治疗深度带痂糜烂性创伤的药物的制作方法

专利名称：治疗深度带痂糜烂性创伤的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗创伤的药物，特别是治疗深度带痂糜烂性创伤的药物。
背景技术：
糜烂性创伤是人体或动物表皮由于机械创伤或烫伤、冷冻伤、虫叮咬搔破皮肤等，未经及时治疗或治疗不当而引起的继发感染，炎症呈慢性局限性，边缘呈斜坡状，表面有脓性分泌物覆盖，将脓性分泌物除去，基底肉芽组织呈灰红朽秽色并有水肿，溃烂周围皮肤可有轻重不同的水肿和色素沉着，如果不及时治疗，炎症逐渐扩大，严重时会引起皮下肌肉溃烂，治好后还会留下瘢痕。目前中西医对治疗糜烂性创伤都有不少方案，一般传统治疗常用鱼石脂、璜胺软膏、抗菌素疗法等，严重时需要采用手术加抗菌素治疗。
近年来科技文献报道了一些中医药治疗方法和蛋白酶的治疗方法，我们检索到以下一些相关的文献题名贝复济对皮肤粘膜糜烂及溃疡愈合作用的疗效观察作者刘毅[1]何伟[2］等机构[1]郑州大学第一附属医院皮肤科，[2］郑州大学第一附属医院口腔科刊名河南诊断与治疗杂志.2002，16(3).-197-198文摘皮肤粘膜的糜烂性溃疡是皮肤科的常见疾病.以往缺乏有效的治疗药物。我科采用珠南东大制药有限公司生产的贝复济对糜烂和溃疡愈合的治疗作用进行观察，本文应用bFGF治疗皮肤、粘膜糜烂35例，除8例出现轻度刺痛外，其余未见不适，35例有皮肤粘膜溃疡，应用，bFGF治疗未出现不良反应，说明bFGF为一种融合蛋白，对来源于中胚层和外胚层的组织和细胞具有修复和再生功能。应用表明，该药对数种皮肤病的皮肤、粘膜糜烂及溃疡的愈后均具有良好效果，bFGF治疗皮肤和粘膜溃疡获得愈伤面积所需时间较对照组明显缩短，经bFGF治疗的溃疡基底部肉芽组织及毛细血管再生活跃。另一方面，bFGF对加速皮肤和粘膜糜烂的愈合也有显著作用，经bFGF处理的糜烂渗出时间缩短.剖面干燥快，周边上皮细胞也向糜烂中心同步愈合，均显示了bFGF对表皮角质再生具有促进作用。
题名MEBO治疗皮肤糜烂及溃疡28例疗效观察作者苏平 张英机构不详刊名中国烧伤创疡杂志.1995(1).-45-4关键词创伤 皮肤 溃疡 糜烂 MEBO抗菌药湿润烧伤膏文摘北京光明中医烧伤创疡研究所生产的MEBO与其它的抗菌药不同，能保护伤口的正常菌群生长，并利用药物的亲脂性，可以较好的保护伤口不受外界环境的刺激，当药物与伤口渗出物混合即失去亲脂能力，形成白色液体自动离开创口。MEBO具有抗酸败，抗皂化作用，可以促使坏死组织液化，促进正常结缔组织修复伤口。MEBO对创面刺激性小，无毒副作用。鉴于MEBO的药理作用，我们试用陔药涂擦伤口治疗皮肤溃烂，并与外敷抗菌素治疗皮肤溃烂。
题名瘢痕的药物治疗进展作者王志强 黄学荪 张秀华机构温州医学院附属第一医院药剂科，刊名医药导报.2005，24(8).-707-709文摘伴随创伤修复而产生的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，一直是临床治疗的棘手问题。近年来用于瘢痕治疗的药物和治疗方法主要有传统中药、肾上腺皮质激素、抗肿瘤药物、钙离子通道阻滞药、前列腺素E2、糜蛋白酶、玻璃酸、聚硅酮、细胞因子和基因疗法等。创伤的修复是一个极其复杂的生物学过程，影响瘢痕产生、发展的因素很多，且瘢痕的形成机制尚未完全清楚，对治疗瘢痕药物的研究主要集中在生化和细胞水平，对分子机制和基因水平的研究还不够深入。
题名蛋白水解酶和抗菌药物对创伤治疗的交互影响作者机构重庆市畜牧科学研究所刊名畜牧与兽医.1999，31(6).-7-9关键词蛋白水解酶 抗生素 抗菌药物 污染创 治疗 创伤文摘在抗菌软膏中按一定浓度加入蛋白水解酶，酶对抗生素和抗菌药物的抑菌效力没有影响，抗生素和抗菌药物对酶的蛋白水解活力也没有影响，蛋白酶在软膏中可以保持活力接近1年。动物污染创治疗试验表明含酶抗菌软膏具有与酶和抗菌软膏先后使用相同的创伤治疗效果，且比后者更为方便。本研究中使用了木瓜、菠萝蛋白酶，抗生素庆大霉素，抗菌药物诺氟沙星。(注陔研究中，酶保护剂配制由本专利发明人叶启腾做好后寄给龙小海，当时未标明具体方法，其组合物含量和制备方法未公开，见龙小海原文)5、中国专利，申请(专利)号CN00135379.9，申请日2000.12.11，名称含有芦荟的药用组合物，其制备方法及其应用，申请(专利权)人上海第二医科大学附属瑞金医院，摘要本发明涉及含有芦荟的药用组合物，所述的药用组合物包含重量0.1-2％的芦荟胶质液干粉，重量0.0002-0.2％生物酶，以及余量的赋形剂。本发明也涉及所述药用组合物的制备方法。本发明进一步涉及所述的药用组合物在制备治疗皮肤创伤、烧伤、辐射伤和皮肤溃疡等病症的药物的应用。主权项1.一种药用组合物，它由重量0.1-2％芦荟胶质液干粉，重量0.0002-0.2％生物酶及余量的赋形剂组成。
6、中国专利，申请(专利)号CN96117676.8，申请日1996.08.21，名称烧创溃康药，申请(专利权)人姚明佐，地址646400四川省叙永县环城路叙永宁康医院，摘要本发明是由多种纯天然药物制作而成的中成药，其组成成分为黄连2-7kg、大黄2-7kg、黄柏2-7kg、苦参2-7kg、青黛1-4kg、黄丹1-4kg、冰片1-2kg。本发明治疗特重烧、烫伤、创伤、湿疹、溃疡、宫颈糜烂、细菌性阴道炎、霉菌性阴道炎、生殖器疱疹、尘圭湿疣等，适应症广，经济简便，治愈率高，尤其是不植皮、不留疤痕。主权项1、一种治疗烧伤、烫伤、皮肤溃疡、性器官炎症的烧创溃康药，其特征在于它是由下列用量的原料制成的黄连2～7kg、大黄2～7kg、黄柏2～7kg、苦参2～7kg、青黛1～4kg、黄丹1～4kg、冰片1～2kg。
上述公开文献给医学上治疗糜烂性创伤提供了一些新药，例如文献4给出了使用了木瓜、菠萝蛋白酶，抗生素庆大霉素、诺氟沙星，试验表明含酶抗菌软膏具有与酶和抗菌软膏先后使用相同的创伤治疗效果，且延长了抗生素的有效时间；文献5提出的药用组合物包含重量0.1-2％的芦荟胶质液干粉，重量0.0002-0.2％生物酶，以及余量的赋形剂，这充分说明了在一些中西药中加入一些酶，对稳定药物和提高疗效有一定作用。

发明内容
本发明的目的是提供一种包括有酶或酶制剂的药物，可以治疗人体或动物深度带痂糜烂性创伤。
本发明人在医疗工作实践以及饲养动物的过程中了解到，有的创伤由于前期没有治疗，导致了感染化脓，有的引起了溃烂，使周围皮肤有轻重不同的水肿，严重的还引起皮下肌肉溃烂，治好后还会留下瘢痕。如果发生在人体还可以引起重视，可以到医院就诊，但动物就比较麻烦，由于动物没有表达能力，尤其牛、羊、猪、鹿、驼等有蹄动物发生在脚蹄部位的创伤，不容易引起人们的注意，比如腐蹄病，创口往往深陷蹄内，而分泌的淋巴和血纤蛋白等蛋白类物质形成疮痂，对创口形成保护性覆盖，同时也将创面中的病菌封闭隔绝。药物施用时，不易达到创面；同时痂和靡烂组织又往往促进病菌繁衍危害，伤口可能久治不愈，成为顽疾，治疗很难达到良效。本方法不仅效果好且伤口愈合也较光滑。
本发明人提供的治疗深度带痂糜烂性创伤的药物由以下原料制成，其质量分数如下鱼石脂5～20份；抗菌素或植物杀菌剂2～60份；蛋白酶0.5～5份；五眼果嫩树皮提取物1～20份；多元醇5～10份；偏重亚硫酸钠5～10份；疏水油剂1～1000份。
以上所述的鱼石脂采用目前医院或药店提供的，获得国家药物批文的鱼石脂，在药物书籍中是这样记载的药名鱼石脂，别名依克度、鱼石磺酸铵，分类西药，皮肤科用药，作用用途本品为防腐药，有温和的防腐和刺激作用，有抑菌、消炎、止痒、抑制分泌物及消肿等作用。用于疖肿、牛皮癣、湿疹、宫颈炎、阴道炎、淋巴结炎、血栓性静脉炎、慢性溃疡、慢性皮炎、放射性皮炎、外耳道炎等。
五眼果，亚热带一种水果，又名广枣，南酸枣(Choerospondias axillaris)嫩树皮提取物对伤口光滑愈合有效，且能止痛和抑菌。
以上所述的多元醇，系含多羟基醇类的俗称，可以是还原型小分子糖醇，也可以是聚寡糖或其它醇类，如丙三醇、甘露醇、木糖醇和用蔗糖制得的低聚葡萄糖、低聚果糖、和低聚半乳糖等。在配方中加入一定比例的某些多元醇后，蛋白酶活性、效力可经久保持。
疏水油剂的使用可营造疏水环境，形成疏水外包裹，对酶和药物特别是它们的固态形式完成膜保护，让酶避免水溶液状态发生破坏、同时也加强了粘着力和渗透性。
以上所述的抗菌素可以是微生物产生的，可应用于病患对象的抗菌素，如青霉素、庆大霉素、红霉素、诺氟沙星；也可以是植物产生的抗菌物如桉(Eucalyptus robsta)油、紫株草(Calicarpa nudiflora)提取物、岗稔(Rhodomyrtus tomentosa)提取物、檵木(Loropetatum chinense)提取物、华荠苧(Mosla chinensis)油、白头翁(Anaphalis aduata)提取物及其他种抗菌植物提取物，或者以上药物的混合物，植物提取物指简单溶剂浸出物或者是药物的纯化物。
以上所述的蛋白酶可以是植物蛋白酶、动物蛋白酶或微生物蛋白酶，可以选用枯草杆菌蛋白酶(subtilisin)、无花果酶(facin)、剑麻酶(agavin)、木瓜酶(papain)、菠萝酶(bromelin)、桄榔酶(arengain)、糜蛋白酶(chymotrypsin)，胰蛋白酶(trypsin)或其他蛋白酶。酶可以采用液体或固体酶、而以固体粉末为好。这些植物蛋白酶、动物蛋白酶或微生物蛋白酶可以从生物制品生产企业中购买，也可以自制，一般要求酶的活性达到1000u/g(Casin单位)以上。
以上所述的疏水油剂可以是凡士林、丙三醇、羊毛脂、硬脂酸等。
与现有技术相比，本发明突出的实质性特点和显著进步是1、提供的药物组合物主要利用结合蛋白酶类物质对带痂类深度创伤进行治疗，可以有效消化清除疮痂，使均匀调和于制剂中的抗菌成分随油剂渗透入伤口创面，达到抑制或消灭病菌，治愈外伤目的。同时蛋白酶特别是固态分子在配方中被多元醇保护并与抗菌药物在疏水油剂、多元醇类组成的油膏内形成疏水微囊环境，活性获得稳定保存并获得缓释长效，节省换药次数。
2、组合物中加入的鱼石脂为有机硫类防腐药，有温和的防腐和刺激作用，有抑菌、消炎、止痒、抑制分泌物及消肿等作用，但单纯使用鱼石脂效果还不会很明显，因为鱼石脂抗菌作用不够强烈，治疗时间延长，增加了伤者的痛苦，而在药物组合物中加入抗生素，可以杀灭细菌，加快疗效。
3、药膏中均匀分布有蛋白酶分子，施用时，因强烈水解蛋白质功能，可有效使创口以蛋白质为主的疮痂消化，令创口保持新鲜，其中的抗菌成分随油剂更易渗入创面，直接接触抑制、灭杀影响伤口愈合的病源微生物，一些蛋白酶类甚至本身含溶菌和溶脂活性，能攻击病源菌细胞膜或壁，对微生物起抑杀作用。这样的药物比不含酶的相同药物治疗效果显著提高。
4、五眼果嫩树皮提取物则对伤口有光滑愈合作用，据观察有也很好的止痛和抑菌效果。
5、该药物优于常规药物之处在于含蛋白酶，而蛋白酶和鱼石脂、抗菌类药物接触，活性受到影响，酶甚至在空气中暴露也会很快失活，药物中加入多元醇，能争夺酶颗粒周围的水分，能很好避免空气中的氧对酶的钝化，对酶中的SH、OH等活性基团起到保护；多元醇及油膏类不仅会形成疏水膜对蛋白酶起到保护、还因为形成包裹而能起到缓释作用，延长药效时间，特别是酶处于固体颗粒配方状态时，更易与周围的多元醇和油膏形成疏水微囊环境，起缓释延效作用，使酶与抗菌物质等更有利的共同发挥杀灭病源菌效果。偏重亚硫酸钠对酶蛋白活性中心“SH”基团也有强烈保护，并具抑菌效果。
6，采用了一些植物杀菌剂，可减少抗菌素用量，甚至可避免不能用某些抗菌素的外伤种类，如牛乳头脓创等。
为了比较普通抗菌素软膏与加酶后的抗菌素软膏的稳定性，我们对本发明产品的酶活性进行了测定表1 含酶抗菌素软膏中酶活性监测(Casin法测定，平均活力单位) CK(菠萝酶加上面配方相同分量的鱼石脂原料粉)


图1是含酶抗菌素软膏中酶活性监测(Casin法测定，平均活力单位)(注图1是以表1的监测数字所作图)从图1了解到，当加入保护剂小分子还原性多元醇时，酶的活性，如木瓜酶(papain)、菠萝酶(bromelin)活性可以保持9个月以上不发生变化，而不加入保护剂，其活性维持不到1个月就失效了。说明这些小分子还原醇对这两个酶的活性中心有好处。
具体实施例方式
实施例130g(60万紫外单位，80目)枯草杆菌蛋白酶+30g桉油+20g白头翁提取物+50g低聚果糖+20g五眼果树皮提取物；均匀搅拌入温热的5000g市售鱼石脂(内含凡士林)和50g羊毛脂，冷却，密封即成制剂。
实施例210g(60万紫外单位，60目)桄榔蛋白酶+20g(160万单位)固体青霉素钠盐粉+50g偏重亚硫酸钠(60目)+50g还原小分子糖醇(80目)+20g五眼果树皮提取物；均匀搅拌入温热的5000g市售鱼石脂(内含凡士林)，冷却，密封即成制剂。
实施例330g(60万紫外单位，80目)木瓜蛋白酶+20g(160万单位)固体青霉素钠盐粉+50g偏重亚硫酸钠(60目)+50g还原小分子糖醇(80目)+20g五眼果树皮提取物；均匀搅拌入温热的5000g市售鱼石脂(内含凡士林)，冷却，密封即成制剂。
实施例420g(60万紫外单位，80目)胰蛋白酶+20g(160万单位)庆大霉素+50g低聚果糖(80目)均匀搅拌入温热的3000g市售鱼石脂膏，2000g凡士林，冷却，密封即成制剂。
实施例520g(60万紫外单位，80目)剑麻酶+20g(160万单位)红霉素+50g偏重亚硫酸钠(60目)+500g还原小分子糖醇，均匀搅拌入温热的80g鱼石脂，冷却，密封即成制剂。
实施例650g(40万紫外单位，80目)无花果酶+50g岗稔(Rhodomyrtus tomentosa)提取物+100g低聚果糖(分子量5000-20000)+20g五眼果嫩树皮提取物；均匀搅拌入温热的5000g市售鱼石脂(内含凡士林)和50g羊毛脂，冷却，密封即成制剂。
实施例720g(60万紫外单位，60目)菠萝酶+10g剑麻白酶+20g(160万单位)固体青霉素钠盐粉+20g紫株草(Calicarpa nudiflora)提取物+50g偏重亚硫酸钠(60目)+50g还原小分子糖醇(80目)均匀搅拌入温热的20g鱼石脂原粉，+20g五眼果嫩树皮浸膏；2000g凡士林，冷却，密封即成制剂。
实施例820g(60万紫外单位，80目)木瓜蛋白酶+20g(160万单位)红霉素+10g华荠芋提取物+50g偏重亚硫酸钠(60目)+30g海藻糖+20g五眼果嫩树皮提取物。
均匀搅拌入温热的5000g市售鱼石脂(内含凡士林)，冷却，密封即成制剂。
本发明动物及人体试验效果广西某畜牧研究所经常给农民治疗牛马治疗疾病，其中治疗过一些牲畜的深度糜烂性、带痂糜烂性创伤，过去使用鱼石脂软膏，后来使用本发明人试制的药物。试验情况如下试验动物，广西原产水牛10头，杂交水牛6头，有的患腐蹄病，创口往往深陷蹄内，有的外伤引起感染、化脓，其中原产水牛2头，杂交水牛2头使用鱼石脂软膏，其余使用本发明的实施例1的药物组合物，治疗时间7天，3天后观察，外伤引起感染、化脓的牛已经明显好转，患腐蹄病的牛行动基本自如，7天基本痊愈。而对照组外伤引起感染、化脓的牛的伤口10天才有好转，时间比用本发明的延长3-4天，患腐蹄病的牛15天好转不明显，说明本发明的药物组合物效果显著。
广州郊区某村沙地奶牛场，进口黑白花奶牛6头，公牛一头蹄腐病严重，出现不同程度跛行，采用传统方法治疗半月无效，跛行见重。稍作清创后，改用本方法将药物用塑料软包装饮料筒挤入蹄洞患部，八天跛行基本消失。对照、牛两头，用传统方法治疗无效。
2.人体试验由于本药物正在准备报批临床，所以采用志愿者治疗方法。
治疗病例谭××，43岁，农民，因干农活经常下水田导致右脚大拇指出现糜烂性创伤已经5天，化脓流黄水，就诊前使用紫药水，但未见好转，经使用本发明配置的药物，三天基本痊愈，一周全部长出新皮，行动自如。
张××，女，68岁，因为中风卧床，导致背部和臀部长出褥疮，出现深度糜烂，家人护理不佳，找乡镇卫生员治疗，2个月未见好转，用本发明的药物治疗，深部用粘稠膏体填充，外部均匀敷涂药膏，并用纱布封贴，3天换药一次，两次后糜烂逐渐消失，1个月以后褥疮基本好转，2个月基本恢复原来皮肤样子。
权利要求
1.一种治疗深度带痂糜烂性创伤的药物，其特征在于它是由以下质量分数的原料制成的鱼石脂5～20份；抗菌素或植物杀菌剂2～60份；蛋白酶2～5份；五眼果树皮提取物1～5份；多元醇5～10份；偏重亚硫酸钠5～10份；疏水油剂0～1000份。
2.根据权利要求1所述的治疗深度带痂糜烂性创伤的药物，其特征在于抗菌素为青霉素、庆大霉素、红霉素或诺氟沙星。
3.根据权利要求1所述的治疗深度带痂糜烂性创伤的药物，其特征在于植物杀菌剂提取物可以是桉油、紫株草提取物、岗松提取物、岗稔提取物、檵木提取物、华荠苧油提取物或白头翁提取物，或者以上抗菌成分的混合物，提取物指简单溶剂浸出物或者是药物的纯化物。
4.根据权利要求1所述的治疗深度带痂糜烂性创伤的药物，其特征在于蛋白酶为植物蛋白酶、动物蛋白酶或微生物蛋白酶。
5.根据权利要求1所述的治疗深度带痂糜烂性创伤的药物，其特征在于所述的多元醇包括丙三醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇和用蔗糖制得的低聚果糖、低聚葡萄糖或低聚半乳糖。
6.根据权利要求1所述的治疗深度带痂糜烂性创伤的药物，其特征在于所述的疏水油剂是凡士林、丙三醇、羊毛脂或硬脂酸。
全文摘要
本发明涉及一种治疗深度带痂糜烂性创伤的药物，该药物含有鱼石脂5～20份，抗菌素或植物杀菌剂2～60份，蛋白酶0.5～5份，多元醇5～10份，偏重亚硫酸钠1～10份，五眼果树皮提取物1～10份，也可以加入疏水油剂；施用时令酶和抗菌素药物能更好深入动物创伤面并良好接触，使直接杀死病菌成为可能，而达到创口治疗目的，由于微囊保护还有缓释功能，延长药效，节省换药次数。
文档编号A61K36/00GK1883702SQ200610019168
公开日2006年12月27日 申请日期2006年5月25日 优先权日2006年5月25日
发明者叶启腾, 黄惠芳, 黄兑武, 苏文潘, 覃婵 申请人:广西亚热带作物研究所