专利名称：一种恩替卡韦控释胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种服用方便的药品及其制备方法，特别涉及的是一种用于治疗各种肝炎的恩替卡韦控释胶囊及其制备方法。
背景技术：
慢性乙肝是一种由乙肝病毒HBV引起的严重疾病，也是世界上高发病率和高死亡率的疾病之一。该病毒能导致终身感染、肝纤维化或硬化、肝癌、肝功能衰竭和死亡。抗HBV是治疗慢性乙肝的主要手段，即阻断或持久抑制乙肝病毒HBV在体内的复制，从而减轻或终止肝脏炎症、坏死和纤维化病变，阻止病变向肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和肝癌发展。常用的治疗慢性乙肝的有效药物有Q-干扰素注射液、口服抗病毒药物拉米夫定和阿地福韦以及其它抗病毒药物如苦参素等。
恩替卡韦(entecavir)为环氧羟碳脱氧鸟苷，是一种能有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物，具有较强的抗HBV作用。恩替卡韦的化学名称为2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物，分子式为C12H15N5O3·H2O，分子量295.3.结构式如下
恩替卡韦作为抑制HBV复制的核苷类似物，其适应症为HBVDNA阳性及HBeAg阳性或阴性的成年慢性乙肝活动期患者和对拉米夫定治疗无效的患者。推荐剂量为首次治疗的乙肝患者(未接受过核苷类似物治疗的患者)每日1胶囊，每胶囊0.5mg；拉米夫定治疗耐药的患者(拉米夫定治疗失效患者)为每日1胶囊，每胶囊1.0mg。患者对恩替卡韦两种治疗剂量的耐受性均良好。应用恩替卡韦治疗引起的病毒突变只发生在感染拉米夫定耐药突变病毒株的患者，且变异率低(5.8％)。
药动学评价实验表明，该药口服吸收良好，血浆浓度峰值和AUC值均呈剂量依赖性增加。血药浓度呈双指数下降，平均t1/2为55h，所服药物50％以上以原型药物形式从尿液消除。肾小管分泌是消除的主要途径，肾清除率在300-600ml/min的范围内。恩替卡韦在健康成人与中、重度肝损害患者之间的药动学指标相似。中、重度肝脏损害患者应用恩替卡韦时无需调整剂量。
控释胶囊是近年来发展起来的一种长效制剂，由于其特有的优势，已越来越受到人们的关注。控释制剂(Controlled-release dosage form)定义系指有目的地控制药物释放以达到理想治疗效果的一类给药剂型，使人体获得平稳的治疗血药浓度，使疗效剂量最佳化。控释制剂的特点①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。②使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。③可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种恩替卡韦控释胶囊及其制备方法。
本发明的恩替卡韦控释胶囊，其特征在于，包含以下组分，均为重量百分比1)胶囊内容物成分恩替卡韦 0.01-5％填充剂 50-90％
粘合剂 0.5-15％助流剂 0.1-5％2)膜控释包衣成分膜衣材料 1-15％抗粘剂 0.1-5％致孔剂 0.1-5％增塑剂 0.1-5％上述填充剂可以为淀粉、聚乙烯醇、乳糖、微晶纤维素、甘露醇或硫酸钙中的一种或几种粘合剂可以为淀粉浆、羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；助流剂可以为微粉硅胶或滑石粉；膜衣材料可以为醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树酯共聚物、聚酞胺或乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯中的一种或几种抗粘剂可以为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇等中的一种或几种；致孔剂可以为甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯毗咯烷酮、蔗糖、羟丙甲纤维素、聚甲基丙烯酸酯类或苯二甲酸纤维素类中的一种或几种；增塑剂可以为苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘露醇、蓖麻油或甘油中的一种或几种。
本发明恩替卡韦控释胶囊的制备方法为将处方量的恩替卡韦和填充剂过筛混匀，与粘合剂制软材，制粒，烘干后整粒，再将膜衣材料、抗粘剂、增塑剂及致孔剂配成包衣液，最后将制好的丸芯置包衣锅内，用包衣液包衣后，加入助流剂并混合均匀，按预定装量装入空胶囊，即得。
具体实施例方式
本发明所使用的恩替卡韦原料来源是广东东阳光药业有限公司，所使用的辅料均购置于国际特品制药有限公司及淮南山河制药有限公司。
实施例1
恩替卡韦控释胶囊1.丸芯成分原辅料名称恩替卡韦 1％乳糖 46％淀粉 35％羟丙甲纤维素 4％2.膜控释包衣成分乙基纤维素5％甲基纤维素3％甘油 1％滑石粉4％3、胶囊内容物成分包衣后的丸芯 90％聚乙二醇 4％滑石粉6％操作方法1.按上述配方量将恩替卡韦与填充剂粉碎过筛混匀，与粘合剂制软材，制粒，烘干后整粒，用12目和40目的分样筛筛分出12目至40目的圆整颗粒，作为丸芯。
2.按上述膜控释包衣成分处方配制控释包衣液，将制好的丸芯置包衣锅内，用包衣液包衣。
3.把包衣后的丸芯加入助流剂并混合均匀后，按预定的装量装入空胶囊中，检验包装。
释放度
实施例2恩替卡韦控释胶囊1、丸芯成分原辅料名称恩替卡韦 1％微晶纤维素46％淀粉 28％聚乙烯吡咯烷酮5％2、膜控释包衣成分醋酸纤维素5％羟丙甲纤维素 4％邻苯二甲酸二乙酯 1％滑石粉2％3、胶囊内容物成分包衣后的丸芯 92％聚乙二醇 4％微粉硅胶 4％制备方法同实例1。
释放度
由本方法制得的恩替卡韦控释胶囊的稳定性试验报告如下室温贮存稳定数据样品包装胶囊剂装入高密度乙烯瓶中密闭。
恩替卡韦控释胶囊的释放度测定方法采用溶出度测定第二法(中国药典2000年版二部附录)的装置，转速为每分钟50转，释放介质为pH6.8的磷酸盐缓冲液1000ml，依法操作，分别于4小时、8小时、12小时、16小时、24小时取样测定，计算释放量。
权利要求
1.一种恩替卡韦控释胶囊，其特征在于，包含以下组分，均为重量百分比1)胶囊内容物成分恩替卡韦 0.01-5％填充剂50-90％粘合剂0.5-15％助流剂0.1-5％2)膜控释包衣成分膜衣材料 1-15％抗粘剂0.1-5％致孔剂0.1-5％增塑剂0.1-5％。
2.如权利要求1所述的一种恩替卡韦控释胶囊，其特征在于，所述的填充剂为淀粉、聚乙烯醇、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、硫酸钙中的一种或几种；所述的粘合剂为淀粉浆、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；所述的助流剂为微粉硅胶或滑石粉。
3.如权利要求1或2所述的一种恩替卡韦控释胶囊，其特征在于，所述的膜衣材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树酯、聚酞胺或乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚氯乙稀、聚酞胺、聚碳酸酯中的一种或几种；抗粘剂可以为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸或聚乙二醇中的一种或几种；致孔剂为甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、羟丙甲纤维素、聚甲基丙烯酸酯类、苯二甲酸纤维素类中的一种或几种；增塑剂为苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘露醇、蓖麻油、甘油中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的一种恩替卡韦控释胶囊，其特征在于，由以下重量份的成分组成(1)胶囊内容物成分恩替卡韦 1％乳糖 46％淀粉 35％羟丙甲纤维素 4％聚乙二醇 6％滑石粉3％(2)膜控释包衣成分乙基纤维素5％甲基纤维素3％甘油 1％滑石粉4％。
5.如权利要求1所述的一种恩替卡韦控释胶囊，其特征在于，由以下重量份的成分组成(1)胶囊内容物成分恩替卡韦 1％微晶纤维素46％淀粉 28％聚乙烯吡咯烷酮5％聚乙二醇 4％微粉硅胶 4％(2)膜控释包衣成分醋酸纤维素5％羟丙甲纤维素 4％邻苯二甲酸二乙酯 1％滑石粉2％。
6.权利要求1所述的一种恩替卡韦控释胶囊制备方法，步骤如下将处方量的恩替卡韦和填充剂过筛混匀，与粘合剂制软材，制粒，烘干后整粒，用12目至40目的分样筛进行筛分，得到12目至40目的颗粒作为丸芯；再将膜衣材料、抗粘剂、增塑剂及致孔剂配成包衣液，最后将制好的丸芯置包衣锅内，片包衣液包衣后加入助流剂并混合均匀，按预定的装量装入空胶囊即得。
全文摘要
本发明涉及一种治疗乙型肝炎的恩替卡韦控释胶囊及其制备方法。本发明的目的在于提供一种吸收平缓、血药浓度平稳，副作用少的新制剂—恩替卡韦控释胶囊。以恩替卡韦为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本发明所说明的技术手段制备成恩替卡韦控释胶囊。本发明的产品药物释放均衡，血药浓度平稳，降低不良反应，提高患者服药依从性。
文档编号A61K47/32GK101028271SQ200710026680
公开日2007年9月5日 申请日期2007年2月2日 优先权日2007年2月2日
发明者王超志 申请人:广东东阳光药业有限公司