请人:考德威尔·盖勒公司