专利名称：一种用于心绞痛的中药的制作方法
一种用于心绞痛的中药技术领域：
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种用于冠心病心绞痛的药物，该药物主要由瓜蒌、 红花和栀子制成。2、背景技术冠心病心绞痛是由于冠状动脉粥样硬化导致管腔狭窄或冠状动脉痉挛，使心肌缺血和缺 氧而引起的胸部发作性疼痛或不适，是冠心病中的一个常见类型。近几年来，冠心病心绞痛 的发病率明显升高，在心脏病中的比例已跃居首位。冠心病心绞痛属中医学"胸痹"、"心痛"范畴，其病位在心，主要病机为心阳不足、气 滞血瘀、心脉瘀阻，为本虚标实之证。中医认为本病的发生与年老体虚、肾气不足、膏粱厚 味、脾胃损伤、七情内伤、气滞血瘀、思考劳倦、伤及心脾等因素有关。同时指出在本病的 发病过程中，心、脾、肾虚是病之本，而气滞、血瘀、痰浊、痹阻是病之标。临床多为正虚 邪实、虚实相兼出现。冠心病心绞痛的治疗应按虚实加以辩证论治，采用辩证与辩病相结合 的方法，常采用"补"与"通"两大法则。目前，临床上不断有新的治疗冠心病心绞痛的药物(包括西药和中成药)和新的介入性 治疗方法出现，但这些均未能达到真正令人满意的效果。开发有效、成本低廉、适用于大生 产、毒副作用小的中药，仍是临床的急切需要。瓜蒌为葫芦科植物栝楼7Wc/i(wa"快M A/'n7ow// Maxim.或双边栝楼rr/cAo犯"^es roW/wrm','Harms的干燥成熟果实。味甘、微苦，性寒。归肺、胃、大肠经。有清热络痰，宽 胸散结，润燥滑肠之功效。用于肺热咳嗽，痰浊黄稠，胸痹心痛，结胸痞满，乳痈，肺痈， 肠痈肿痛，大便秘结。《别录》"主胸痹，悦泽人面。"红花为菊科植物红花CaW/wmtw rt'/7"o/7'^ L.的干燥花。味辛，性温。归心、肝经。有活 血通经，散瘀止痛。用于经闭，痛经，恶露不行，徵瘕痞块，跌扑损伤，疮疡肿痛。《本草纲 目》"活血润燥，止痛，散肿，通经。"栀子为茜草科植物栀子GflWew/flyVw/m'"oWes Ellis的干燥成熟果实。味苦，性寒。归心、 肺、三焦经。有泻火除烦，清热利尿，凉血解毒之功效。用于热病心烦，黄疸尿赤，血淋涩 痛，血热吐衄，目赤肿痛，火毒疮疡等。《本草衍义补遗》"泻三焦火，清胃脘血，治热厥心 痛，解热郁，行结气。"目前，利用瓜蒌、红花和栀子相互作用、配伍组方，用于制备治疗冠心病心绞痛的药物， 尚未见报道。 3、发明内容为了满足临床需要，扩大用药品种，本发明提供了一种用于冠心病心绞痛的药物及其制 备方法，该药物主要用于心绞痛，症见心胸刺痛、绞痛频作、痛处固定，或心胸满闷如有物 压者，效果显著。冠心病心绞痛属中医之"胸痹"范畴。本发明药物中瓜蒌味甘、微苦，性寒，归肺、胃、 大肠经，清热涤痰，宽胸散结，润燥滑肠；红花味辛、性温，归心、肝经，活血通经，祛瘀 止痛；栀子味苦、性寒，归心、肺、三焦经，泻火除烦，清热利尿。诸药配伍，共达活血通 络，消痰散结，改善心肌供血，参与缺血心肌细胞的自身调节等作用，治心脉瘀阻、胸痹心 痛等，疗效显著。本发明药物各组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在下述重 量份数范围内具有较好疗效瓜蒌20 40份、红花1 20份、栀子1 20份。 优选为瓜蒌25 35份、红花5 15份、栀子5 15份。 进一步优选为瓜蒌30份、红花10份、栀子10份。本发明药物的原料药是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如 大规模生产可以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以克为单位，重量可以增大或 者减小，但各组成之间的重量配比不变。本发明药物原料药的重量配比是经过科学筛选得到 的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100%。上述药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规制剂。例如，可以将这些原料药 研成粉末混合均匀制成散剂冲服；也可以将这些原料药一起水煎，服用水煎液；为了使该药 物的各原料药更好的发挥药效，本发明提供了如下优选工艺，但这些不能限制本发明的保护 范围。上述药物的制备方法，包括以下步骤称取所述重量份数的瓜蒌、红花和栀子；将称好的瓜蒌、红花和栀子加水煎煮，合并水 提液，滤过，滤液浓縮至一定浓度，加乙醇至一定浓度，搅拌均匀，冷藏静置醇沉，滤过， 滤液减压回收乙醇至无醇味，继续浓缩至稠膏，烘干，粉碎，加入辅料制成各种制剂。上述制备方法中，优选步骤为称取所述重量份数的瓜蒌、红花和栀子；将称好的瓜蒌、红花和栀子加水煎煮提取三次， 加水6 10倍量，提取1 2小时，合并水提液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.10 1.15, 加乙醇至含醇量为50 60%，搅拌均匀，冷藏静置醇沉6 24小时，滤过，滤液减压回收乙 醇至无醇味，继续浓縮至稠膏，烘干，粉碎，将上述药粉，加入辅料制成各种制剂。
上述制备方法的步骤进一步优选为称取所述重量份数的瓜蒌、红花和栀子；将称好的瓜蒌、红花和栀子加水煎煮提取三次， 第一次加水10倍量，提取2小时，第二次加水8倍量，提取2小时，第三次加水6倍量，提 取1小时，合并水提液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.10 1.15,加乙醇至含醇量为55%， 搅拌均匀，冷藏静置醇沉12小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，继续浓縮至稠膏，烘 干，粉碎，将上述药粉，加入辅料制成各种制剂。本发明药物有理气宽胸、活血止痛之功效，用于心绞痛，症见心胸刺痛、绞痛频作、痛 处固定，或心胸满闷如有物压者。本发明药物可以加一种或多种药学上可接受的载体混合制成任何一种临床上或药学上可 接受的剂型，优选口服制剂。以口服给药的方式施用于需要这种治疗的患者时，可将其制成 常规的固体制剂，如片剂、胶囊、软胶囊、分散片、咀嚼片、口崩片、口服液、颗粒、滴丸、 缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊等。本发明药物制成制剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加 各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合 剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。本发明药物在制成口服制剂时，可选择的填充剂有淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水 物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；可选择的粘合剂有羧甲基纤维素 钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀 粉等；可选择的崩解剂有干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低 取代羟丙基纤维素等；可选择的润滑剂有硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶 等。本发明药物的优点在于(1) 提供了一种新的用于制备治疗心绞痛的药物，满足了临床急需；(2) 经过药理学研究表明，由瓜蒌、红花和栀子配伍组成的本发明药物，可以改善心肌 缺血生化指标，降低心肌梗塞面积，降低血清氧自由基，改善血液流变学。表明，瓜蒌、红 花和栀子合并用药，有协同作用，药效显著，其结果是本技术领域的普通技术人员所意想不 到的；(3) 本发明药物制备工艺简单，不同批次药品间质量差异小，药品质量均匀稳定。以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，即由瓜蒌、红花和栀子组成 的药物的药理实验。
实验例1本发明药物对大鼠心肌缺血再灌注损伤的影响实验动物Wistar大鼠，雄性，体重230土30g， 40只。供试品与试剂本发明药物颗粒剂，处方和制法见实施例3;氯化钠注射液250ml:2.25g，山东长富洁晶药业有限公司； SOD、 MDA、 LDH、 CK试剂盒； NBT为进口分装分析纯，其他试剂均为国产分析纯。分组及给药剂量将大鼠随机分为5组假手术组，模型组，本发明药物低、中、高剂 量组，每组动物8只。本发明药物低剂量组2g原药材/kg、中剂量组4g原药材/kg、髙剂量组 8g原药材/kg，氯化钠注射液lml/100g。实验方法实验动物用20y。乌拉坦lg/kgip麻醉，仰位固定，气管插管可接人工呼吸机， 呼吸频率55次/分，潮气量5ml/100g。于胸骨左侧纵行切口，剪断3、 4肋骨，剪开心包膜， 暴露心脏，以左冠状静脉为标志，于左心耳根部下方2mm处进针，从肺动脉圆锥旁出针，置 一内径2mm的硅胶管，备结扎用，稳定10分钟，结扎丝线，使硅胶管压迫冠状动脉前降支 (LAD)，以ECGII导联ST段明显抬高或T波高耸，心肌颜色变暗为结扎成功标志。结扎前 IO分钟，灌胃相应药物，假手术组和模型组灌胃生理盐水，30分钟后松开结扎线，再灌注40 分钟，腹主动脉取血，制备血清，测定SOD、 LDH、 CK和MDA，分别按各自试剂盒说明书 进行。取出心脏，用冰生理盐水洗净，称重，将心肌从结扎线以下切成5份，用0.125n/。NBT 常温染色15分钟，非梗塞区被染成暗红色，梗塞区灰白色，将梗塞区心肌剪下，称重，以梗 塞区湿重占全心湿重的百分比表示心肌梗塞范围。统计学方法实验数据均以x士s表示，进行方差分析，q检验。结果1)对大鼠心肌缺血再灌注后心肌梗塞范围的影响，结果见表l。表l本发明药物对大鼠心肌缺血再灌注后心肌梗塞范围的影响(x±s)组别梗塞区湿重(g)心肌湿重(g)心肌梗塞面积(％)模型组0.35±0.051.07±0.0832.71±2.86本发明药物低剂量组0.23±0.041.03±0.0722.33±3.05**本发明药物中剂量阻0.18±0.021.05±0.0617.14±2.36"*本发明药物高剂量阻0.15±0.031.03±0.0614.56±2.51*"注"p<0.01， '"p〈0.001，与模型组比较。结果显示与模型组比较，本发明药物低剂量组显著縮小了心肌梗塞面积(pO.Ol),中、高剂量组极显著縮小了心肌梗塞范围(p〈0.001)。2) 对血清SOD和MDA的影响，结果见表2。表2本发明药物对血清SOD及MDA含量的影响(x土s)组别 SOD (NU/^ MDA (nmol/ml)假手术组 238.18±25.76模型组 156.16±40.21"本发明药物低剂量组 208.53±25.36#'本发明药物中剂量阻 215.25±17.37#i本发明药物高剂量阻 226.32±18.75#i注"p<0.01，与假手术组比较，,O.Ol,与模型组相比较。 结果显示与假手术组比较，模型组血清SOD值显著降低，MDA值显著增加，有显著 性差异(pO.Ol)。与模型组比较，本发明药物各剂量组血清SOD值均显著升高，MDA值均显 著降低，有显著性差异(pO.Ol)。3) 对血清LDH和CK的影响，结果见表3。表3本发明药物对血清LDH及CK含量的影响(x±s)组别 LDH (U/dl) CK (U/ml)假手术组 518.12±39.35 模型组 832.63±77.67'本发明药物低剂量组 653.57士123.16'本发明药物中剂量阻 618.35±135.39#本发明药物高剂量阻 546.37±132.66#注'p0.001,与假手术组比较，,<0.01, *><0.001,与模型组相比较。 结果显示与假手术组比较，模型组血清LDH及CK含量均极显著增加，有显著性差异 (pO.OOl)。与模型组比较，本发明药物低剂量组血清LDH、 CK均显著低于模型组(pO.Ol)， 本发明药物中、高剂量组血清LDH、 CK均极显著低于模型组(p<0.001)。结论心肌缺血再灌注损伤的机制主要与氧自由基有关。本实验发现，在大鼠急性心肌 缺血再灌注过程中，能显著縮小大鼠急性心肌梗塞面积，提示其有抗心肌梗塞作用。能提高 血清内源性SOD活性，减少LDH生成量，减少CK渗出，清除氧自由基、抑制脂质过氧化 反应，提示，本发明药物对心肌缺血再灌注损伤有保护作用，此保护作用与其降低氧自由基 相关。实验例2本发明药物对麻醉开胸犬血流动力学的影响 受试动物杂种犬，20只，体重ll.0~13.0kg，随机分为4组，每组5只。 供试品氯化钠注射液250ml:2,25g，山东长富洁晶药业有限公司；本发明药物颗粒剂制备方法和处方见实施例3。 分组及给药剂量本发明药物低剂量组(2g原药材/kg)、中剂量组(4g原药材/kg)、高 剂量组(8g原药材/kg)，氯化钠注射液对照组(氯化钠注射液5ml)。2.06±0.36 4.02士1.33" 2.55±0.41* 2.37±0.52* 2.16±0.44*53.69±13.58 107.59±9.26' 68.96± 12.56* 61.37土13.41糾 51.37土12,28糾
实验方法犬用戊巴比妥钠(30mg/kg)静脉注射麻醉后，采取右侧卧位正压人工呼吸下， 于左4 5胁间开胸，于距迷走神经2cm处打开心包，壁层做悬床将其缝合于胸壁，使心脏 充分暴露。分离主动脉，在主动脉根部套入电磁流量计探头(10 12mm)，测量心输出量(CO); 在冠状动脉左前降支根部，分离心外膜，分离出约lcm冠状动脉，套入电磁流量计探头(2 3mm)，测量冠脉流量(CBF);将此二探头连于LMTC-621型电磁流量计上，分离一侧颈动 脉，插管，连接压力换能器，记录动脉血压(AP)及平均动脉压(MAP);将内径为1.5 mm 的心导管从心尖插入左心室，通过YZ-1型压力换能器经载波放大左室内压(LVP)， LVP电 讯号经直流放大器放大10倍，记录左室舒张末期压(LVEDP)，以LVP电讯号再经BMI型 微分器微分记录左室内压变化速率(dp/dtmax)，用针型电极插入受试动物四肢皮下，记录标 II导联心电图(EGG-11)，以测量心率(HR)。上述指标变化均同步记录于RM-6300生理多 导仪。分离股动脉抽动脉血，经颈外动脉插管至冠状静脉窦抽取静脉血，根据CY-2测氧仪使用 说明书，用新鲜配制的无氧溶液(0.01M硼砂溶液加入无水亚硫酸钠结晶配制成2c/n的亚硫酸 钠溶液)调零，用与空气平衡温度恒定的蒸馏水作灵敏度调节。待仪器稳定后用测氧仪测定 血氧含量。实验结束后计算心肌耗氧量。手术结束后，观察上述各项指标，稳定后将记录值作为给药前的指标，连续灌胃给药3d， 与末次给药l小时后，采集上述各项指标，并以给药后各时间点的各项指标变化率(％)，与 对照组各对应时间点的各项指标变化率(％)做组间显著性成对资料的t-test处理。实验结果及结论与氯化钠注射液对照组相比较，本发明药物可显著降低受试犬心率 (HR)、平均动脉压(MBP)、左室内压(LVP)、心室肌收縮力(dp/dtmax)和心肌耗氧量(p<0.01); 提示瓜蒌、红花和栀子合并用药有协同作用，在治疗缺血性心脑血管疾病方面将有显著疗效。实验例3本发明药物对心肌缺血大鼠血小板聚集的影响受试动物Wistar大鼠，雄性，体重200 220g， 40只，随机分为4组，每组10只。 供试品氯化钠注射液250ml:2.25g，山东长富洁晶药业有限公司；本发明药物颗粒剂制备方法和处方见实施例3。 实验方法将大鼠随机分为4组，每组10只，分别为空白对照组，本发明药物低、中、 高剂量组。各组动物灌胃给药，每日一次，连续给药7天，末次给药后l小时，动物麻醉后 自腹主动脉取血，抗凝剂采用3.28%枸橼酸钠，与血液以1:9比例混合。将抗凝全血在20'C 条件下1500rTnin"离心5min获得富血小板血浆(PPR)。留取定量PPR后，将剩余PPR再次 以3000i-min"离心10min，获得自身对照贫血小板血浆(PPP)。以PPP调节PPR浓度，使各 PPR浓度相同。将PPR在37。C的恒温孔中预热后，加入ADP (终浓度为3nmoK;1)弓l起血小板聚集，记录最大聚集率。结果见表4。表4抗血小板聚集作用(x±s)组别给药剂量(mg/kg)最大聚集率空白对照组1046.23 ±15.35本发明药物低剂量组2g原药材32.26± 13.65*本发明药物中剂量组4g原药材25.43 ±16.23"本发明药物高剂量组8g原药材21.65 ±15.36"注'p<0.05， p<0.01，与空白对照组相比。实验结果及结论实验结果见表4。与空白对照组相比，本发明低剂量组血小板最大聚集率明显降低(p<0.05),本发明中、高剂量组血小板最大聚集率显著降低(pO.Ol)。表明，瓜蒌、红花和栀子配伍组方能明显抑 制血小板聚集，效果显著。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不 应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的 技术均属于本发明的范围。^翻1:柳腩斬布扁硌瓜蒌900g红花300g栀子300g称取所述重量份数的瓜蒌、红花和栀子；将称好的瓜蒌、红花和栀子加水煎煮提取三次, 第一次加水10倍量，提取2小时，第二次加水8倍量，提取2小时，第三次加水6倍量，提 取1小时，合并水提液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.10 1.15，加乙醇至含醇量为65%, 搅拌均匀，冷藏静置醇沉12小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，继续浓縮至稠啬，烘 干，粉碎，加入辅料制成颗粒，干燥，压制成片。实施例2:本发明药物胶囊剂的制备瓜蒌900g红花300g栀子300g称取所述重量份数的瓜蒌、红花和栀子；将称好的瓜蒌、红花和栀子加水煎煮提取三次, 第一次加水10倍量，提取2小时，第二次加水8倍量，提取2小时，第三次加水6倍量，提 取1小时，合并水提液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.10 1.15，加乙醇至含醇量为65%， 搅拌均匀，冷藏静置醇沉12小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，继续浓缩至稠膏，烘 干，粉碎，装入明胶硬胶囊。錯W3:柳月鋤鹏布働恪瓜蒌600g红花200g栀子200g称取所述重量份数的瓜蒌、红花和栀子；将称好的瓜蒌、红花和栀子加水煎煮提取三次,
第一次加水10倍量，提取2小时，第二次加水8倍量，提取2小时，第三次加水6倍量，提 取1小时，合并水提液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.10~1.15,加乙醇至含醇量为65%， 搅拌均匀，冷藏静置醇沉12小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，继续浓縮至稠膏，烘 干，粉碎，加入糖粉、粘合剂制成颗粒剂。 实施例4:本发明药物软胶窶的制备 瓜蒌600g红花200g栀子200g称取所述重量份数的瓜蒌、红花和栀子；将称好的瓜蒌、红花和栀子加水煎煮提取三次， 第一次加水10倍量，提取2小时，第二次加水8倍量，提取2小时，第三次加水6倍量，提 取l小时，合并水提液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.10~1.15，加乙醇至含醇量为65%, 搅拌均匀，冷藏静置醇沉12小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，继续浓縮至稠膏，烘 干，粉碎，将大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷，加入药粉，压制成软胶囊。实施例S:本发明药物滴丸的制备瓜蒌600g红花200g栀子200g称取所述重量份数的瓜蒌、红花和栀子；将称好的瓜蒌、红花和栀子加水煎煮提取三次， 第一次加水10倍量，提取2小时，第二次加水8倍量，提取2小时，第三次加水6倍量，提 取l小时，合并水提液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.10 1.15，加乙醇至含醇量为65%， 搅拌均匀，冷藏静置醇沉12小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，继续浓縮至稠膏，烘 干，粉碎，将聚乙二醇6000在水浴中加热熔融，待全部熔融后加入药粉，搅拌溶解，60目 筛过滤，保持60。C滴入冷至10'C以下的液体石蜡中制成丸。
权利要求
1、 一种用于心绞痛的药物，其特征在于，该药物主要由下列重量份数的原料药制成瓜蒌20 40份、红花1 20份、栀子1 20份。
2、 根据权利要求1所述的药物，其特征在于，该药物各原料药的重量份数为 瓜蒌25 35份、红花5 15份、栀子5 15份。
3、 根据权利要求2所述的药物，其特征在于，该药物各原料药的重量份数为 瓜蒌30份、红花10份、栀子10份。
4、 根据权利要求1 3所述的任一药物的制备方法，其特征在于 称取所述重量份数的瓜蒌、红花和栀子；将称好的瓜蒌、红花和栀子加水煎煮，合并水提液，滤过，滤液浓縮至一定浓度，加乙醇，搅拌均匀，冷藏静置醇沉，滤过，滤液减压回 收乙醇至无醇味，继续浓縮至稠膏，烘干，粉碎，加入辅料制成各种制剂。
5、 根据权利要求4所述的药物的制备方法，其特征在于称取所述重量份数的瓜蒌、红花和栀子；将称好的瓜蒌、红花和栀子加水煎煮提取三次， 加水6 10倍量，提取1 2小时，合并水提液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.10 1.15, 加乙醇至含醇量为50 60%，搅拌均匀，冷藏静置醇沉6 24小时，滤过，滤液减压回收乙 醇至无醇味，继续浓縮至稠膏，烘干，粉碎，加入辅料制成各种制剂。
6、 根据权利要求5所述的药物的制备方法，其特征在于称取所述重量份数的瓜蒌、红花和栀子；将称好的瓜蒌、红花和栀子加水煎煮提取三次， 第一次加水10倍量，提取2小时，第二次加水8倍量，提取2小时，第三次加水6倍量，提 取1小时，合并水提液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.10 1.15，加乙醇至含醇量为55%, 搅拌均匀，冷藏静置醇沉12小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，继续浓縮至稠膏，烘 干，粉碎，加入辅料制成各种制剂。
7、 根据权利要求1 3所述的任一药物，其特征在于，该药物可以与药学上可接受的辅 料混合制成任一制剂。
8、 根据权利要求7所述的药物，其特征在于，该药物可以与药学上可接受的辅料混合制 成口服制剂。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了一种用于心绞痛的药物及其制备方法。该药物主要由瓜蒌、红花和栀子按一定的重量配比制备而成。它可制成临床或药学上可接受的任一剂型，优选口服制剂。该药物具有理气宽胸、活血止痛的功效，可用于心绞痛，症见心胸刺痛、绞痛频作、痛处固定，或心胸满闷如有物压者。
文档编号A61P9/00GK101120972SQ20061006969
公开日2008年2月13日 申请日期2006年8月11日 优先权日2006年8月11日
发明者黄振华 申请人:黄振华