专利名称：：含有无定形头孢托仑酯的稳定固体制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及稳定的固体制剂以及用于制备无定形头孢特伦酯固体制剂形式的干式方法和用一层或多层含有鹏齐啲水分散体包衣的固体制剂形式。
背景技术：
："細特伦"是头孢类化合物7-[2-甲氧亚錢-2-(2-噻唑斗萄乙酰氨蜀_3_[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头鹏4-羧敏顺式异构体，反式异构体)的通用名。头孢1^仑的合鹏美国专利Nos.4,839，350和4,918,068中公开。一个可、妇寸的^m特伦的制剂在美国专利No.5,595,986中公开。头孢特伦酯，3M将^fe特伦在羧酸基团上形成氯代甲辦戊酯(pivoxil)而合成，具有改善的口服吸收并且吸收时，湖旨Mai7jC解成头孢特伦。头孢特伦具有相对低毒性的宽广的抗菌谱并且有利于治疗或预防由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的疾病。，特伦酯，其本身是不抗菌的但却是有用的前药。头孢糊仑酯被口服施用并且当脱去成酯的氯代甲對寺戊酉瞎团后，在哺乳动物的消tt3t转^^抗菌的^l特伦。晶形^m特伦酯已知具有高纟被、高热稳定性以及即使储存在高、鹏环境下还拥有令人满意的稳定性(美国专利No.6,294，669)。然而，晶形头孢#^酯在水中的溶解度低并皿而不适合口服施用。低溶解度药物常常显示差的生物利用度或不规则的吸收，不规则程度受多种因素影响，例如剂量水平，患者的服用状态，以及药物的形式。过去几年里，对组，和方^it行了石开发，以使如il:瞎或低溶解的药物具有改善的溶解度。美国专利申请Na2003/0060451公开了一种aih前药酯的过早去酯化并通过在有卵糊旨糊時L化制剂中形成前药酯即头孢特伦酯来提高口服生物利用度的方法。报道的方法之~^括将水中难溶的药用化合物皆无定形物质，从而提高化合物在水中的溶解度。将晶形头孢特伦酯转^^无定形形式可获得高的水溶解度并改善^f&,酯在疾病治疗中的有效性。美国专利Nos.6,342,493和6,486,149臓了将晶形头孢#[仑酯转^定形形式。在这种转变中，晶形头孢特伦酯被溶iffi含有水溶性聚合物添加剂的酸性水溶液中，酸性水溶液被中和以使，特伦酯和水溶性聚合物添加剂共沉淀，并收敏淀物，洗涤并千燥。根据这个方法，可获得含有无定形形式头孢特伦酯的均一混合物的固体颗粒的黄色粉末组合物，该头孢特伦酯在水中具有高度不溶性的并且妇K溶性聚合物添加剂(0.5至5%)具有高度热稳定性。然而，这个方^^括许多步骤并且从而需要生产控制并皿费时间。美国专利申请No2004/0115272t臓了M在药学上可接受的有机聚合化合物的存在下研磨晶形头孢特伦酯将晶形头孢特伦酯转变成无定形形式的方法。EP0629404披露了一种含有头孢特伦酯和水溶性聚合体类羟丙基纤维素的药物组合物。此制剂被披露具有改善的可湿性，可分散性和可吸收性却不增加其苦味。一种在药学可接受载体中含有头孢特伦酯和(3-环糊精以及离子表面活性齐啲组合物也被揭露具有改善的可分散性和可吸收性(EP0339465)。美国专利申请Na2006/0051411披露了含有无定形头孢特伦酯和脂肪酸糖酯的药学组合物，该组合物M在头包特伦酯保持其颗粒状态时将含有无定形头孢特伦酯的颗粒与脂肪酸糖酯混合或湿法制粒获得。具有改善的生物利用度的无定形配M—个缺点:无定形材料是热力学不稳定并因此自然地显示出结晶的趋势。从无定形到结晶形式的转变依赖于M运动，这涉及鹏化纟驢(Tg)。许多无定形材f4l皮吸收的水塑化。一SiSA无定形区，水可以增加自由体积并导致无定形区内的M运动增强，产生结晶化。此外，发现大部分无定形材料是非常好并柔软的材料，具有相对低的堆和振实密度。这种性质可以使其难以被配成具有均一重量、硬度以及其它期望的片剂'M的齐趣。湿法希啦可以解决这个问题，但是却应当避免i顿，因为溶剂的加入及其后来以高温下T^，粒的方式清除溶剂可能将无定形形式转，结晶形式。直接压片可以作为制备含有无定形材料制剂的方法的一种选择。WO2005/087198披露了一种通过干式方法制备含有无定形药物材料药学固体制剂。该制剂被揭露即使在40。C和75。/。相Xt湿度下贮存两个月亦具有改善的稳定性。^&特伦酯，除了具剤氐溶解度，还有另夕卜僧点-赔。M特伦本身口月艮给药时不具有苦味，然而头孢特伦酯在口S鬆合药时具有强烈的苦味。因而，需要将^ffi特伦酯的苦顿小化至一定，號头孢特伦酯的适宜口鹏合药。美国专利申请No.2003/0026843揭露了一种涉及具有改善的溶解性、可吸收性和可湿性的含有无定形活性药物和有机表面活性剂(酪蛋白)的无定形药丸的制备方法。向头孢特伦酯加入7jC溶性酪蛋白盐的加入在US5，958，915中作为增强药物溶解性的方法被披露，其具有最小化的苦味。然而，这个方飽J雜i」备片剂的制粒、千燥、过筛、压片等步骤，费时并且冗长。此外，施用7K溶性酪蛋白的制剂对不耐受乳糖的个体可倉隨成困难，因为他们不能消化大量的主要是糖的乳糖。在这种斜牛下，采用合成的表面活性剂可以是^^难溶性药物产品时的替代方法。掩盖或减少含有苦的药物化合物的药用组合物或制剂的苦味的各种方法是众所周知的。例如，已知的掩盖药物化合物的苦味的方^^含用包衣膜在药物化合物颗粒的表面包衣。这种娜粒表面包衣的方法适合用于片齐啲制备。鉴于下列理由，药物组合物的膜包衣是一种常规制备步骤(i)为药tl^f共物理和化学{默刷驢药物的,，气喊色泽或阿控制药物从片剂中释放的速度或位置。当包衣组合物被用于生产量的片剂，粒，药核表面被随着表面^B喿而形成的聚合体膜所覆盖。膜制剂的主要组分是成膜剂，所述成膜剂理论上是溶于或分散ra当^"J(目前，最i^7爐働某介)的高好量的聚合体。聚合体形成并产生弹性的、粘性的和黏附的膜包衣。在制药X4k中，以有机辭l伪基质的膜包衣已被4顿了敏40年。然而，由于与有机凝瞎质的包衣系统相关的一系列明确的缺点(不安全，有毒，污染和不经夠，7K^质膜包衣系统的細腿兴起。所以，由于战原因，鄉力集中在研复新的7爐质膜包衣制剂。至U目前，市售可得的水、凝0/水分散性聚合体主要包括纤维素类聚合体或丙烯,聚体，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，醋酸径丙基甲基纤维素琥珀酸酉^(HPMCAS)，以及甲基丙烯酸聚合体和共聚体。用于常规片剂膜包衣的水分散体是Opadiy(HPMC)。然而，在7爐质膜包衣中4顿这些聚合体时有一些与材料相关的限制，例如，職，鹏和ii^^解。WO2002/092708t臓了一种制备在室温下具有良好j^l斟寺性和可用性的淀粉水包衣分散体的方法。该膜具有令人满意的机械强度特性并且由于它们的亲水性而成为良好的氧隔离体。然而，細简便、财优腿节省时间的简单方法制备具有改善的7K溶性和稳定性的含有头孢特伦酯的可接受的剂型的方法是不为所知的。从而，需要一种制备具有稳定性增强的，特伦酯剂型的简单方法，该方法无需細有机歸蜮;K湿法制粒并且无需额外千燥步骤。发明,一方面，ilf共了包括,含有无定形^^特伦酯固体剂型，以及用一层或多层水分散体鹏齐鹏固体剂型包衣的步骤的制备药物组合物的方法。该方法可包括一种或多种下列实施方案。例如，无定形头孢糊仑酯可占药物组合物总重量的大约20至80%(W/W)。在另一个实施方案中，固体制剂可通过包含将无定形头孢特伦酯^^燥制粒或直接压片的干式方法得到。其他^S的干式方舰可細。在另一个实施方案中，含有一种或多种成力莫剂的7K分散体可占药物组，总重量的大约1至10%(^)并且剂可选自羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，乙基纤维素，羟丙基甲基邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素，醋酸纤维素苯三酸酯,醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，蜡，丙烯酸禾呷基丙烯麟聚物的一种或多种或它们的混，。在另一个实施方案中，制剂可进一步含有一种或多种表面活性剂。表面活性剂可占药物组合物总重量的1至20%(w/w)并且可含有至少一种阴离子、阳离子、两性离子或非离子表面活性剂。具体的表面活性剂包括一种或多种阴离子表面活性剂或者更具体地，表面活性剂可以是十二^S磺,。在另一个实施方案中，固体制剂包含一种或多种药学可接受的赋形剂。合适的药学可接受的赋形剂可包含至少一种或多种填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，飽剂，调味剂或它们的混合物。在另一个实施方案中，固体制剂的Jtf共可包含步骤a^将无定形头孢特伦酯和一种或多种药学可接受的赋形剂混合形成混合物，b.将混^t/压紧^E片形舰型物，.C.碾磨并按尺寸将成型物制鹏立，cU繊粒与一种或多种药学可接受的赋形剂混合并压成片，并且e.用一层或多层含有一种或多种鹏剂的水分散体包衣片剂。在另一个实施方案中，固体制剂的Mi共可包括步骤-a.将无定形特伦酯，表面活性剂，和一种或多种药学可接受的赋形剂混合形成混合物，b.将混，压紧^ffi片形j^型物，0.碾磨并按尺寸将成型物制粒，d.将颗粒与一种或多种药学可接受的赋形剂混合并压成片，并且e.用一层或多层含有一种或斜中鹏剂的水分散体包衣片剂。在另一个实施方案中，固体制剂的iif共可包括步骤a.将无定形头孢特伦酯和一种或多种药学可接受的赋形剂混合形成混合物，b.将步戰a)的混^/直接压成片剂，并且c.用一层或多层含有一种或多种剂的水分散体包衣片剂。在另一个实施方案中，固体制剂的皿可包括步骤-a.将无定形，特伦酯，表面活性剂，和一种或多种药学可接受的赋形剂混合形成混合物，b.将步戰a)的混合物直接压成片剂并且c.用一层或多层含有i^剂的水分散体包衣片剂。在另一个实施方案中，固体制剂可进一步含有一种或多种另外的抗菌剂。另一方面，衛共了药物组合物，戶脱药物组，包括一种含有头孢特伦酯、任选地一种或多种药学可接受的赋形剂和任选一种或多种表面活性剂的固体制剂，其中固体制剂aM干式方法制备并朋一层或多层含有一种或多种鹏剂的水分散体包衣。药物组合物可包含一种或多种下列实施方案。例如，干式方法可选自干法制粒驢接压片。在另一个实施方案中，一种或多种i^莫剂可选自羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，乙基纤维素，羟丙基甲基邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素，醋酸纤维素苯三酸酯,醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，蜡，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物中的一种或多种或它们的混合物。在另一个实施方案中，一种或多种表面活性齐何占药物组合物总重量的大约l至20。/。(w/w併且可含有至少一种阴离子，阳离子，两性离子或非离子表面活性剂。在另一个实施方案中，一种或多种药学可接受的赋形剂可包含至少一种或多种填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，着色剂，调味剂或它们的混合物。在另一个实施方案中，固体审跻何进一步含有一种或多种另外的抗菌剂。另一方面，麟了舰向需要的个体施用含有固体制剂的药物组合物的治疗细菌感染的方法，所述药物组合物含有无定形头孢特伦酯、任选一种或多种药学可接受的赋形剂和任选一种或多种表面活性剂，其中固体制剂通过干式方法制备并，一层或多层含有一种或多种,剂的水分散体包衣。该方法可进一步包括同时i喊继续i鹏用一种或多种另夕卜的抗菌剂。发明详述亂共了舰干式方法制备药物组合物的方法，臓药物组合物包括一种含有无定形头孢特伦酯、任选一种或多种^S的表面活性剂。固体制剂可进一步用一层或多层含有一种或多种皿剂的水分散体包衣，以增强其物理化学稳定性。固体制剂上的水分散体包衣确保头孢特伦酯的无定形形式保持热力学稳定并防止结晶。通常而言，无定形材料被吸收的水塑化，导致自由体积的增加和分子运动的增强，产生结晶化。头孢特伦酯固体帝挤i」上的水分散体包衣显著减少了好运动并^gjt存时具有良好的稳定性，艇其它的、凝U包衣。另外，此处鹏的方法简便、经济并且环保，由于它不需對對可普遍用于常规包^法的溶剂。雜的劍莫剂的例雅括，但不限于，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，乙基纤维素，羟丙基甲基邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素，醋酸纤维素苯三酸酯，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，蜡，例如聚乙二醇；丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物，例如那些以商品名Eudragit、和RS销售的；或它们的混合物。任选地，市售可得的以各种商品名销售的含有聚合物的包衣组合物也可用于包衣，例如Opadiy。7K分散体包衣可占药物组合物总重量的大约1至10%(W/w)。包衣可采用现有技术已知的常规技术以包衣成分的溶分散体的形式进行，例如在常规的包衣锅中喷射包械流化床处理机或浸涂法。用于制备含有无定形头孢特伦酯、选择性地M的表面活性剂的固体制剂的方法，可包括干式方法，例如干法制粒或直接压片。这样的干式方法抵抗了无定形形式向晶体形式的转变。干式方法包括任何现有技术已知的通过干式方法制备固体制剂的方法，以及同样还未授权的印度专利申请No.445/DEI72006中戶，的方法，^!lt,引入。固体制剂可以通过将无定形头孢特伦酯选择性地与一种或多种表面活性剂和一种或多种药学可接受的赋形剂混合并形成固体帝跻IJ而制备。该固体制剂可进一步用一层或多层含有一种或多种成膜剂的水分散体包衣。无定形头孢特伦酯可用本领域已知的任何方法以及同样还未授权的印度专利申请NO.207/DEI72005中戶腿的方法制备，该方法在此辦弓l入。头孢特伦酯可以按药物组合物总重量20至80y。(w/w)的范围量使用。此处戶JM的药物组^t!可含有一种或多种表面活性剂。^3S的表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性离子或非离子表面活性剂。地，所述组合物包括至少一种阴离面活性剂。M地阴离子表面活性剂包括，但不限于，烷基磺酸盐，烷基磷tek，烷基fl粦酸盐，月桂酸钾，月桂酰硫酸钠，十二烷基硫酸钠，烷基聚氧乙烯硫酸酯，二雜磺基琥珀,，磷脂酰甘油，磷脂Wl醇，双磷脂酰甘油，肌苷磷脂，磷脂,氨酸，磷脂酸以及它们的盐，胆酸以及其它的胆汁酸(例如，胆酸，脱氧胆酸，甘氨胆酸，牛胆酸，甘氨脱氧胆酸)以及它们的盐(例如，脱韌旦勝内，等荀。表面活性剂可按药物组合物总重量的大约1至20。/。(w/w)的量加入。表面活性剂有助于增加头孢特伦酯的溶解度并由此增加溶出度。药学可接受的,剂包括那些本领域已知的赋形剂并且可选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，着色剂，调味剂或它们的混合物。药学可接受的赋形剂可存在于颗粒内粒外或内外兼有。±真充剂的例子包括，但不限于，就淀粉，乳糖，白糖，蔗糖，可压性蔗糖，蔗糖粉，葡萄糖，山梨醇，碳酸!丐，磷,铞，三代磷,，硫酸转，微晶纤维素，微粉硅胶微晶纤维素，纤维素粉，葡萄糖结合剂，糊精，右旋葡萄糖，果糖，高岭土，甘露醇，淀粉，予I^化淀粉或它们的混合物。粘合齐啲例，括，但不限于，甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，阿拉伯胶，乙基纤维素，聚乙烯醇，预胶化淀粉，琼脂，黄，，藻M，丙二醇或它们的混合物。崩解剂的例，括，但不限于，淀粉，交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，淀粉甘赚酯钠(sodiumstarchglycolate)，{^^[哲2丙基纤维素或它们的混^tl。润滑剂和助流剂的例子包括，但不限于，力K赚，硬脂酸，硬脂,，硬脂,，滑石，氢化蓖麻油，蔗糖脂肪酸酯，微晶蜡，黄蜡，白蜡或它们的混合物。熟齐诉卩调味剂可选自倒可FDA批准的供口腑顿的色素或香料。无定形^f&特伦酯固体制剂可制赂种翻于口月鹏用的药物组合物，例如，根据本领樹可于己知的常规方法以片剂繊囊的形式。一方面，无定形^S特伦酯可任选与一种或多种表面活性剂，和/或一种或多种药物赋形剂混合，例如填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂或它们的混合物，形成M的混合物。所得混合物可直接压成固体制剂或通过碾压压制成颗粒。干式方法防止了无定形头孢特伦酯向晶体形式的转变。将含有药物和赋形剂的药物或混合物压成的成型物可通过压片法或滚压法进fiS尤其^M滚压法。滚压机通过让混合物从双向旋转滚筒穿过以对混合的粉末混合物施以均一的压力而起作用。通过滚筒纟好混合物的压力将粉末压成成型物，例如片装物或带状物，其典型地被碾自粒。±3^刑射鹏粒被±真充入胶囊或駄小袋。选择性地，颗粒可与一种或多种药学可接受的赋形剂和/或表面活性剂混合并且压成片剂。作为滚压法的替代选择，压片法可用刊恪固体制剂，例如片剂。该方法简便、成本低且有效。压片法可通过各种压片方式进行。^^虫或与一种或多种选择性的表面活性剂和/或其它赋形剂混合的药物可在一种大型压片析上被预压片。如此形成的小块可以被碾鹏粒或再压片成片剂。颗粒还可选择性地再压片之前与其它颗粒外部的赋形剂混合。两种方法，艮P，滚压法和压片法，者赃M过程中产生小土央。这些小块的一部分可与颗粒混合并压成片剂或者可以很简便地M将它们收集并重新压制而循环利用。在一种实施方案中，此处提供的方纟跑括将无定形头孢特伦酯、表面活性剂、填充剂、粘合剂、崩解剂和助流剂混合并用滚压机压制混合物；将成型物碾压并按尺寸形成具有预期颗粒大小分布的颗粒；将其与一种或多种填充剂、粘合剂、崩解剂和助流剂混合并用适当的工具压成片剂。作为干法制粒的替j继择，直接压片法可用于制备固体制剂，例如片剂。用于制备^&特伦酯片剂的直接压片、跑括在低剪切剝牛下采用常规混^g将无定形头孢特伦酯、选择性地表面活性剂与一种或多种药学可接受地!W剂混合。混合好的处方随后采用常规的压片装置直接压片。含有无定形^m特伦酯的药物组合物可用作抗菌剂。此^!^指的细菌包括例如革兰氏阳性菌如葡萄球菌和链球菌，革兰氏阴性菌如大肠杆菌、卡他布兰汉菌、克雷伯氏菌、变形菌、和流感嗜血杆菌，以皿氧菌如消化链球菌、痤搭丙酸杆菌、和杀菌剂。进一步地，此处所述的药学组合物可用于预防或治疗右革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌弓胞的疾病。此处戶腐的药物组，可与其它药物齢施用，例如，其它抗菌剂。虽然本发明已经根据实施方案而被描述，对本领i^术人员而言显而易见的一些修改或替换也包含在本发明的范围之内。提供的实施例用来阐明公开的具体方面并皿于权利要求定义的本发明的范围不起限定作用。实施例实施例h无定形头孢特伦酯l<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>丙二TO解于丙酮中。将头孢特伦酯加入±^溶液中并且将交联聚维酮分散在溶液中。除去溶剂以获得无定形头孢特伦酯。实施例2:无定形，特伦酯2成分用量头孢特伦酯20.0g胶态一氧化硅3.0g羟丙基纤维素1.2g丙酮2000mL羟丙基纤维素溶解于丙酮中。将头孢特伦酯加入，溶液并且将胶态二化硅分散在溶液中。除去溶剂以获得无定形头孢特伦酯。实施例3:无定形头孢特伦酯3成分用量头孢特伦酯l.Og胶态二氧化硅0.15g丙酮100mL将头孢特伦酯溶解于丙酮中并将胶态二氧化硅分散在，溶液里。除去溶剂以获得无定形头孢特伦酯。实施例4:无定形細特伦酯4成分用量头孢特伦酯l.Og胶态二氧化硅0.15g羟丙基甲基纤维素0.06g二氯甲垸20.0mL异丙醇5.0mL羟丙基甲基纤维素溶解在二氯甲烷和异丙醇的混合物中并形成溶液。将头孢特伦酯加入上述溶液并将胶态二氧化硅分散在上述溶液中。除去溶剂以获得无定形^m特伦酯。实施例5:药物组合物的制备成分百分比(o/。)w/w颗粒内部实施例4的无定形头孢特伦酯48.9甘露醇27.8交,甲基纤维素钠7.8十二烷基磺,1.9羟丙基纤维素1.6硬脂,03颗粒外部交联羧甲基纤维素钠7.8胶态二氧化硅0.3硬脂,0.7包衣ColorconOpadryOYS-589102.8翻体系-纯净水腦分散体步骤1.将无定形，特伦酯与甘露醇、交,甲基纤维素钠、十二^S磺,、羟丙基纤维素以及硬脂,混合并用滚压机压制。2.舰,以及与颗禾鈔卜部的交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂麟混合，将步骤1帝恪的成型鹏尺寸大小制繊粒。3.用适当的工具将步骤2得至啲混合物压成片剂。4.压好的片剂用，包衣组合物包衣。实施例6:药物组合物的制备成分百分比(。/。)w/w颗粒内部无定形，特伦職实施例4)47.9甘露醇29.1交,甲基纤维素钠7.7<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>步骤1.将无定形头孢榭仑酯与甘露醇、交麟甲基纤维素钠、十二烷基磺,、羟丙基纤维素以及硬脂,混合并用滚压aE制。2.舰碾压以及与颗粒外部的交麟甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂勝美混合，将步骤1制备的成型物按尺寸大小制成颗粒。3.用适当的工具将步骤2得到的混合物压成片剂。4.压好的片齐,，包衣组合物包衣。实施例7:药物组合物的稳定性实施例5和6中制备的片齐诉細于进行在40°C和75%相赠显度,^[牛下为期一个月和三个月的稳定性加速研究。分析样品中存在的结晶度。结果列于表l中。表l头孢特伦酯片剂在40°C和75。/。相对湿度(RH)条件下为期一个月和三个月的稳定性加速研究中的结晶度测定<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>实施例8:实施例5中制备的片剂被用于其它稳定性参数的研究-水含量、溶出度以及使其接受40°C和75。/。相X^M^(RH)下在HDPE瓶中为期三个月的稳定性加速^^牛后的有关物质。结果列于表2，3和4中。表2在40°C和75。/。相赠M^(RH)条件下进行为期三个月的稳定性加速研究后，以KarlFischer(KF)方法测定的实施例5的細特伦酯片剂的水含量<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表3在40°C和75。/a目赠，(RH)条件下进行为期三个月的稳定性加速研究后，根据实施例5的头孢特伦酯片剂在900mL水中、以USP方法n、在75rpm和37°C的体外释放<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表4在40°C和75。/。相X^显度(RH)条件下进行为期三个月的稳定t^ra速研究后，实施例5中相关物质的检测<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>权利要求1.一种制备药物组合物的方法，包含以下步骤提供含有无定形头孢特伦酯的固体制剂，并将该固体制剂用一层或多层含有一种或多种成膜剂的水分散体包衣。2.权利要求1的方法，其中无定形^m特伦酯构成固体制剂总重量的大约20%至80%(w/w)。3.权利要求1的方法，其中固体制剂由包括将无定形头孢特伦酯千燥制粒^m接压片的干式方^i共。4.权利要求1的方法，其中7jC分散体含有一种或多种占固体制剂总重量大约1至10%~)的鹏剂并_1^|莫齐1脆自羟丙基甲基纤维氣羟丙基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，乙基纤维素，羟丙基甲辭瞎二甲酸酯，醋酸纤维素，醋酸纤维素苯三酸酯,醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，蜡，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物中的一种或多种或它们的混合物。5.权利要求l的方法，其中固体制剂进一步含有一种或多种表面活性剂。6.权利要求5的方法，其中一种或多种表面活性剂占固体制剂总重量的大约l至20。/o(Ww)并且含有至少一种阴离子、阳离子、两性离子或非离賴面活性剂。7.权利要求l的方法，其中固体制剂进一龄有一种或多种药学可接受的,剂。8.权利要求7的方法，其中一种或多种药学可接受的,剂包含一种或多种填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，助流剂，着色剂，调味剂或它们的混合物。9.权利要求1的方法，其中固体制齐啲劍共包括a.将无定形头孢特伦酯和一种或多种药学可接受的赋形剂混合形成混合物，b.将混，压紧舰片形舰型物，c.碾磨并按尺寸将，物制，粒，ci^^粒与一种或多种药学可接受的赋形剂混合并压成片，并且&用一层或多层含有一种或多种，剂的水分散体包衣片剂。10.权利要求1的方法，包括&将无定形头孢特伦酯，表面活性剂，和一种或多种药学可接受的赋形剂混合形成混她b.将混合物压紧皿片形^M物，C.碾磨并按尺寸将成型物制鹏立，d.)l繊粒与一种或多种药学可接受的!W剂混合并压成片，并且e.用一层或多层含有一种或多种鹏剂的水分散体包衣片剂。11.权利要求l的方法，包括a.将无定形头孢特伦酯和一种或多种药学可接受的赋形剂混合形成混合物，b.将步戮a)的混合物直接压成片剂，并且c.用一层或多层含有一种或多种成膜剂的水分散体包衣片剂。12.权利要求1的方法，包括-a.将无定形头孢特伦酯，表面活性剂，和一种或多种药学可接受的赋形剂混合形成混合物，b將步戰a)的混合物直接压成片剂并且c.用一层或多层含有成膜剂的水分散体包衣片剂。13.权利要求1的方法，其中固体制剂进一龄有一种或多种另外的抗菌剂。14.—种含有固体制剂的药物组合物，其含有无定形头孢特伦酯、任选一种或多种药学可接受的赋形剂和任选一种或多种表面活性剂，其中固体制剂通过干式方法制M且用一层或多层含有一种或多种成膜剂的水分散体包衣。15.权利要求14的药物组合物，其中干式方法选自干法制粒離接压片。16.权利要求14的药物组合物，其中一种或多种，剂选自选自羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，乙基纤维素，羟丙基甲基邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素，醋酸纤维素苯三酸酯,醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，蜡，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物中的一种或多种或它们的混合物。17.权利要求14的药物组合物，其中一种或多种表面活性剂占固体制剂总重量的大约l至20o/。(w/w)并且含有至少一种阴离子、阳离子、两性离子或非离子表面活性剂。18.权利要求14的药物组合物，其中一种或多种以药学可接受的赋形齐抱括至少一种或多种i真充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，助流剂，着色剂，调味剂或它们的混合物。19.权利要求14的药物组合物，其中固体制剂进一步含有一种或多种另外的抗菌剂。20.—种S31向需要的个体施用含有固体制剂的药物组合物的治疗细菌感染的方法，所述药物组合物含有无定形头孢特伦酯、任选一种或多种药学可接受的赋形剂和任选一种或多种表面活性剂，其中固体制剂M干式方法制备并且用一层或多层含有一种或多种成膜剂的水分散体包衣。21.权利要求20的方法，进一步包含同时地或相用一种或多种另外的抗菌剂。全文摘要本发明涉及包括含有无定形头孢托仑酯的稳定的固体制剂的药物组合物，及其制备方法。该固体制剂可通过干燥方法制备，并可用一层或多层含有一种或多种成膜剂的水分散体包衣。含有无定形头孢托仑酯的药物组合物可用作抗菌剂。文档编号A61K47/32GK101103965SQ20071012666公开日2008年1月16日申请日期2007年5月8日优先权日2006年5月2日发明者R·B·辛格,R·比瓦加德申请人:兰贝克赛实验室有限公司