专利名称：复方罗红霉素分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物分散片，尤其是涉及一种罗红霉素与盐酸氨溴索复方分散片及其制备工艺。
背景技术：
肺部细菌感染是呼吸系统的常见病、多发病，主要临床表现以咳嗽、咳痰为主，一般多采用抗生素治疗。但在一些痰量较多的细菌性呼吸道感染病例中，虽然合理地使用了抗菌药物，有时仍得不到理想的疗效，其原因可能与痰液未得到通畅的引流有关。肺部是一个高度灌注的器官，一般来说，抗菌药物在肺里的浓度和血浆中相似，然而在脓肿的脓腔中和支气管的分泌物中血液难以灌注，那里的药物峰浓度远远低于血浆中浓度，痰液中致病菌的摒除不能依靠抗菌药物而是有赖于通畅的引流排出。人体本能的排痰反应是咳嗽。咳嗽是一种强烈的呼气性冲击动作，本身有两重性它可以帮助清除进入呼吸道的异物和呼吸道内的各种刺激因子，促使呼吸道内产生的痰液顺利排出，从而可以减轻病症，这是有利的一个方面。但是，咳嗽对人体也有不利的一面。它可以使呼吸道内的感染扩散，长期剧烈咳嗽是促使其它疾病形成的一个因素，频繁的咳嗽，可引起呕吐，影响营养的摄入，影响休息、睡眠，消耗体力，影响人体的抗病能力。因此，肺部感染的有效治疗应包括合理地抗菌治疗和有效的药物祛痰。
大环内酯类抗生素罗红霉素和祛痰药物盐酸氨溴索组成复方制剂，能有效治疗由敏感微生物引起的细菌性急性支气管炎、慢性支气管炎的急性加重、支气管肺炎、典型性病原体肺炎、合并细菌感染的支气管哮喘或支气管扩张、鼻窦炎和中耳炎等。罗红霉素和盐酸氨溴索在临床应用较早，疗效明确，两药联用，有增效作用。
罗红霉素的作用机理是与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌细 胞内的蛋白质合成而发挥作用。并能穿透吞噬细胞进入细胞内，对治疗细菌内感染具有优越性，其抗菌谱与红霉素相近。主要作用于革兰阳性菌、厌氧菌、衣原体和支原体等。
盐酸氨溴索为粘液溶解剂，能增加呼吸道粘膜浆液腺的分泌，减少粘液腺分泌，从而降低痰液粘度；对急、慢性气管炎患者，口服或吸入本品可明显减少咳嗽和呼吸困难，改善排痰，并具有促进肺表面活性物质和气道液分泌及纤毛运动的多种作用，增加支气管纤毛运动，对缓解耳鼻喉的某些急性感染症状有效。
但是，罗红霉素属于浓度依赖型抗生素，抗菌效果与药物的浓度密切相关，现有技术中存在的普通制剂常因崩解和溶出缓慢而影响药物的充分吸收，从而难以达到令人满意的治疗效果。
例如，中国专利申请CN1698640A公开了一种适于儿童服用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂，是通过将罗红霉素和盐酸氨溴索与氧化镁、十二烷基硫酸钠、羟丙纤维素、黄原胶、香料、阿斯巴坦、蔗糖等药用辅料制成为颗粒剂形式的复方罗红霉素散剂，但是该散剂在服用时需要大量的温开水溶解药物，不仅降低了药物浓度，导致药物的生物利用度降低，而且还造成服用困难。
中国专利申请CN1582954A公开了一种罗红霉素和盐酸氨溴索的复方制剂，其具体公开的制剂形式有胶囊和片剂，但这种普通胶囊和片剂形式的复方罗红霉素，在口服后体内溶解较为缓慢，而且难以达到完全溶解，导致药物的生物利用度降低，不能取得理想的抗菌效果。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明人通过深入研究，通过一种特殊的制备工艺可以制备得到复方罗红霉素分散片，该分散片具有令人惊奇的快速释放和溶解性能，服用后可以快速稳定地使血药浓度维持在较高水平，从而取得了意想不到的抗菌效果。因此，本发明提供了一种复方罗红霉素分散片，其性能和抗菌效果远远高于复方罗红霉素的普通制剂。
近年来，口服速释制剂发展迅速，据统计，1996年世界速释制剂销售额近2亿美元。其中的分散片由于服用方便，吸收快，生物利用度高等特点，日益受到人们的关注。分散片系指能在水中迅速崩解成均匀的粘性混悬液的片剂。分散片象普通片剂一样具有剂量准确、体积小、运输携带方便等优点，制备工艺和生产条件均无特殊要求，在普通的片剂车间就可生产。但其崩解和溶出速度比普通片剂更快，同时又具有灵活多样的服用方法即可如普通片剂用水吞服，也可先将其分散在水或饮料中服用，尤其适合老人、儿童和吞服困难的患者。
罗红霉素为水难溶性药物，将其与盐酸氨溴索一起制成分散片，可明显改善药物的溶出性能，提高其疗效；盐酸氨溴索与罗红霉素半衰期非常接近，能够产生良好的协同作用，可促进罗红霉素更好地穿透呼吸道分泌物，使呼吸道疾病得到更好的治疗。
因此，本发明提供一种复方罗红霉素分散片，其特征在于，该分散片含有罗红霉素和盐酸氨溴索作为活性成分，且其中罗红霉素与盐酸氨溴索的重量比为6～3∶1～2，优选6～4∶1～1.5，进一步优选5～4∶1～1.2，最优选5∶1。
优选地，本发明的复方罗红霉素分散片中还含有药用辅料，且该辅料为选自药用表面活性剂、崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂中的一种或一种以上的混合物。
其中可药用的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温80、蔗糖酯和泊洛沙姆中的一种或一种以上的混合物，且其含量占分散片总重量的0.5～15％。
可药用的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的一种或一种以上的混合物，且其含量占分散片总重量的5～30％。
可药用的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、碳酸氢钠和淀粉中一种或一种以上的混合物，且其含量占分散片总重量的40～75％。
可药用的粘合剂选自聚维酮、聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和羟丙甲纤维素中的一种或一种以上的混合物，且其含量占分散片总重量的0.5～5％。
可药用的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或一种以上的混合物，且其含量占分散片总重量的0.5～5％。
更优选地，本发明的分散片还可以进一步含有香料等矫味剂、高分子聚合物、甜味剂等其它药用辅料。
本发明分散片的特点是在水中能迅速崩解、均匀分散且能够通过2号筛。并且其体外溶出度能够在15分钟之内达到80％以上。具体数据详见各实施例中所附的溶出度、分散均匀性等试验结果。
本发明的复方罗红霉素分散片可以采用湿法制粒工艺、干法制粒工艺和直接压片工艺中的任一种工艺进行制备。
分散均匀性检查依据《中国药典》2005年版二部附录I A片剂项下分散片的分散均匀性测定法。取分散片2片，置100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，3分钟应全部崩解并通过2号筛。
溶出度检查在《中国药典》2005年版二部罗红霉素分散片和盐酸氨溴索片项下，均选择盐酸溶液900ml为溶出介质，分别采用硫酸显色紫外分光光度法和紫外分光光度法测定罗红霉素分散片和盐酸氨溴索片的溶出度。如果采用紫外分光光度法测定复方罗红霉素分散片的溶出度，需要分别测定，操作复杂需要稀释多次。另外，经发明人研究发现罗红霉素在盐酸溶液中不稳定，约有50％的罗红霉素发生降解，而硫酸对罗红霉素与其降解产物会显同一颜色，测量误差较大。故这种溶出度测定方法不能很好地体现罗红霉素的真实溶出量。因此，发明人根据文献报道选择罗红霉素和盐酸氨溴索均能够稳定溶出的磷酸盐缓冲液(pH5.8)为溶出介质，采用《中国药典》2005年版二部罗红霉素分散片HPLC法测定含量的方法同时检测罗红霉素和盐酸氨溴索的溶出度。此法同时测定本品中两个主药的溶出度，更简便快捷，选择性较好，灵敏度更高。
具体方法如下
按《中国药典2005版二部附录XC溶出度测定法第二法每杯放入本品1片，以磷酸盐缓冲液(pH5.8)900ml作为溶出介质，依法操作。于15min取样5ml，用滤膜(孔径不得大于0.45μm)过滤，弃初滤液，取续滤液，作为供试品溶液。另取罗红霉素对照品150mg与盐酸氨溴索对照品30mg，精密称定，置100ml量瓶中，加无水乙醇适量使之溶解，加溶出介质稀释至刻度，摇匀。精密量取上述溶液1ml置10ml量瓶中，加溶出介质至刻度，摇匀，作为对照品溶液。用HPLC法同时测定两个主药的溶出度。
具体实施例方式
下面给出本发明复方罗红霉素分散片的典型实施例，可以理解，这些实施例仅仅用于进一步说明本发明，而不构成对本发明保护范围的任何限制。
实施例1分散片按照以下处方制备1.配方罗红霉素 150克盐酸氨溴索 30克淀粉 280克低取代-羟丙基纤维素20克吐温-805克1％羟丙甲纤维素乙醇溶液适量交联聚维酮 15克硬脂酸镁 5克制成 1000片2.制备方法1)分别将罗红霉素、盐酸氨溴索、淀粉、低取代-羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠粉碎，过120目筛，将上述原辅料充分混合均匀，备用。
2)粘合剂的配制取全量的乙醇溶液边搅拌边加羟丙甲纤维素和吐温-80，搅拌至完全溶解，备用。
3)将1)中的粉末用2)中的粘合剂制软材，过18目筛制粒，40℃干燥，过18目筛整粒，加入交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
3.检查1)分散均匀性符合规定。
2)溶出度
实施例2分散片由以下处方制备而成1.配方罗红霉素 150克盐酸氨溴索 30克乳糖 250克羧甲基淀粉钠 15克蔗糖酯 5克泊洛沙姆 3克聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物5克交联羧甲基纤维素钠 15克硬脂酸镁 5克制成 1000片2.制备方法
1)分别将罗红霉素、盐酸氨溴索、乳糖、羧甲基淀粉钠、聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物粉碎，过120目筛，蔗糖酯和泊洛沙姆过80目筛，将上述原辅料充分混合均匀，备用。
2)将上述的混合粉末用干法制粒机制粒，加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
3.检查1)分散均匀性符合规定。
2)溶出度
实施例3分散片由以下处方制备而成1.配方罗红霉素 150克盐酸氨溴索30克微晶纤维素240克碳酸氢钠 40克十二烷基硫酸钠5克聚维酮5克羧甲基纤维素钙15克硬脂酸镁 5克制成 1000片2.制备方法分别将罗红霉素、盐酸氨溴索、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠粉碎，过120目筛，其余辅料过80目筛，将上述原辅料充分混合均匀，压片，即得。
3.检查1)分散均匀性符合规定。
2)溶出度
实施例4将实施例1制备的复方罗红霉素分散片与市售的罗红霉素片进行溶出度对比试验，结果见附图
。
权利要求
1.一种复方罗红霉素分散片，其特征在于该分散片含有罗红霉素和盐酸氨溴索作为活性成分，且其中罗红霉素与盐酸氨溴索的重量比为6～3∶1～2。
2.根据权利要求1的复方罗红霉素分散片，其中罗红霉素与盐酸氨溴索的重量比为6～4∶1～1.5。
3.根据权利要求2的复方罗红霉素分散片，其中罗红霉素与盐酸氨溴索的重量比为5∶1。
4.根据权利要求1至3任意之一的复方罗红霉素分散片，其特征是其中还含有药用辅料，该辅料选自可药用表面活性剂、崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂中的一种或一种以上的混合物。
5.根据权利要求4的复方罗红霉素分散片，其特征是所用的可药用的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温80、蔗糖酯和泊洛沙姆中的一种或一种以上的混合物，且其含量占分散片总重量的0.5～15％。
6.根据权利要求4的复方罗红霉素分散片，其特征是所用的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的一种或一种以上的混合物，且其含量占分散片总重量的5～30％。
7.根据权利要求4的复方罗红霉素分散片，其特征是所用的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、碳酸氢钠和淀粉中一种或一种以上的混合物，且其含量占分散片总重量的40～75％。
8.根据权利要求4的复方罗红霉素分散片，其特征是所用的粘合剂选自聚维酮、聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和羟丙甲纤维素中的一种或一种以上的混合物，且其含量占分散片总重量的0.5～5％。
9.根据权利要求4的复方罗红霉素分散片，其特征是所用的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或一种以上的混合物，且其含量占分散片总重量的0.5～5％。
10.制备权利要求1～9任意之一的复方罗红霉素分散片的方法，其特征是将药物配方通过湿法制粒工艺、干法制粒工艺和直接压片工艺中的任一种制备成所述分散片。
11.根据权利要求10的复方罗红霉素分散片制备方法，该方法包括1)分别将罗红霉素、盐酸氨溴索、淀粉、低取代-羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠粉碎，过120目筛，充分混合均匀，备用。2)取全量的乙醇溶液边搅拌边加羟丙甲纤维素和吐温-80，搅拌至完全溶解，备用。3)将1)中的粉末用2)中的粘合剂制软材，过18目筛制粒，40℃干燥，过18目筛整粒，加入交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
12.根据权利要求10的复方罗红霉素分散片的制备方法，该方法包括1)分别将罗红霉素、盐酸氨溴索、乳糖、羧甲基淀粉钠、聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物粉碎，过120目筛，蔗糖酯和泊洛沙姆过80目筛，将上述原辅料充分混合均匀，备用。2)将上述的混合粉末用干法制粒机制粒，加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。
13.根据权利要求10的复方罗红霉素分散片的制备方法，该方法包括分别将罗红霉素、盐酸氨溴索、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠粉碎，过120目筛，其余辅料过80目筛，将上述原辅料充分混合均匀，压片，即得。
全文摘要
本发明提供一种复方罗红霉素分散片及其制备方法，其特征在于该分散片含有罗红霉素和盐酸氨溴索作为活性成分，且其中罗红霉素与盐酸氨溴索的重量比为6～3∶1～2。该分散片是在原有普通片的基础上，采用超级崩解剂如交联聚维酮、可药用的表面活性剂如十二烷基硫酸钠、性能优异的填充剂如微晶纤维素等，同时用粘合性较好的羟丙甲纤维素、聚维酮等作粘合剂，采用干法、湿法制粒工艺或直接压片工艺得到复方罗红霉素分散片，既保证了片剂良好的成型效果，又使其能迅速崩解，发挥疗效。该产品是一种安全、稳定、有效的药品，具有良好的市场前景，是现代制药企业的理想产品。
文档编号A61P31/04GK101019876SQ20061000751
公开日2007年8月22日 申请日期2006年2月13日 优先权日2006年2月13日
发明者吴畏, 罗群, 蔡辉, 吴劲松, 李卫杰, 颜文革, 陆丁, 李春伢 申请人:北京国联诚辉医药技术有限公司, 江苏亚邦爱普森药业有限公司