专利名称：RAR-α激动剂的有效性预测方法
技术领域：
本发明涉及RAR-α激动剂对于恶性肿瘤患者的有效性的预测方法。更具体地说，涉及可以简便且正确地预测RAR-α激动剂对于肝癌等恶性肿瘤患者的治疗效果的方法。
背景技术：
肝癌恶性度非常高，该疾病导致每年100万患者的死亡，患者数目占世界第五位[E1-Serag H.B.and Mason A.C.，Rising incidence ofhepatoellular carcinoma in the United States.，N.Engl.J.Med.，340，pp.745-750，1999；Taylor-Robison S.D.，Foster G.R.Arora S.，HargreavesS.and Thomas H.C.，Increase in primary liver cancer in the UK，1979-94，Lancet，350，pp.1142-1143，1997]。
肝癌被认为是由于肝炎病毒或醇类对肝脏的侵蚀，使多种癌细胞由不同的部位同时或相继发生并发病[Slaughter DP，Southwick HW.，Smejkal W.，“Field cancerization”in oral stratified squamousepitheliumClinical implications of multicentric origin，Cancer，6，pp.963-968，1953]。在日本，肝癌的发生原因主要是由于丙型肝炎病毒感染引起。即使暂时除去癌细胞或者将其杀灭也无法除去丙型肝炎病毒，因此癌症复发的可能性大。有报道称1990年-1997年复发率为16-29％[肝臓癌，I患者数の推移3.患者数の算出方法，がん患者勤向と治療法別実態，株式会社メデイカルリサ一チ，20-30页，2001]。
肝癌的治疗方法有以可视病灶为对象的外科肝切除、射频烧灼疗法、乙醇注入疗法、以及微波凝固疗法等，但也有很多是这些治疗方法无法对应的，需要作为全身疗法的化学疗法。
目前，化学疗法是对不适于采用上述治疗方法和肝动脉栓塞术的病例、或者对于这些治疗后复发的病例进行CDDP、ADM或5-FU的动脉注射(动脉注射)疗法。但是，将油性造影剂碘油与上述药物结合使用的肝动脉注射化学疗法中，显著有效为13.0％，有效为30.0％，在肝动脉栓塞疗法与碘油结合使用以外的化学疗法中，仅报告显著有效为2.5％，有效为3.1％，治疗效果不令人满意。并且，这些联合疗法中出现溃疡等并发症问题[谷川久一，局注療法及び勤注療法(局部注射疗法和动脉注射疗法)，癌の臨床，40，1490-1497页，1994]。
如上所述，对于肝癌，尚不存在可稳定地保证一定程度的治疗成绩的标准的治疗方法。特别是动脉内注射在操作技术方面和患者负担方面有问题，人们希望开发替代该方法的化学疗法。并且，肝癌对化学疗法的抗性高，即使是肿瘤暂时稳定，即，使肿瘤不增殖实施使生命延续的治疗也很困难，因此，人们迫切希望开发可进行肿瘤防护疗法的化学疗法。
4-[3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氨基]苯甲酸(以下，在本说明书中称为“TAC-101”)是下述结构式(1)所示的合成类视黄醇，已知可用作癌症治疗药、癌细胞分化诱导剂、癌症转移抑制剂、血管性疾病治疗剂或心肥大治疗剂(日本特开平2-247185号公报、国际公开WO96/32101号公报、国际公开WO03/089005号公报等)。
[化1]
TAC-101是具有与属于核受体家族的转录因子-视黄酸受体的亚型α(以下称为RAR-α)结合、活化经由该受体介导的转录作用的RAR-α激动剂，通过转录活化而发挥抗肿瘤效果。已知肝癌中RAR-α的表达增加(Clin.Cancer Res.，9，3679-3683页，2003)，在使用肝癌动物模型进行的药效药理实验中可见TAC-101的抗肿瘤活性(Clin.Exp.Metastasis.16，633-643页，1998；Clin.Exp.Metastasis.16，323-331页，1998；J.Cancer Res.，90，1254-1261页，1999)。TAC-101对人类肝癌的临床效果在美国第二阶段临床试验中可见使43％的肿瘤进展停止。
已知RAR-α的活化中，视黄酸等配体分子的结合是必须的。由于配体的结合而被活化的核受体与目标DNA序列结合，起始DNA的翻译，DNA与组蛋白结合形成染色质结构，因此，转录活化中，组蛋白的乙酰化导致染色质结构变化是必须的。提高RAR-α转录活性的辅激活物是组蛋白乙酰化所必须的组蛋白乙酰化酶本身，或者是担负着组蛋白乙酰化酶向转录活化位点募集的分子群，大致分为担负前者的作用的p300家族分子群(Curr.Biol.，7(9)，689-692页，1997)、和担负后者的作用的p160家族分子群(Mol.Endocrinol.，17(9)，1681-1692)。这些辅激活物分子群正调控转录活性。已知p160家族分子群成员之一的AIB1(乳腺癌扩增1)是在乳腺癌细胞中过量表达的类固醇受体辅激活物之一，在类固醇激素应答性癌症的诊断中有用(国际公开WO98/57982号公报)。还已知可用作前列腺癌的预测、乳腺癌的他莫昔芬感受性的预测(国际公开WO02/10452号公报、国际公开WO03/189号公报、国际公开WO03/89904号公报等)。另外，已知SRC-1(类固醇受体辅激活物-1)也是类固醇受体辅激活物之一，对于与类固醇受体活性相关疾病的治疗有用(国际公开WO97/10337号公报)。并且已知TIF2(翻译起始因子-2)也同样以类固醇受体辅激活物的形式作用于核内受体的AF-2部位，是促进配体依赖性转录活化作用的因子(EMBO J.，Jul 15，3667-3675页，1996)。
还已知存在抑制RAR-α转录活性辅阻遏物的分子群。它们大多具有组蛋白脱乙酰化酶的活性，通过促进组蛋白的染色质化来负调控核受体的DNA翻译(White JH，等人，Vitam.Horm.，68，123-143页，2004)。近年来有人报道在肝细胞癌中表达的SP110家族分子群是RAR-α选择性辅阻遏物(Watashi K.，等人，Mol.Cell Biol.，23(21)，7498-7509页，2003)。通过核受体的转录活化，其机理可能是受这些辅激活物和辅阻遏物的平衡来控制。另外，在国际公开WO02/8383号公报中还分离了含有SP110b的SP110家族分子群，已知可用作原发性胆汁性肝硬化(PBC)的诊断。
发明内容
本发明的课题在于提供肝癌等恶性肿瘤患者中TAC-101等RAR-α激动剂的有效性的判定方法。更具体地说，提供简便且正确的预测RAR-α激动剂对于肝癌等恶性肿瘤的治疗效果的方法，这是本发明的课题。
本发明人为解决上述课题进行的研究中发现在RAR-α未表达的状态下，TAC-101等RAR-α激动剂对于肝癌不显示有效性，RAR-α的表达强度与转录调控功能强弱并不相关，RAR-α激动剂对于肝癌的抗肿瘤活性与RAR-α的表达之间未见明确的相关性。还发现在辅激活物分子群中，AIB1、SRC-1或TIF2等p160家族分子群与由RAR-α激动剂诱导的RAR-α转录活性呈现正相关，而RAR-α选择性的辅阻遏物SP110b的表达与由RAR-α激动剂诱导的RAR-α转录活性呈现负相关，但这些辅激活物和辅阻遏物的表达量在各肝细胞中均不相同，难以用作判断RAR-α激动剂对肝癌的有效性的指标。
本发明人根据上述认识进一步深入研究，结果发现辅激活物p160家族分子群的表达量与辅阻遏物SP110家族分子群的表达量的比与由RAR-α激动剂诱导的RAR-α转录活化显示极高的相关性。本发明基于上述认识完成。
即，本发明提供预测RAR-α激动剂对于恶性肿瘤的治疗效果的方法，该方法包含下述步骤测定患者的恶性肿瘤中p160家族分子群的表达量和SP110家族分子群的表达量，确认各表达量的平衡。
本发明还提供预测RAR-α激动剂对于恶性肿瘤的治疗效果的方法，该方法包含下述步骤测定患者的恶性肿瘤中p160家族分子群的表达量和SP110家族分子群的表达量，确认p160家族分子群的表达量和SP110家族分子群的表达量的平衡，在p160家族分子群占优势时，则判定RAR-α激动剂对于该患者的恶性肿瘤治疗有效。
根据上述本发明的优选方案，本发明还提供以下内容测定p160家族分子群中AIB1、SRC-1或TIF2表达量的上述方法；测定SP110家族分子群的SP110b的表达量的上述方法；恶性肿瘤为肝癌的上述方法；RAR-α激动剂为4-[3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氨基]苯甲酸的上述方法。本发明还提供下述方法，该方法包含以下步骤测定血液标记物，该血液标记物随p160家族分子群的表达量和SP110家族分子群表达量的平衡进行相关地变动。
从另一角度看，本发明还提供试剂盒，该试剂盒包含用于分别测定从患者恶性肿瘤采集的试样中p160家族分子群的表达量和SP110家族分子群的表达量的试剂的组合。
从另外的角度看，本发明提供恶性肿瘤的治疗方法，该方法包含以下步骤 (a)从恶性肿瘤患者中采集恶性肿瘤试样的步骤； (b)测定该试样中p160家族分子群表达量和SP110家族分子群表达量的步骤； (c)确认p160家族分子群表达量与SP110家族分子群表达量的平衡，在p160家族分子群占优势时，将RAR-α激动剂施用于该患者的步骤； 本发明又涉及恶性肿瘤治疗的药物，该药物含有RAR-α激动剂作为有效成分，是在患者中p160家族分子群表达量与SP110家族分子群表达量平衡是p160家族分子群占优势时施用的药物。
附图简述
图1表示确认构建的来自人肝细胞癌株中的p160家族分子群成员之一的AIB1的表达的结果。
图2表示确认构建的来自人肝细胞癌株中的p160家族分子群成员之一的SRC-1的表达的结果。
图3表示确认构建的来自人肝细胞癌株中的p160家族分子群成员之一的TIF2的表达的结果。
图4表示确认构建的来自人肝细胞癌株中的SP110家族分子群成员之一的SP110b的表达的结果。
实施发明的最佳方式 本发明的方法是预测RAR-α激动剂对于恶性肿瘤的治疗效果的方法，其特征在于在患者的恶性肿瘤中，测定提高RAR-α转录活性的辅激活物p160家族分子群的表达量和抑制RAR-α转录活性的辅阻遏物SP110家族分子群的表达量，确认各表达量的平衡。其特征还在于包含以下步骤测定患者恶性肿瘤中p 160家族分子群的表达量和SP110家族分子群的表达量，确认p160家族分子群表达量和SP110家族分子群表达量的平衡，在p160家族分子群占优势时，判定RAR-α激动剂对该患者的恶性肿瘤治疗有效。
本发明中的RAR-α激动剂的治疗效果不仅是指原发肿瘤中的肿瘤缩小、肿瘤消失或肿瘤稳定，还包含防止肿瘤再发、防止转移、防止复的效果。
p160家族分子群例如有AIB1、SRC-1或TIF2等，本发明的方法中优选测定AIB1的表达量。AIB1已知具有类固醇受体辅激活物的作用等，还已知可用作肝细胞癌预后预测(Canver，95(11)，2346-2352页，2002)，本领域技术人员可容易地测定AIB1的表达量。还已知SRC-1和TIF2也具有类固醇受体辅激活物的作用等，本领域技术人员可容易地测定SRC-1或TIF2的表达量(国际公开WO97/10337号公报)。
SP110家族分子群例如有SP110b等。已知SP110b是RAR-α选择性的辅阻遏物(Hijikata，W.k.等人，Mol.Endocrinol.，17(9)，1681-1692页，2003)，本领域技术人员可容易地测定SP110b的表达量。
本说明书中，“确认p160家族分子群的表达量和SP110家族分子群的表达量的平衡”例如是指测定试样中各分子群的表达量，确认其表达量的比(辅激活物/辅阻遏物，即，p160家族分子群的表达量/SP110家族分子群的表达量)。本说明书中，“p160家族分子群占优势”是指例如在将p160家族分子群的表达量与SP110家族分子群的表达量进行相对性比较时，可见p160家族分子群的表达量使RAR-α转录活性显著增加。例如AIB1和SP110b组合时，测定由患者的恶性肿瘤采集的试样中的各表达量，计算该表达量的比(AIB1的表达量/SP110b的表达量)，该比超过0.05时、优选超过0.1时，则p160家族分子群占优势，可判定RAR-α激动剂对于该患者的恶性肿瘤治疗有效。为SRC-1和SP110b的组合时，测定由患者的恶性肿瘤采集的试样中的各表达量，计算该表达量的比(SRC-1的表达量/SP110b的表达量)，该比超过0.3时、优选超过0.5时，则p160家族分子群占优势，可判定RAR-α激动剂对于该患者的恶性肿瘤治疗有效。为TIF2和SP110b的组合时，测定由患者的恶性肿瘤采集的试样中的各表达量，计算该表达量的比(TIF2的表达量/SP110b的表达量)，该比超过0.1时、优选超过0.12时，则p160家族分子群占优势，可判定RAR-α激动剂对于该患者的恶性肿瘤治疗有效。
作为本发明的方法的判定对象的恶性肿瘤种类并没有特别限定，例如有选自肝癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等实体癌，以及白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等血癌的恶性肿瘤，优选的判定对象是肝癌或肺癌，更优选肝细胞癌，特别优选进行性原发性肝细胞癌。本发明的方法对于进行化学疗法和/或放射线疗法等的癌症治疗之前的患者适用，除此之外对于对RAR-α激动剂以外的化学疗法制剂和/或放射线疗法的一次疗法显示抗性、无法获得所期待的效果的患者，作为二次疗法，可用作判断RAR-α激动剂化学疗法的方法。
进行本发明的方法时，通常必须是由患者的恶性肿瘤中将活体试样取出到机体外，通常也可以通过活检或手术等采集恶性肿瘤组织。以血液癌为对象时，可通过采血来收集试样。
测定本发明中的p160家族分子群和SP110家族分子群基因或其基因产物蛋白的方法除本发明实施例中所述的RT-PCR之外，还有使用在确诊时采集的组织标本的原位杂交(Genome Research，13，1324-1334页，2003)或者免疫组织染色法(Journal of Pathology，185，25-31页，1998)等，同样地，只要是可测定的方法即可，没有特别限定。
通过本发明的方法可判定有效性的RAR-α激动剂的种类没有特别限定，例如有TAC-101(4-[3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氨基]苯甲酸，Yamakawa T.，等人.，J.Med.Chem.，33，1430-1437页，1990)、Am80(4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸，Hashimoto，Y.，等人.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，166，1300-1307页，1990)、Am580(4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)酰胺基]苯甲酸，Kagechika H，等人.，J Med Chem.，31，2182-2192，1988)、E6060(4-[5-[7-氟-4-(三氟甲基)苯并[b]呋喃-2-基]-1H-吡咯-2-基]苯甲酸，yamauchi T.，等人.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，312，938-944页，2005)、以及ER-38925(4-(5-苯并呋喃-2-基-1H-吡咯-2-基)苯甲酸，Yoshimura H.，J.Md.Chem.，43，2929-2937，2000)等。RAR-α激动剂并不限于此。根据本发明的方法，优选可判定TAC-101的有效性。被检药物与RAR-α受体亚型的结合亲和性例如可通过实施锂等放射标记的被检药物与具有配体结合区域的各种受体亚型的亲和性的竞争试验容易地测定(Pijnappel WW.，等人.，Nature(London)，366，340-344页，1993；ApfelC.，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，89(15)，7129-7133页，1992)。例如，TAC-101为RAR-α选择性激动剂，这记载于Hashimoto，Y.，等人.，Bio.Oharm.Bull.，19(10)，1322-1328页，1996或者Sun SY，等人.，Cancer Res.，57(21)，4931-4939页，1997等中。上述论文中，TAC-101被称为Am555S。
根据本发明的方法，在p160家族分子群表达量与SP110家族分子群表达量的平衡中，在辅激活物p160家族分子群占优势时，可以判定RAR-α激动剂对于该患者的恶性肿瘤治疗有效。以往已知RAR-α激动剂具有抗肿瘤作用，但是未见与RAR-α表达量相关的抗肿瘤作用，在施用前即可确实地预测RAR-α激动剂对于特定的患者是否可有效地发挥抗肿瘤药的作用，该方法以前未曾了解。
通过使用本发明的方法，可以简便且正确地判定RAR-α激动剂对特定的患者是否有效地发挥抗肿瘤剂的作用，可以适当地进行抗肿瘤治疗。为实现上述目的，可以分别测定试样中p160家族分子群的表达量和SP110家族分子群的表达量，求出其比(p160家族分子群/SP110家族分子群)，例如还可以利用随p160家族分子群表达量和SP110家族分子群表达量的比相关性变动的血液标志物，采集患者的血液，测定该标志物的浓度，代替上述比来作为参数使用。
根据本发明，还提供恶性肿瘤的治疗方法。该治疗方法中，由恶性肿瘤患者采集恶性肿瘤试样，测定该试样中p160家族分子群的表达量和辅阻遏物的表达量，在p160家族分子群表达量和SP110家族分子群表达量的平衡中，如果p160家族分子群占优势，则可以将该RAR-α激动剂施用于患者。SP110家族分子群占优势时，也可以将RAR-α激动剂施用于患者，但是大多无法期待其有显著疗效或有效性。
例如，使用本发明的方法、通过TAC-101进行肝癌的治疗时，优选对肝癌患者每天施用10-30mg TAC-101，更优选每天施用15-25mg，特别优选每天施用20mg。进一步优选按照使用上述施用量连续施用1-4周后停药1-3周疗程进行治疗，也优选按照连续施用两周后停药一周的疗程进行治疗，或者优选将上述任意一种疗程至少重复四次。肝癌的种类没有特别限定，优选为原发性肝癌，进一步优选进行性原发性肝细胞癌。肝癌的治疗可以与选自外科肝切除、射频烧灼疗法、乙醇注入疗法和微波凝固疗法的疗法结合使用。
实施例 以下通过实施例进一步具体说明本发明，但本发明的范围并不限于下述实施例中。
图1、图2和图3表示建立的来自人的肝细胞癌株中的p160家族分子群AIB1、SRC-1和TIF2的表达，图4表示确认SP110家族分子群SP110b的表达的结果。各因子表达量的确认实验如下进行。
由人肝癌细胞中提取RNA(RNeasyTM Mini试剂盒，QIAGEN制备)，制备cDNA(2.1.5.1反转录系统，Promega制备)。制备p160家族分子群各成员和SP110家族分子群各成员的特异性PCR检测用引物(Applied Biosystems Japan)。
AIB1引物序列 正向GCAGGCTGCATCCATCTATCA 反向TGCCATTCATGTGCACCATAC SRC-1引物序列 正向GCAGAGAACCATCTTATGCCAGA 反向GCTAAGCATTGTCCCATCATTCA TIF2引物序列 正向TGGCAAGAAGAGTTCCCATGA 反向TTCTTACCAGGTCCTCCCAGC SP110b引物序列 正向GTTGGATCCATGAGCACAAATCC 反向GTTCTCGAGTCACCCGGGCTGAGCCC 使用上述cDNA进行实时PCR。将25μL用蒸馏水稀释25倍的cDNA和0.4μM检测用引物、0.2μM检测用探针(Universal PCRMaster Mix)供给PCR产品自动检测/定量系统(ABI PRISM7700，Applied Biosystems Japan)，进行基因扩增反应。按照下式计算与内标的相对值。与内标的相对值＝(通过各测定因子的检测用探针/引物得到的测定值)/(通过TaqManTM β-肌动蛋白对照试剂得到的测定值)。
RAR-α转录活性的确认试验如下进行。
向各肝细胞癌胞中导入含有RAR-α结合序列、下游掺入了SEAP基因的报道质粒(pRARE-SEAP-TA-载体，clontech制备)，对所得细胞进行RAR-α激动剂的处理，然后测定培养上清中的SEAP碱性磷酸酶活性。向培养肝细胞癌细胞中导入RARE报道质粒，培养24小时，其中，所述报道质粒是混合在由培养液和将FuGENE6液按照100∶6的比例制备的转染试剂中的。置换为含有RAR-α激动剂TAC-101的培养液，再培养24小时，然后回收培养上清，使用碱性磷酸酶活性测定试剂(SEAP检测试剂盒，clontech制备)，确认转录活性。关于RAR-α的转录活性，在以试剂未处理状态的转录活性为100时，以相对值(T/C)的形式求出实施了试剂处理的转录活性，将可见T/C值200或以上的反应的癌细胞株视为RAR-α转录活性显著高。
表1、表2和表3表示各种来自人的肝细胞癌株中p160家族分子群/SP110家族分子群的表达量的比与RAR-α转录活性的关系。由此显示，p160家族分子群/SP110家族分子群的比高，即p160家族分子群占优势，则显示RAR-α转录活性强。
[表1]
[表2]
[表3]
对于这些辅因子平衡和治疗效果进行研究，结果显示p160家族分子群占优势的HCC-C和HCC-E细胞中，被RAR-α激动剂TAC-101诱导的RAR转录活性增强，而在SP110b优势的HCC-D细胞中，RAR转录活性弱。
接着，这些细胞株移植到裸小鼠的肝脏中，利用同位肝细胞癌模型(orthotopic hepatoma model)因此可以研究探讨对RAR-α激动剂的感受性相关的治疗实验。将1×106个培养的肝癌细胞移植到裸小鼠肝外侧左叶(BALB/cA Jcl-nu，日本CLEA株式会社)，将RAR-α激动剂TAC-101与0.5％羟丙甲基纤维素悬浮液(信越化学)的形式连续口服施用，三周后测定在肝上形成的肿瘤的重量，求出平均值的抑制率。这些肝癌模型的结果如表4所示。HCC-C和HCC-E模型中，分别可见81％、67％的肿瘤增殖抑制效果。这些抗肿瘤效果在双样本斯氏t检验中显示了统计学显著的抑制作用。另一方面，HCC-D模型的抑制率为-3％，未见治疗效果。
再使用可进行延续生命评价的癌细胞株，对辅因子平衡与延续生命的效果进行研究。AIB1/SP110b的比为0.08，SP110b优势的结肠直肠癌、株CAC细胞与上述HCC-E细胞接种于裸小鼠脾脏，则容易引发肝内传播，形成肝内转移病态。移植1×106个CAC或HCC-E细胞，连续四周口服施用TAC-101，然后分别观察这些模型动物的存活期间。延续生命效果如表5所示。SP110b优势的CAC模型中，存活期间最长延长26％，但在p160家族分子群占优势的HCC-E模型中，可见81％和接近两倍的存活期间的延长作用。该HCC-E模型中的效果可见统计学上的显著效果(P＜0.001)。这些结果明确显示在上述p160家族分子群/SP110家族分子群表达比中，RAR-α激动剂对于p160家族分子群占优势的癌种类有效。
[表4] [表5] 产业实用性 根据本发明的方法，可以简便且正确地预测RAR-α激动剂对于肝癌等恶性肿瘤的治疗效果。
序列表
<110>TAIHO Pharmaceutical Co.，LTD.
<120>RAR-α激动剂的有效性预测方法
<130>A61644M
<150>US 60/729175
<151>2005-10-24
<150>US 60/816616
<151>2006-6-27
<160>8
<210>1
<211>21
<212>DNA
<213>人工的
<223>正向引物
<400>1
gcaggctgca tccatctatc a 21
<210>2
<211>21
<212>DNA
<213>人工的
<223>反向引物
<400>2
tgccattcat gtgcaccata c21
<210>3
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<223>正向引物
<400>3
gcagagaacc atcttatgcc aga 23
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<211>23
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<213>人工的
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<210>5
<211>21
<212>DNA
<213>人工的
<223>正向引物
<400>5
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<211>21
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<400>6
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<211>23
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<210>8
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<223>反向引物
<400>8
gttctcgagt cacccgggct gagccc2权利要求
1.预测RAR-α激动剂对恶性肿瘤的治疗效果的方法，该方法包含以下步骤测定患者的恶性肿瘤中p160家族分子群的表达量和SP110家族分子群的表达量，确认各表达量的平衡。
2.权利要求1的方法，该方法包含以下步骤测定患者的恶性肿瘤中p160家族分子群的表达量和SP110家族分子群的表达量，比较p160家族分子群的表达量和SP110家族分子群的表达量的平衡，p160家族分子群占优势时，可判定RAR-α激动剂对于该患者的恶性肿瘤治疗有效。
3.权利要求1或2的方法，其中，测定p160家族分子群中AIB1、SRC-1或TIF2的表达量。
4.权利要求1或2的方法，其中，测定SP110家族分子群中SP110b的表达量。
5.权利要求1或2的方法，其中，测定从患者的恶性肿瘤中采集的试样中的AIB1和SP110b的表达量，该表达量的比(AIB1的表达量/SP110b的表达量)超过0.05时，则判定RAR-α激动剂对于该患者的恶性肿瘤的治疗有效。
6.权利要求1或2的方法，其中，测定从患者的恶性肿瘤中采集的试样中的SRC-1和SP110b的表达量，该表达量的比(SRC-1的表达量/SP110b的表达量)超过0.3时，则判定RAR-α激动剂对于该患者的恶性肿瘤的治疗有效。
7.权利要求1或2的方法，其中，测定从患者的恶性肿瘤中采集的试样中的TIF2和SP110b的表达量，该表达量的比(TIF2的表达量/SP110b的表达量)超过0.1时，则判定RAR-α激动剂对于该患者的恶性肿瘤的治疗有效。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中，恶性肿瘤是肝选自癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌的实体癌，以及白血病、淋巴瘤、骨髓瘤的血液癌的恶性肿瘤。
9.权利要求8的方法，其中，恶性肿瘤是肝癌。
10.权利要求9的方法，其中，恶性肿瘤是肝细胞癌。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中，RAR-α激动剂是4-[3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氨基]苯甲酸。
12.恶性肿瘤的治疗方法，该方法包含以下步骤
(a)从恶性肿瘤患者中采集恶性肿瘤试样的步骤；
(b)测定该试样中p160家族分子群表达量和SP110家族分子群表达量的步骤；
(c)确认p160家族分子群表达量与SP110家族分子群表达量的平衡，在p160家族分子群占优势时，将RAR-α激动剂施用于该患者的步骤；
13.恶性肿瘤治疗药物，该治疗药物含有RAR-α激动剂作为有效成分，在患者中p160家族分子群的表达量与SP110家族分子群的表达量的平衡中，p160家族分子群占优势时施用。
全文摘要
本发明是预测RAR-α激动剂的预防和/或治疗效果的方法，该方法包含以下步骤测定由患者的恶性肿瘤采集的试样中p160家族分子群的表达量和SP110家族分子群的表达量，在p160家族分子群表达量与SP110家族分子群表达量的平衡中，p160家族分子群占优势时，判定RAR-α激动剂对该患者的恶性肿瘤的治疗有效。
文档编号A61P35/00GK101297038SQ20068003963
公开日2008年10月29日 申请日期2006年10月23日 优先权日2005年10月24日
发明者村上孝司 申请人:大鹏药品工业株式会社