用于监视药物摄取的系统的制作方法

专利名称：用于监视药物摄取的系统的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及卿宗药物的摄取，并且更具体地，涉及使用易碎射频识别(RFID)标签来检测药物的适当4OT。
技术背景有时候期望经过一段时间监视内部的身体事件，而不用直接接入医学工 具。例如，用于跟踪药物摄取和在身体中吸收的能力，对于验证飽的4柳、 监视药物相互作用、控制剂量和维持库存控制是有用的。获取内部生理信息的传统方法包括利用工具(如内窥镜OT腔镜)经由 孑L或切口物理地探查身体；用医疗器械(如x光、计算机断层職、或磁共振 成像)对身体进行成傲或收集生物样品(如血、唾液、身体分泌物、或生检 组织)。探査活体而没有上述方法涉及的付出、花费、不方便、以及伤害或感 染的风险将是吸引人的。对这些传统方式的M是4OT可摄取的照相机，如由Given Imaging生产 的Pillcam (见www.pillcam.com)。这些药丸形式的可吞咽的照相机在它们 行M31消化道时收集图像和基本的物理测量值(如pH和温度)。PillcamTM的 主要用途是收集内部图像以帮助诊断消化道内部的状况。这些设备已经被证明 提供关于对象状态的有用信息而不用客妙卜的侵入医学操作。然而，这样的照相 机相对复杂、昂贵、吞咽不舒服、以及在它们收集生理信息的能力方面是有限 的。射频识别(RFID)标签是一类會詢多应用于跟踪内部生理活动的问题的设备。 RFID标签是由这样的材料制成的天线，由佩皆到特定频率(典型地在无线电范 围内)的场导致该材料感应地共振。fflil在共振频率广播，在场中该天线的共 振依次变为信息源。这些设备在它们的应用范围中更灵活、不贵、更简单，因 此比上面讨论的解决方案更强健。如图1中所示，RFID标签10的标准部件包 括电路12、共振腔14、以及装配在基底18的天线16或对刚才所述的部{顿供 支持的其它装置。当前的RHD技术提供许多解决方案，其禾,结合降低成本的远程都旬能力。RFID标签具有悠久的历史。在二次世界大战期间，英国^fflRFTD标签来 远程区别友方和敌方接近的飞行器。由Eastman Kodak公司生产的二次世界大 战VTFuze和其它发射无线电信号，该无线电信号通313^lfi也变为同相直到Mt 和反射信号的组合^鹏足以激活弓l信，来响应金属目标的接近。RFK)标签的进一 步发展发生在Thermin开创舰无源RF来侦察莫斯科的 美国大使馆时。现代无源RF1D丰礎的先驱，夕卜部无线电传输在某些频率上为共 振电路提供功率。某些状况(如人在房间中说话)将修改共振的调制，其然后 将被接收和解调，仓犍了极其简单和强大的、用于听远程谈话的无线驢。近来，RFID技术已经lte用于医疗领域的发明(如将RF1D标签10附着 至l依图1所示的药的容器20、病人、以及药物分配器(如IV瓶))上。这些 RFID标签能够远程地被查询以便跟踪药物使用。(见美国专利申请公开No. 2005/0088306 Al (Andreasson等人)和2004/0008123 Al (Carrender等人))。 该方法的一个主要缺点是，RFTD标签在容器上而不在摄取的药物中。尽管^ffi 會,辛戯艮踪，但是不能实现检-微寺定的A^药物摄取禾離化的方法。尽管潜在地有用，另一种方法是提供能够植入活体中而不用担心分解或相 互作用的RFID标签。美国专利申请公开No. 2003/0058110 Al (Rich)涉及一 种REDD系统，其育,^A在病人的皮肤下。然而，需要植入病人身体用于监视 生物活动和药物传递的RHD标签，在不再需要时还将需要移除，对大多数状况 确定的是需要药物治疗。如在美国专利No. 6,083,523和5,874,099 (都是Dionne 等人的)、以及其它由Dionne等人教导的，永久植入的设备和标签需要设计和 构建，以试图排除损害和故障，并且对于多数病人很可能成本不允许。已经开 发了^Aj^^下的永久RFTD标签的简单系统，用于足跟辩卩识别宠物，如在美国 专利No. 5,850,196 (Mowers)中公开的。最后，在RFID标签想要通过身体如PillcamTM所做的情况下，要求设计确 保该RFID标签电路在摄取和排除的过程中没有被损害，再次潜在地增加了设备 的大小和成本。因此，存顿精确监视病人的药物摄取和消化、而不4顿永久駄的驢 或成本不允许的RFID解决方案的系统的需要。发明内容在本发明中ffl51将易碎RFID纟礎结合在药物中满足了需要。简单来说， 根据本发明的一个方面， 一种用于监视药物的摄取的系统，包括形成易碎(这 意 通过身体内和与身体的相互作用毁灭，因此不需要移除，因为其已经被 消化或另外被吸收)射频识别(RFID)标签。该易碎RFID标签ffl51附着到摄 取的药物或通过以别的方式嵌入身体内，被引入身体内。 一旦在身体内部，该 易碎RFID标签的信号就被监视。尽管在教导本发明中射频JI常指波长，但是本发明教导各实施例使用其它 波长和场，用于与该易碎标签远禾MM信。易碎RFID标签包括天线，其由會嫩被调谐到特定频率(通常在无线电范 围内)的场导致感应地共振的材料制成。在这方面，易碎RHD标签与所有的之 皿术在创建能够远程查询的标签(如美国专利No. 5,682,143 (Brady等人)(并 且回到美国专利No. 6,894,614 (Eckstein等人)))上相似且易懂。3!51在共振 频率广播，在场中天线的共振依次变为信息源。通常，这样的天线由金属或生 物学上不活泼金属(如金)以小量(如薄箔的形式)创建。当摄取药丸时，天 线结构经过一段时间由身体毁灭。其它形式的可食用和导电性材料(如密封的 金属液体、土 (如泥灰)、或者甚至是液体或气体)也能够用于创建合适的易 碎天线，其将在消耗过程中被毁灭而不伤害消费者。这些材料之前已经被忽略用于精确1顿，因为它们的易碎和缺乏强健，并且可摄取，因为实际上将消耗 小的量，因为这样的可摄取的导电性材料不需要包括旨设备，而只需要足够 的量和面积，使得在消耗时包括标签的功能。当美国专利No. 6,025,780 (Browers 等人)教导一种紧用RHD标签的装置时，由该专利略微谈到对育嫩去激活的 RFID纟^的需要，但该专利没有寻求设计一种标签，其被设计为自我禁用。家庭环境或医疗亭将具有至少一个恒定的RF源(如在加油站中用于检测 RFID付款信息的那些)，该RF源将识别天线的存在或不存在。通过具有多个 RF源，能够确定針天线的3D位置。禾lj用系统来监视每个药物的种类、存在 和位置，以下设备和服务变为可能* 可锁定的药物分配者(谁试剛艮药；他们服用什么药；防止过量配药 或提醒患者服药)* 亭/浴室附件，其确保药物当场服用(保持门关闭，直到药物被月鹏)* 确定药物鄉艮用或丢到厕所或7jC槽的體* ,跟宗药物服用历史，提醒患者药月師明附药的體* 与医疗人员共享药物服用历史的，* 31{細医疗跟踪历史，防止与食物、维他命和其它药物相互作用的装置本发明是一种使用有意地易碎标签、通过识别何时这样的标签被毁灭来提 供有用信息的系统。该系统然后ffl)l提f贿用棚艮务来口向应该基本的状态改变。 这样的有意易碎标签離多由这样的材料组成，该材料不仅能够被摄取还能够被 消化，同时理解分解是期望的品质，并使得标签材料能够以标准方式消除。还 可消化的这样易碎标签赋予其自身这样的应用，如包括在要摄取的目标(如药 丸、锭剂以及乙二醇带)中。这样的系统支持的应用^M31药物自身而不是容器鄉臨药物；以巡艮踪药物到其被身体毁灭。这样的能力依次使得系统肖,自动地用该能力分配药物， 以确保药物按照前提服用，否贝職够缩短退出前提。当与独特地识别药物月, 者的装置结合时，该系统能够跟踪药物服用的频率和齐糧，并且會,基于直接观察自动地限制或增加齐糧、或基于药物服用行为要求帮助。另夕卜的应用是易碎标签被设计为只有在某些化合物(例如但不限于在胃中 发现的那些化合物)存在时才， 。这样的系统允许方便和简单地管理药物测 试。这样的系统还允许方便和简单地测试例如尿分析，其中易碎标签被投入卫 生间中，并且结果立即被远程收集并存储，因此消除携带样本的需要。在另一个应用中，易碎标签被设计为在机械压力下而不^I51化学反应来 分解。这样的标签可以被贴到人工的或天然的身体部分。然后被f!A并能够被 远程查询。当在身体部分(例如AX髋关节)中的磨损已经进行至顿定的7jC平 时，该标签变得没用，因此警报远程都旬该身体部分已经达到不能令人满意的 磨损水平。尽管 实施例描述了使用射频识别标记的系统，但是应当注意的是，该 系统的简化允许使用声音频率识别标签、以及以其它频率反射或共振的标签。 因为存在或不存在提供足够的信息来允许该系统的操作，各应用會詢多成像，其 中不要求通常RFID标签系统中要求的电路。优选实施例讨论了无源标签，但是在一些情况中有源标签育,相同的或更好的使用。iM实施例涉及单个标签，但是本发明包括并fi^作用的多个标签 的4顿。多个标签可以被封装，因此它们随着时间，以连续的方式暴露状况。 另一个实施例使用多个标签，其封装从标签被毁灭或留存^bt况(如当胃中的化 ，毁灭了一些标签但留下其它的标签)的一些组合产生有用的信息。本发明包括当各状况部分毁灭或以别的方式修改标签时的 提取。该标 签可以额外地由各化合物(如量子点)组成，提供当标签被摄取时，^i牟为仍 然會滩被其它装置鹏宗的成分的功能。本发明包括外部供能的潜力，例如，RF电路和设备j柳该电源来歡活或另外改变电路，该电路将释放或限制身体中的药物释放或该电路将改变药物自身 以致使其激活或不歡活。在下面呈现的优选实施例的详细描述中，本发明及其目标和优点将变得更 加明显。


图1 ^出被加标签的药物容器和射频识别(RHD)标签的示意图。 图2示出用于监视被加易碎RFID标签的药物摄取的系统的部件。 图3是示出用于该系统的监视器方爐变化的图示。图4是该系统的亭版的图示。图5是该系统的家庭版的图示。图6歸出根据本发明的事件序歹啲流程图的示意图。图7是使用负反馈处理信息的本发明的系统的流程图。图8是使用正反馈处理信息的本发明的系统的流程图。图9是在嘴中被毁灭的易碎RHD标签的图示。图10是悬浮在胶囊中的易碎RFID标签的图示。图11是复合的易碎RFID标签的图示。图12a是易碎RFID标签的图示，该RFID ^^因为其被^A以示出在关 节处的机械磨损，所以是易碎的。图12b示出易碎RFID标签的另外形式，在该RFID标签中使用了多层RF 阻断材料。图13是有源易碎标签的图示。图14是易碎RFED标签的图示，该易碎RFID标签的共振特性由于设计为 易 电路中出现懒率而改变。图15是f顿声剖寺性的易碎识别t礎的图示。图16A和16B是易碎反向g性识别标签的图示。图17是示出易碎识别标签和非易碎部件(如量子点)的组合的图示。图18A是易碎RFID标签的图示，该易碎RFID标签的共振特性由于设计 为易5ffi，中出现^i军而改变。图l犯是易碎RFID标签的RFID幾段的扩展视示，该易碎RFID 标签的共振特性由于设计为易,天线中出现懒军而改变。图19是易碎RFID标签的可替换RFED天线段的扩展视示，该RFID 标签的共振特性由于设计为易石^E天线中出现，军而改变。
具体实施方式
本发明将具##及根据本发明的装置的元件形成部分、，直接地与根据 本发明的协作。应该理解的是，没有特别地示出或描述的各元件可以采取本领 域技术人员公知的各种形式。现在参照图2，示出了用于监视被加标签的药物22摄取的系统。可消化的 射频识别(RFID) 10标签附着到药物21或嵌入药物21中以形成被加标签的药 物22。在摄取被加t碟的药物22时，该被加标签的药物22由监视设备30检测。监视设备30包括存储设备32、发射机34以及收发机36。这些组件附连 到支持物38，其可以作为腰带佩戴或另外附着到人的身体。来自监视设备30的信息可以传输至敝发机36，收发机36连接到计^m 42。 ；Aimi设备30接收的信息在监视器44上歸。参照图3，监视设备可以被结合到要佩戴在身体上的不同物品中。 一些示 例包括项圈52、系索53和腰带54。监视设备还可以誕嘴方燈，例如在听筒 和话筒吊杆25上。监视设备30还可以被结合至'序持式设备56、药物分配器57、 头顶设备58或墙上安装的设备59中。1^;f有情况中，监视设备^^似i虹作。当被加标签的药物被摄取时，发 射机发送信号，该信号传播通过身体并如上讨论导致RFID标签中的共振。因此， 该药物通过身体的传播能够在任何期望的点被跟踪。例如，如果佩戴了项圈52，那么药物倉,在其被吞咽时被检测。如mm戴了腰带54，那么药物倉滩在其进 入胃的时候被检测。并M于这些示例，监视设备还能够检测被加标签的药物 何时已经am些点、以及检测药物何时已经m^些点。所述推膽还育,应用到除了独立系统的环境之外的环境。图4示出其如何 能够在医疗亭上应用。医疗亭是对人执4于测i式和^it查，例如血压、体重、血氧 水平、链锁状球菌测i^其它的设备。该亭能够具有个人帮助、可以是无人帮助的或具有i^呈视频链路用于帮助。禾,能够检测特定药品的易碎RHD标签， 亭能够用于测试人的血流中的处方或非法药品。在这种情况下，该标签将在与 特定药品或感兴趣的物质接触时歡活。对象4走到医疗亭5。易碎RFID22被分配和摄取。在与感兴趣的物质接 触时，信号3从标签发出，并由医疗亭5内的信号监视器30拾取。邻近检测器 17被用于确保对象4在合适的距离内，用于信号3被医疗亭5中的传感器30 检测到。信息(摄取、检测或两者)由亭式计算机15记录，存储、打印和或传 输至憾兴趣的位置(医生、管理人员、照厕者等)。这个潜在应用包括在TO和某些体育情形(将要求一些观察以确保标签被 摄取并且由正确的测试对象摄取)中的非法药品观赋。还能够用于老人照顾装 置中，以确定对象期望服用的处方药的水平，并监视处方药的实际摄取以达到 正确的水平。其它的应用领域是那些对象可能难以处理药物或其它摄取物服用 (可能甚至是位置传 ，用于肯定地识别是谁以及在哪里)。示例是学校JL童、 军队人员、犯人甚至是宠物。图5示出使用家庭系统的易碎RFID的实现。应用领域的示例这里包括闲 居家中的个人，其中医生和护士需要知道要服用的剂量和药物的正确摄取。心 脏护理病人、老年人、那些必须服用许多药物的人、记忆力有问题的人、鄉(3 些在远程位置的人是对象的示例。在该实施例中，设备附连到典型的家庭计算 机19。监视设备30是组合传S^和邻近检测器，其ilil家庭计算机19上的标 )tffi信接口之一连接。该接口可以是USB、 RS-232、 ^B线连接和软件，其能 够确定是否对象4在传繊會^I多检测来自RFTD标签22的信号、以及检测自身 的正确距离内。当标签被摄取时，信号3 (摄取已经发生或其接触感兴趣的物质 已经被检测到)被发出，并由监视器30拾取。该信号(或没有这些)然后4顿 前述软{牛被记录，并存储在家庭计算机19上或传输到另一位置，如医生的办公室、护士站、照顾者或其它感兴趣的人。应用到图5的另一实施例^i常在医院中发现的车载计^m (COW)。相同的监视设备30可以在此被添加，并且接下来将是与家庭PC相似盼瞎景。此 外，可以《顿便携式计穀几、膝掘计穀几、桌掘PC、 口袋式PC甚至个人 数字助理(PDA)，只要育,使用监视设备。因为这些设备中的大多数具有无 线能力，所以这引起很少的问题。药物分配器57也可以是该系统的部分，并且用于在药物被分配时留意它 们。这个信息能够与药物的摄取比较，以确定它们是否已经按照期望被摄取。 该细节将稍后在图8中解释。图6示出适于本发明的事件序列。病人的监视器最初处于"关附'状态40， 因为假设让监视器连续地打开几乎没好处(尽管也可能存在需要这么做的例外 情况)。月艮用药物将涉及打开或另外操作药物分配器45，期娥着发送歡活监 视器50的信号。该过程然后iSA循环47等待检测器的状态改变55，因为它已 经检测到被加标签的药物的存在。进行以下合理的假设如果没有检测到药物、 或如果被加标签的药物没有在某个预定的时间期限内被毁灭，那么该系统将停 止等待超时60， M51关闭监视器65并且发信号通知适当的(没有被加标签的药 物或没有被加标签的药物被毁灭)未完成的结束数据70导舰出循环。例如， 当人打开(或另外激活)药物容器但没有服用药物时，错误事件的时间和涉及 的药物应当被记录，并发送至蛾及监视病人健康刑台的照顾者或其它人，因为 它涉及药物使用。应当注意的是，病人和照顾者可能是同一人。图6还图示了在被加标签的药物已经由监视器检测到75之后，翻(如 药物机识厲和齐糧)如何从标签中读出，并由本发明的系统与其它数据(如日 时)组合80。该数据然后會辦由该系统的用户根据期望存储85、传输90、或另 外处理95。例如，照顾者可能希望立即被通知病人服用特定药物的行为，因此 使得系统育,发送传输IOO，其可能是唯一步骤，使得系统的功能完成105，并 且因为监视器"关闭"检测失败，因为发5tt视器"打开"110，结果显示115给照 顾者。照顾者还可能希望具有服用药物的记录，用于稍后与病人健康改变的其 它生^f寺征和方面比较，因此存储器120也被启用。最后，照顾者可能希望将 药物的时间、齐糧和识别与服用该药物的规贝'J比较，因此数据的另外处理125 也将完成。'可能的是将完成所有三个步骤，因为如果违反某些规则，那么处理125 M的结果将可能导致需要传输100警告(以彌人理解的显示形式)，并 且用于存储120各^H亍为用于以后参考。一旦完^f及验证服用药物的期望步骤时，也就是当系^^f要求的所有初 始任务完成时105，该系统Mii续循环47该过禾Mi:到超时期限超出60、 到被加标签的药物被毁灭导致状态改变55，确认该药物实际上已服用，状态改 变55又使得标签存在检查75失败，其导i(^视器被关闭65并导致该过程发信 号通知完成数据70，其后跟随J^检查传输100、存储120或另外处理125是 否被启用的步骤，用于超时或被加标签的药物毁灭步骤。这最后M31系统遇到 监视器"关附'检查IIO，并且一旦通近f^行到结束状态130。应当注意的是， 各发明(如美国专利No. 5,963,136(0'Brien)、以及最近的美国专利No. 6,851,615 (Jones)以及其它)预计了《，RFID标签用于管理药物和药物分配器的需要禾口 适当性，但^^样的发明没有{柳搜索和能够魁正正确齐糧已经服用的过程。当易碎标签被设计为存在更长的擀卖时间时，如在存在指示不同于药物的 立即摄取和消耗的一些事项的需要时，存在特定的情况。这种需要的示例是内 部结构(如在关节处的骨)或植入设备(如起麟、人工关节或类似设备)的 磨损。不同于图6中的过程，当附着到设备的易碎标签或易碎标签自身手术地 另外^A在身体内时该过程开始。因此，消除了被加标签的药物被分配45的步 骤，并且该过程,A^视器通过一些其它过程、手动的或一些其它自动的触发器 (呈现唯一的标识符(如具有在一些介质的卡上加密的繊的卡)、生物数据(如 面部识别)、或一些另外形式的用于识别目的的标记)被"打开"开始，而不是 如图6中所述的自动'打开"监视器50。在随后的时间，监IS31程保擀盾环47(虽 然在更长的序时持续时间的循环中，并且等待被加标签的易碎的药物被毁灭) 以及检查擀卖，直到易碎标签被毁灭55。娜卞M:程可以是手动的(使用手持 式扫描器)、自动的(其中病人将他们自己呈现给粒在亭中的扫描设备)或 半自动的(其中人的观察与大屏幕系统结合)。当该标签不再存在时，监视器 如图6中所描述的将结束数据70发送到系统，并且采取适当的4亍动。图7提供了l饿性处理步骤的流程图，该处理步骤用于对图6中描述的种 类的负反馈回路的更复杂的一组响应，作为包括本发明的事件序列中的一般超 附盾环47，其不意 是包括所有的。不同于图6，图7阐明了系统不断itt 视被加标签的易碎的药物摄取和/或毁灭的情况。循环47可以通过不断地循环(其中*循环导致检查状态改变55)，基于负反馈信息(奴'被加标签的易碎 的药物没有被检测到")，用额外的循环来响应。当不存在顿时，針循环额 外地检查时间135。校验时的当前时间135可以接着与既往病历140比较，以建 立对于一些先前事件(如月艮用一些其它药物、睡觉前时间或饭后时间)的相对 时间，这与先前在图6中步骤60涉及的作为用于检查超时的简单绝对时间ffiit 相反。相对时间的比较能够用于决定是否是服药的正确时间145，这样的数据能 够与包括其它时间信息(如在图6中涉及的特定药物服用的绝对时间)的 库比较。这也提供了对适当和定时摄取的纵向连贯性进行检查的手段。基于比 较和确定该药物是否应当服用150，该系统育,(如果是月,药物的时间)进行 到查找 动作150，然后执行动作155;不同于图6，其中涉及的唯一动作是 关闭监视器65，并且用信号通知结束数据70。在该情况中的优选动作可以是需 要服用药物的响应，如旋转和视听警报。除了时间，提醒也容易考虑，并且对 本领域技术人员相对于病人要服药的需要熟悉的，视病人状况的状态。图8继续图7中开始的流程亂^7，更复杂的事件序列循环47。图8标 赠盾环47的正反馈部件，其中信息特别是测试'已经存在状态改变55被縦， 并触发正循环。在检测到被加标签的易碎的药物已经在服用和/或毁灭并且已经 从易碎的标签接收到信息、并且读取80的情况下，读取和添加数据的步骤80 之后为另外特定步骤，如识别，从而特定传 160和/或传繊组的位置的知 识以及该信息由该系统与环境信息165 (例如但不限于时间)组合。可能〗顿的 其它潜在的环境和个人数据的形式是、，、亮度、病人的位置或姿势、病人的 鹏、苍白、血液的化学平衡、心率、氧气7jC平和对医疗领域的工作人员是公 知的所有其它形式的病人信息。通过将这样的数据与更大的既往病历170比较， 能够得到关于服用该药物的影响的有用结论。作为示例，计算机化的系统能够 将规定的药物和该药物齐糧与正在服用的药物和齐糧比较，并识别剂量175中 的错误，并且如果存在错误，贝拨出警报，如果这劍雄动作155的话。类似 地，该系统能够被编程，以识别环境180的适当方面，如病人试图服用"光动力" 药品，如磺胺药物、四环素、磺 、噻麟利尿剂、或萘啶酮酸，其中在日 照条件下，这样的药物将对阳光有害地反应。另一种情况是基于对要服用药物 的乡顿和相对时间185的比较，特别是结合正确盼瞎况和环境180。例如，病人 不应该在饭后太早服用药物。常规地，在为了避免要服用的药物不正确的组合190!则艮用时，重要的是知道B睏了什么药。该系统育滩在每种情况下査找150 ^it动作，并且如果这样允许的话，执行155该^ife动作，作为关于在图6中 列出的、简单显示数据的选项的更复杂变化。应当注意的是，以下的图示不意味着并且不提供精确的标度和大小，而是 意味着图示各部件的基本功能关系。图9示意性地提出易碎RFID标签22育,是有用的，即使其除了在咀嚼时 停止响应外不做什么事。在该示例中，假设RED标签天线16由自耗材料制成， 该材料也用作好的天线，如铜。银、金或导电性聚合物，如在美国专利No. 6,899,829 (Shelnut等人)中教导的和回到美国专利No. 3,958,066 (Imamura等 人)的许多其它物品，并且更早的也适合，包括那些由Shelnut教导提到的物品、 这样的胶体化合物作为非导电表面的选择。应当注意的是，RFED天线能够由非 常薄的膜制成，实际上用于邮件使用的打印标签在0.0008英寸的净标签厚度范 围内，如由美国专利No.6， 820， 314 (Ferguson等人)教导的，并且仍然起作 用允许在用于天线的材料选择中的一些范围。在该示例中，假设药物是由可咀 嚼的锭剂或乙二醇带形成的，如由Listerine以及在www.oral-care.com发现的其 它口腔杀菌剂制造者ListerinePocketpaks，制造的那些。对易碎性的设计要求金 属的延展性(如果使用了金属)、或导电性聚合物的柔韧性，忍受处理但不能 太大使得織或封装在服用时干扰其毁灭。如顿图3的说明中陈述的，安装 在吊杆25或其它结构上的、或另夕卜附连至鹏内侧或夕卜侧皮肤的、或^A顿齿 中的监视器响应起作用的易碎性RFID标签的存在以及接着不存在，如之前在图 6中讨论的。图10图示易碎RFID标签胶囊200，其具有本领域公知的以及通常在美国 专利No. 4,309,707 (James等人)中教导的螺旋形(或其它近似三维的外形)的 天线，特别是该天线不是展平的形状因数，而该天线是三维线圈210，允许紧凑 封装。然后该易碎RFID丰^以制造药物^^领域中的技术人员熟悉的方式封 装。通常这种胶囊的凝胶包衣(或如由美国专利Na 5,914,381 (Teiado等人) 教导的可糊 的聚合物或其它适合的包衣)将在嘴或胃中以标准方式分解，允 许该易碎天线根据图6中概括的过程被毁灭。图ll图示合成的胶囊220，其中封装了超过一种的易碎RPTD标签，每种 易碎标签封装在不同的物质中，在相同物质中但其中该物质己经被处理，以对其环境不同地反应，并且因此以不同的方式构建以抵抗懒率到不同的程度，例 如当该相同的物质在厚度上变化或构造为证明是在包装机领域中最轻的包装时，或如在美国专利No. 4,093,709 (Choi等人)中说明的生物可,军长效药物 舰微球体时，该微球体已经包装在不同的易碎RFID标签周围。用于封^il 一种标签的不止一种^囊220、并且使这种附加的胶囊链接到斜中剂量的用法允 许测试复合物以及识别吸收率。当响应RF源时，多个纟^^相互干扰，使得一 个或多个标签的毁灭将通过消除的过程显示其身份，因为剩余的易碎标签能够 接着被清楚地识别，提供潜在的有用信息。可替换地，易碎RFE)标签可以由药 物的微球体环绕，该药物的微球体干扰RF信号更像法拉第笼(Faradaycage)， 在该情况下，该易碎RHD标签将由监视器检测一段有限的时间，该时间在环绕 材料的分解和易碎RFID标签的分解之间。此外，可以使用如美国专利No. 6,765,476 (Steele等人)所教导的副载波，以及其它方案，所述方案允许iffil调 节监视器和天线的^ffi ，皿另一个f顿多个RF1D *錢，。用于涂覆摄取胶囊的、对身体内发现的环境具有不同，反应的那些典型 成分，在通过搜索时间和释方M药物所发现的专利(如美国专利No. 4,707,362 (Nuwayser))中列出。图12a图示易碎RFID标签的使用，该RFED标签的倡从标签230的机械 磨损导出。该使用的示例返回参考在图6描述的结尾处提供的特殊斷兄，其中 易碎标签嵌入身体中而不是被摄取。对于这样的^A式易碎标签清楚地适当应 用是作为骨240的顶部、或其它经历磨损的表面上的保护层部分。在骨盼清况 下，所述磨损是由于机械摩擦以及化学反应。在任一情况中，在确定骨表面的 损伤或人工或天然骨替换的损伤中存在值。如图ll中所述，将在合成的易碎标 签中存在值，但在该瞎况下，多个易碎标签将由位置而不是胶囊中的物质分离， 以便允许评估哪里出现磨损以及磨损的程度，从而评估病人通常参与的移动的 影响。此外，因为易碎RFED标签的纖对于获得RF功率、天线设计有要求， 使得磨损在完全失效可能在一些应用中成为正在出现的特征之前，(通过縮短 其长度)劣化该标签的天线的功能。从^ffi标签相对于磨损监视器的运动得出 的附加优势来识别和记录运动(不适当的或过量运动使得磨损病人)，如在由 美国专利No. 6,748,797 (Breed等人)和美国专利No. 6,538,566 (Morand等人)在相关的磨损运动中教导的，直到该标签彻底磨损的时候。图12b更详细图示易碎标签能够被设计成使得雜被毁松前由恶化瞎况使能的推膽。通过在易碎RFID标签10和药物21之间插入RF阻隔层241 ，因 此完全阻隔fe签对外部的鄉，该易碎RHD t礎将通过首先去、撒活、然后激活、 然后在其被毁灭时(在最终状况中)再次去激活指示恶化的情况。这样的阻隔 层育詢多由任何射频阻隔(在易碎RF1D标签的情况下)、或其它波长阻隔或合适 的阻尼材料构成。通常这样的阻隔材料将是法拉利笼，其由精细编织的金线、 这样的阻隔材料的箔片构成(以及其它具有电导属性以及能够安全摄取的材 料)。M f顿多个易碎RFID标签和层，增加了特定的包衣的量，并且能够推 断相关的信息。另外的特征是能以与背景技术中涉及的Thermin监听设备相同的方式，使 用嵌入式标签来监视内部振动。起M听诊器作用的这样的振动监视设备，能 够被远程查询，如由Themiin最初在他的美国驻莫斯科大使馆监听设备中4OT 的。应当注意的是，易碎标签不仅可以手术地嵌入，还可以通过注射或穿刺身 体^I入易碎RFID标签进行^A，由此提供安全和方便的方法，用于测试在这 样的观赋中不配合的人或动物的身体状态。这样的应用的示例是需要由兽医测 试的不配合的动物、或 外标记动物。药物相互作用的其它实施例可以是其易碎性从对外部压力的响应中导出 的易碎标签。对于这样的易碎标签的典型应用可以是以下被^A的，这样的易 碎标签将起作用直到血压的斷氐低于在标签将被毁灭的点处发生的设置限度， 给出易碎标签受体新陈代谢状态的立即指示。类似的应用肯^够推断用于肺中气 压的损失。药物相互作用的其它实施例还可以包括易碎标签在温度超过某个限度时 发生故障。这种类型的合成易碎标签會滩提供一种远程且自动监视身体内部温 度的快速方式。组合机械和化学易砕性方面的实施例是生物反应的易碎标签。该易碎标签 的包装、基底或成分将被设计为支持特定的霉菌、真菌、细菌或病毒的生长。 该易碎标签的毁灭然后将指示生物体的存在。没有图示但提至啲是这样的體，其4顿多个连接到单倾线的电路，使 得磨损将成功地{吏一个识别电路禁用(通过毁灭连接器)同时使能另一个识别电路(M^灭阻碍物)。手术駄的易碎RFID标签不限于检测磨损的AX植入物或骨的附属物。 它们也可以附着到被设计为经过长段时间缓慢释放的药物。例如，在肿瘤位置 牛IA的药物球体可以并入易碎RFID标签，以检测药物从球体释放的速率或药物 的耗尽。图13图示药物被加标签中有价值的易砕性构思的可替换实施例。在该瞎 况下，标签210不是无源地/A^外部RF源^I得到其能量，而是由麟中的内 部电源250 (如图中所示)(如电池或由美国专利No. 6,700,491 (Shafer)教导 的也是天线的电池、 过不同于RF广播的装置从其外部环境提取可用育糧的 设备)供电。这个更复杂和更贵变型的期望在于會,用天线分配和功率的外部 应用，允许无源监视系统的价值。应当注意的是，用于这样的设备的易碎性的 价值由于通逝艮踪其结构的毁灭(以及增加不需要被检索的特征)提供了相同 功能价值而延续。胶囊可以包括电源，像给出的"Pillcam"、或从环境中提取能量的装置。从 环境中提取能量的装置能够是外部的场，如磁场、声音激励、体热、转化为能 量的机械运动如压电，或与身体中的物质进行的化学反应。然而，不同于产品 (如Pillcam)，该胶劐每由易碎标签部件(如参照图12b提到的"为故P章设计的" 电路元件)组成或包括该电路元件，期每影响ia的输出。如参照图11和12a 提到的，电路的选择性故障部分将改变由胶囊发出的识别信号，因此允许创建 "单个4柳"的摄M视系统。再次应该注意的是，由胶囊发射的信号不必在RF范围内，而是可以在波 长频谱的声音、光或其它部分内。图14图示了对识另鹏定组件的存在有用的易碎性的另外(除了天线故障) 形式。该图示描绘了这样的设备，其中舰连接器260， RFID标签的多个ID 电路12连接到单个天线16，以用于传输，该连接器260由电抗组件(如前述金 导电性痕迹)组成，该导电性痕迹留下暴露给环境，导致由电路确定的信号通 过与周围的反应而改变。各组件(如金属和金属聚合物)肖g够逝i快速分解起 作用(实质上，切断到一个电路的痕迹)，并且 纟《过使电,作用或以 微机械的方式(等效于打开或关闭开关)响应环境用作晶体管来起作用。该功 能的示例将是保护层M厚度变化f吏得一个(或更多)痕迹在另一个痕迹之前被"切断'，或选择保护材料使得活体内环境中的特定组件导致其^l率并暴露给 的电抗材料。继续参照图13的教导，没有图示但易于预见的是使用一些不同于RF， 16的电源250以及连接器260，其通过除了或割戈与RF天线16的连接，从这 样的电源250激舌电路功率起作用。应当注意的是，提供能量给易碎RFID标签电路的外部RF监视器能够用 于完成工作。 一个示例是^ffi监视器来启动易碎标签的损坏(通过声音振动或 RF辐射和加热)，这样的损坏导致屏障的损坏以及天线的损坏，该屏障阻lh^ 囊内容与环境混合。这样的释放的另一机制将是微机械的情况，其中易碎标签 的损坏消除了给用作门的微机械设备的电源，这然后导致药剂(如药物)M 直接作用(易碎标签的损坏关闭了药剂内部储蓄室的路径)或通过外部调节进 行释放，其中标签的损坏被监视并触发外部设备，其自动将活性药剂注射到身 体内，或其中外部设备打开辐射的源或场，其激活已经在身体内的成分。图15图示了设计成响赠卜部声音> 270 (不要与"声音标签"混淆，该'声 音标签"是与低频噪声结合的用于识别目的的音频信号。见美国专利No. 6,301,364 (Lowmiller等人))的易碎标签。由于该易碎标签的基本功能/A^— 般的信号进行回声开始，没有电路的共振能够用于获得本发明的目的。该图示 ffl31示意性描绘^A在基底290中、并放置在±真銜液体的胶囊中的音叉结构280 提出该构思。当胶囊破碎时使得音叉指示药物服用过程完成。该实施例从这样 的实事中受益，即声音共振材料是常规有机、并在自然界中能发现的，因此易 于找到适于摄取的材料(如纤维物质)。没有显示但是易于fflil图15的教导预见的是，4OT声音共振排出并隔开 医疗物质(不管材料是药片、胶囊、l定剂或其它形式，只要该药物具有足够的 冈U性结构)。同样没有显示但是易于通过图15预见的是在张力下共織程或线图16A图示了嵌入式易碎标签300的使用，该易碎标签300被设计为利用 外部的红外(或声音或光波长)源进行操作。该红外反射标签位于非常靠近皮 肤表面，调谐至恰适频率的红外、太赫、光或声音激光源将以能够进行外部监 视的方式反射表面标签。为了加强HI寸的强度，易碎标签应当是向后反射或立 体角材料310的形式，如图16B中所示，如近来由美国专利No. 6,481,857(Smith)和回到美国专利No. 4,712,868 (Tung等人)以及其它更早的教导的，用于舰 返回信号的纟贩。随着易碎IRI蔬劣化，该易碎IR标签将失去湖性。财卜， 该标签的不同部分将被涂覆不同的反应包衣，使得除了机械磨损，化学反应能 够随时间被监视。图17图示了组合的易碎标签的选项，其具有坚固的组件(如量子点320)。 如之前在图13的描述中提到的，易碎标签可以与各组件(如发射机、电路、机 械部件、微机械部件以及自身不是易碎的自给电源)组合。该设备的混合形式 能够以其它形式实施，例如将迄今为止提至啲任一易碎实施例与坚固(与易碎 相反)组件和坚固标记(如量子点、Cornell点)或相关成分的释放系统结合。 用于生物标记的量子点和Cornell点由C Henry密'Quantum Dot Advances"(在 Chemical and Engineering News, Vol. 81, No. 23 (2003年6月9日)p.10中发现) 中讨论。可以使用另一形式的混合系统，其中^A式标签结合人所携带的监视 器识别〗柳的人，以添加由拟定受体浏览而没有篡改的适当剂量的附加确保水 平。见美国专利No. 5,923,572 (Pollock)，其中提出了^A^i标签过程，用于 给汽车加油(但没有易碎RFID标签的方面)。在该图中，图示了量子点320的储蓄室的使用。量子点(以及Cornell点和 类似功能的毫微材料)被设计为在特定的荧光范围内响应UV光，使得当标签 自身，军时，释放包括该标签的量子点材料以M身体传播，其中最后可访问 外部监视。见美国专利Nos. 6,855,551; 6,326,144;以及6,306,610 (所有都是 Bawendi等人)，其用适当调制的监视器(传，)来显示在适合的频率内的荧 光组合。应当注意的是，与不同颜色的量子点储蓄室320连接的混合易碎标签可以 是有利的，因为随着量子点(不同颜色的量子点)在不同的时间释放用于外部 监视，药物懒 的序列或，军的缺失^^供关于断己的分发速率的有用信息。最后，应当注意的是，尽管本发明的各实施例已经以使用利用标签有意易 碎性的系统的离体(in-vitro)优势的形式进^i寸论，但是其不排出活体(ex-vitro) 实施例，因为这些可以发现是有用的和方便的。育辦与身体内部的化学状态反 应的相同标签，在检查身体的排泄物中同样有用，因此允许创建观赋系统，其 具有一次性反应组件，用于测试粪便、尿、血、以及所有其它形式的排泄物， 并具有改淑K平的安全性和方便性。例如，该易碎RFID标签在排尿以检测某些化学物质的存在后可能被扔入洗手间，而不用将尿样带到实验室用于分析。图18A是易碎RFID标签的图示，其共振特性由于在天线16中的损坏而 改变。图l犯是RFH)天线部分350的扩展视示。参照图18A和l犯，RFID天线16由导电性微粒340和非导电性微粒330构成。该结构的易碎性源于当发 生摄取时这些导电性微粒的分散。在摄取之前，RFID天线16的导电性微粒340 局部存在足够高的密度以形成MRFID天线16结构的导电路径。所述导电性 源自导电微粒340之间的接触，该微粒340在足以在导电性微粒340和非导电 性微粒330的混合物内形成网络的水平上存在。在由于摄取而分散后，导电性 网络被毁灭，并且结构不在有效地作为RHD天线16工作。通常，非导电性微粒330是微粒形式的药物，因此需要一些另夕卜的舰以 创,当的混合物，其形成导电性路径和功能性RFID天线16。用于创建该导 电性结构的一种方法是将导电性微粒340 (如小的金属微粒)与非导电性药物微 粒330以适当的比率混合，以产生导电性混合物。导电性微粒340可以是金属 的(如小的金微粒)、或小的导电性微粒，如从导电性聚合物(如聚硫脲等) 制成的那翻品等。此外，导电性包衣可以形鹏非导电性微粒330上，以创 建导电性微粒340，因为由于导电网络的点至lj点方面导电性网络的形成只需要表 面导电性。图19是易碎RFID标签的可替换的RFID天线部分的扩展视示，该 RFK)标签的共振特性由于在设计为易碎天线中损坏而改变。在该情况下，RFID 天线16由导电性部分360和粘合部分370组成。结构的易碎性源自在摄取发生 时，粘合部分370的分解。该粘合部分370在各导电性部分360之间建立导电 性电桥中可以扮演多个可能的角色。在一个实施例中，该粘合部分370由导电 性材料制成，其导致在各导电性部分360之间存在导电性路径。可替换地，该 粘合部分370由简单材料制成，其保持两个予勋口应力的导电性部分360密切接 触，在RFID天线16中粒导电性路径。在后者清况下，粘合部分370在摄取 时必须分解，并且释放预加应力的导电性部分，导致导电性路径中断。已经具体参照其某^im实施例详细描述本发明，但是将理解的是，在本发明的范围内，育,实现各种变化和修改。部件列表 3广衝言号4 A/对象5医疗亭IORFID标签12电路14共振腔15亭式计穀几16RFID纖17亭式邻近检测器18基底19家庭计穀几20用于药物的^^21药物22用易碎RFID加标签的药物25听筒和话筒吊杆30监视设备32存储设备34娜几36收发器38监视器支架40监视"关，状态42计飾44监视器45被加标签的药物分配 47改变状态循环 50监视器激舌 52项圈 53系索 54腰带55监视微态的改变 56手持式设备 57药物分配器 58头顶设备58 59墙上安装的设备 60监视器超时 65监视器关闭 70结束数据信号 75检测标签 80读取并组合数据 85存j诸数据决定 90传输数据决定 95处理数据决定 100传输繊 105任务结束110在任务之后检查监视器"关，115显示结果120存储翻125处理娜130结束状态135时间^t查140既往病历145正确的服药时间150确定服用沐服用药155服药160传繊立置165识别环境状况170既往病历比较175识别错误药物或剂量180识别药丸的环境185识别服药的时间 190识别药物的错误组合 200被加RFID繊的麟 210三维线圈 220混合麟230由于机械磨损损坏的标签 240骨表面标签 241 RF阻隔层 250电源260电抗复合连接器270外部声音mij标签280音叉290音叉的基底300駄式标签310立体角材料320量子点330非导电性微粒340导电性微粒350RFE)天线部分360导电性部分370粘合部分
权利要求
1.一种用于监视药物摄取的系统，包括形成可消化的射频识别(RFID)标签；将所述RFID标签附着到所述药物上；摄取所述RFID标签和所述药物；以及监视来自所述RFID标签的信号。
2. 如权利要求l所述的系统，包括客妙卜的步骤.-形成第二可消化的射频识别(RFID)标签；以及 在摄取所述药物之前，将所述第二 RFTD标签附着到所述药物上。
3. 如权禾腰求l所述的系统，其中所述RFID标签被涂覆在所述药物上。
4. 如权利要求l所述的系统，其中所述RFID标签^A在所述药物中。
5. 如权利要求1所述的系统，其中监视器靠皿取所述RHD标签的用户。
6. 如权利要求l所述的系统，其中第一被监视事件是所述RF!Dt礎通过 身体中的第一位置点。
7. 如权利要求6所述的系统，其中第二被监视事件是所述RFID标签通过 所述身体中的第二位置。
8. 如权利要求l所述的系统，其中!鹏视事件是所述RFID标签的至少一 个天线的毁灭。
9. 如权利要求2所述的系统，其中mim见事件是所述RF[D标签的至少一 个的毁灭。
10. —种用于检测药物的消耗的监视器，包括 ^!付几，用于发送信号到可消化的RPTD标签；接收机，用于检测来自所述可消化的RFID标签的返回信号； 其中执行动作作为接收所皿回信号的结果。
11. 如权利要求10所述的监视器，其中所述动作包括产生警报。
12. 如权禾腰求10所述的监视器，其中所述动作包括激舌显示器。
13. 如丰又利要求12所述的监视器，其中所述显示器包括液晶显示器(LCD)。
14. 如权利要求10所述的监视器，其中所述动作包括记录事件。
15. 如权禾腰求14所述的监视器，其中所述动作还包括涉及所述事件的信息的传输。
16. 如权利要求10所述的监视器，其中所述动作包括所述RFID信号的额 外处理。
17. 如权利要求10所述的监视器，其中所述动作包括选自包括打开门、 锁上药屉、订购处方添补物、^M知护理人员的组中的外部事件。
18. —种用于监视药物吸收的系统，包括 形成可插入的药物分配器；将射频识别(■)标签附着到所述药物分配器上； 将所述RFID标签和所述药物分配^爾入身体；以及 监W自所述励标签的信号。
19. 一种用于监视身体内部部分的磨损的系统，包括 将射频识别(RF1D)标签附着至断述身体内部部分上；以及 监舰自所述RFID标签的信号。
20. —种用于监视个体的身体中的物质水平的系统，包括 形成生物相容的射频识别(RFID)标签，其育,测量活体的至少一种化合物的水平；将所述RFIDi^i入所述个体；以及 监ltt自所述RFID标签的信号。
21. 如权利要求20所述的系统，其中所述RFTD标签由身体经过一段时间吸收。
22. 如权利要求20所述的系统，其中所述RFID标签M^装在多孔生物相 容的壳中。
23. —种用于监视，中物质的存在的系统，包括 形戯寸频识别(RFID)标签，其育,测量至少一种化合物的7夂平； 将所述RFID标签沉积在被测试的所述体液的样本中；以及 监,棘自所述RFID标签的信号以检测所述物质的存在。
24. —种用于将药物递送至鹏瘤的系统，包括 形成生物相容的射频识别(RF1D)标签 将所述RFID标签封装顿述药物中；将所^^"装的RPID标鄉入到所述肿瘤中^fi所述肿瘤；以及监!tt自所述RHD标签的信号以检测所述药物的损耗。
25. 如权利要求24所述的系统，其中戶;M^装的I礎舰针的方式插入。
26. —种用于监视个体的身体中的物质的存在的系统，包括 形鄉频识别(RFTD)标签，其育,测量至少一种化合物的水平； 将所述RF1D标签结合到皮肤贴中； 将所述皮肤贴应用到所述个体；以及 监视来自所述RFID标签的信号以检测所述物质的存在。
27. 如权利要求26所述的系统，其中所述RFID标签检测所控制的物质的存在。
28. —种用于监视药物吸收的系统，包括 形成易碎的、远程可检测的标签； 将所述标签附着到所述药物上；摄取所述标签和所述药物蒯每所述标签和所述药 入身体；以及 监4棘自所述标签的信号。
29. 如禾又利要求28所述的系统，其中响应于外部信号产生来自所述标签 的所述信号。
30. 如权禾腰求29所述的系统，其中所述外部信号是磁场、电磁辐射、 或声音漏。
31. 如权利要求28所述的系统，其中用于所述标签的能量由所述标签到 外部的天线的共振、磁场、声音激励、机械运动、化学反应、或自给电源产生。
32. 如权利要求28所述的系统，其中来自所述标签的所述信号响应于化 学药品的存在、化学药品的不存在、所述标签的温度改变、标签环境的压力、 病菌的存在、或所述标签的部分吸收而改变。
33. 如权利要求28所述的系统，其中所述易碎牛礎在暴露给 、外部 辐射、鹏改变、压力改变或化学反应中，。
34. 如权利要求28所述的系统，其中从所述身体的至少一个外部空间位 置监禾tt自所述标签的所述信号，以确定所述标签在所述身体中的位置。
35. 如权利要求28所述的系统，其中所述^礎由至少两个纖组成。
36. 如权利要求35所述的系统，其中所述两倾线被阻隔层分开。
37. 如权利要求28所述的系统，其中所述标签识别特定的用户。
38. —种用于监视物质存在的系统，包括 形成易碎的、远程可检测的标签； 将所述标签沉积到微或排泄物中；以及 监视来自所述标签的信号。
39. —种用于监视药物摄取的系统，包括 形成包括金属部分和所述药物的^;形成包括至少一^h所述天线的可消化的射频识别(■)标签；摄鹏述RFID标签；腿部发射机接收信号和能量；将来自所述RFID标签的信号传输至帆部接收机；以及 监卑棘自所述RF1D l絡的信号。
40. 如权利要求39所述的系统，包括额外的步骤 在所述药物的微粒上形成导电性的包衣。
41. 如权禾腰求39所述的系统，包括额外的步骤 形^iff述药物和导电性颗粒的混合物。
42. 如丰又利要求39所述的系统，其中所述药物将所述天线的各部分粘合 在一起。
43. 如权利要求42所述的系统，其中所述各部分是预加应力的。
44. 一种用于监视药物的摄取的系统，包括 用导电性材料涂S^f述药物的微粒； 形^0f述涂覆药物的天线；形成包括至少一U线的可消化的射频识别(RFID)标签； 摄取所述RFID标签；麟部娜几接收信号和能量； 将来自所述RFID标签的信号传输到外部接收机； 监,tt自所述RFID标签的信号；以及 其中所述織的懒軒旨示所述药物的消化。
45. —种用于监视药物摄取的可消化的射频识别(RFID)标签，包括 包括所述药物和导电部分的天线；连接到所述天线的电路；连接至断述电路的 腔；以及其中所述天线通过所述药物的消化被^l军。
全文摘要
一种用于监视药物(21)摄取的系统，包括形成可消化的射频识别(RFID)标签(10)。该RFID标签附着到药物。摄取该RFID标签和药物。监视来自该RFID标签的信号。
文档编号A61J3/00GK101277671SQ200680022076
公开日2008年10月1日 申请日期2006年6月5日 优先权日2005年6月20日
发明者D·K·兰金-帕罗贝克, E·R·里纳斯, E·科文农, J·P·斯潘霍韦尔, J·R·斯奎拉, N·A·布利什 申请人:卡尔斯特里姆保健公司