专利名称：：包含脂酶抑制剂和亲脂性油吸收剂的药物组合物以及由此制得的口服制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含脂酶抑制剂和亲脂性油吸收剂的药物组合物、由此制得的口服制剂、及其制备方法。
背景技术：
：脂酶抑制剂早已被用于预防或者治疗肥胖和高脂血症，其中该脂酶抑制剂抑制脂酶的活性，由此降低脂肪向身体中的吸收，而脂酶将甘油三酯水解为甘油和游离脂肪酸。此等脂酶抑制剂包括泥泊司他汀、奥利司他、panclicins、橙皮苷、抑脂酶免疫酮(ebelactones)、抑酯酶素及其衍生物、以及缬氨内酯(valilactone)。它们当中，已知为四氢泥泊司他汀的奥利司他衍生自由S&eWomyc"toc少Wc/m'分泌的天然物质。奥利司他是各种脂酶的强抑制剂，所述脂酶包括胃脂酶、胰脂酶和羧基酯脂酶，其控制或者预防肥胖和高脂血症的作用已描述在第4,598,089号美国专利中，而且其以商标XENICAI^进行销售，每餐给药120mg的剂量，可抑制约30%的脂肪吸收。然而，由于脂酶抑制剂的作用而未被吸收的脂肪减少了结肠中的水吸收，并且其在粪便中形成单独的油成分，诱发诸如油斑、腹部膨胀、胃肠气胀(flatus)、便急、脂肪/油性粪便、排便增加及大便失禁的副作用，导致患者对脂酶抑制剂剂量的困难和不顺应性(参见MarkFox等人，ZXs儘&so//zeCo/owcS;7e",，47,2147-2156，2004》因此，人们已进行了许多的尝试来减少这些副作用。具体而言，油斑偶而会在使用脂酶抑制剂治疗的患者的粪便中被发现，而且已进行的许多研究通过以下方法来解决这些副作用使用表面活性剂、乳化剂或分散剂来分散结肠中未被吸收的脂肪，或者使用高粘性的物质如食用纤维来增加水在结肠中的粘度，这对于防止油乳化凝聚是有效的。还有人已研究了用亲脂性化合物对油脂进行物理吸附。例如，国际专利申请WO2000/09122公开到，在使用诸如RyotoSugarEster的乳化剂与水和油混合或者用于分散水和油，然后将所得的混合物与亲水性水胶体增稠剂(hydrocolloidalthickener)混合时，该油乳化凝聚可被最小化。然而，此等乳化剂的添加能够增加上结肠的脂肪吸收，而且该增稠剂对于吸附游离油脂不是非常有效。国际专利申请WO2001/19340披露了油泄露现象能够通过用表面活性剂以及至少一种分散剂增溶奥利司他而被减少，以提高脂酶抑制作用并改善游离油分散作用。但是，该增溶的奥利司他会经过胃肠(GI)道被吸收进入血液中，这可诱发不期望的副作用。国际专利申请WO2002/98412公开到，未被吸收的脂肪的副作用能够通过使用蔗糖脂肪酸酯表面活性剂以增加奥利司他在GI道中的活性并在结肠中将游离油转化为稳定的乳液而被降低。然而，通过添加表面活性剂而在GI道中形成稳定的乳液却难以实现，这是因为GI道中不稳定的环境，而且这也需要合适的药物手段，以使所述表面活性剂在小的GI中起到奥利司他增强剂的作用，并且在结肠中起到乳化剂的作用。另外，国际专利申请WO2003/090742披露到，该油乳化凝聚可通过以下方法来预防与脂酶抑制剂一起使用konjac(葡甘露聚糖)，以增加结肠中的水粘度并稳定未被吸收的油。但这仅在具有有限的水含量的体外试验条件下是可能的，而在经常发生水吸收的结肠中却是不可能的。国际专利申请WO2000/09123也公开了通过使用猫眼石(chatoyant)来吸附游离脂肪而降低油泄露，但是有报道称该作用在临床实验中不能实J见(参见M.D.Gades禾口J.S.Stem,/"fer"a"o"a/Jowwa/o/OZewXv，26,119-122，2002;及RobertoGuerciolini等人，(96ewXvi^ye『c/z,9(6):364-367,2001)。因此，本申请的发明人已在努力地降低由脂酶抑制剂所导致的副作用，并且发现在固体状态下具有低密度的亲脂性油吸收剂能够吸附未被吸收的油脂，而且增加其粘度，由此使所述副作用最小化。
发明内容本发明的目的是提供一种包含脂酶抑制剂的药物组合物，其能够使由于摄入脂酶抑制剂而导致的副作用最小化。本发明的另一个目的是提供由所述药物组合物制备的口服制剂及其制备方法。根据本发明的一个方面，其提供一种药物组合物，该组合物包括1)脂酶抑制剂；2)选自以下组中的亲脂性油吸收剂氢化蓖麻油、氢化植物油、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯以及它们的混合物；和3)药物学可接受的添加剂。根据本发明的另一个方面，其提供一种制备脂酶抑制剂的口服制剂的方法，该方法包括1)混合脂酶抑制剂和药物学可接受的添加剂，以得到一混合物，并任选地使所得的混合物成粒，得到颗粒；2)混合亲脂性油吸收剂以及药物学可接受的添加剂，所述亲脂性油吸收剂选自以下组中氢化蓖麻油、氢化植物油、甘油二十二垸酸酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯以及它们的混合物，然后使所得的混合物成粒以得到颗粒；3)用肠溶包衣剂包敷在2)中得到的颗粒；以及4)单独地配制在3)中得到的经包衣的颗粒以及在1)中得到的混合物或颗粒形成制剂，然后混合所得的制剂，或者混合在3)中得到的经包衣的颗粒以及在l)中得到的混合物或颗粒，接着配制所得的混合物形成制剂。根据本发明的再一个方面，其提供由所述方法制得的脂酶抑制剂口服制剂。具体实施例方式根据本发明的脂酶抑制剂组合物的特征在于包含在固态下粘度低的亲脂性油吸收剂，以吸附游离的油并增加其粘度，由此克服由游离的油产生的各种副作用。在本发明的组合物中被用作有效成分的脂酶抑制剂是能够抑制脂酶如胃脂酶和胰脂酶的活性的任意化合物，且该脂酶抑制剂的代表性例子包括泥泊司他汀、奥利司他、panclicins、橙皮苷、抑脂酶免疫酮、抑酯酶素及其衍生物、缬氨内酯以及它们的药物学可接受的盐。所述亲脂性油吸收剂应具有比体温高的熔点，使其以固体存在，而且其密度要低于水的密度，使其能够容易地分散在油层中并与油接触。该分散在所述油层中的亲脂性油吸收剂增加液态油的粘度或者根据其相对量吸附液态油，由此将所述液态油转化为半固体或固体脂肪。油的此等物理变化降低了由脂酶抑制剂产生的油的流动性，使游离油的泄露最小化。该亲脂性油吸收剂之优选用于本发明组合物中的例子包括氢化蓖麻油、氢化植物油、甘油二十二垸酸酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯以及它们的混合物，其中更优选的是氢化蓖麻油和氢化植物油。该氢化植物油的优选例子是I型氢化植物油，其中更优选的是氢化棉籽油、氢化棕榈油和氢化豆油。在本发明的药物组合物中，基于100重量份的脂酶抑制剂，所述亲脂性油吸收剂的量为10—5,000重量份，优选为400—5,000重量份。根据本发明的药物组合物可进一步包含亲水性水凝胶和/或抗胃肠气胀药。该亲水性水凝胶是水溶性的或者可水吸收的聚合物，其增加水的粘度或吸收结肠中过量的水，因此在其结构中保留水份，以增加结肠中粪便的粘度并降低其体积。原则上，未被吸收的由于脂酶抑制剂摄入而产生的油被结肠中的微生物分解，产生脂肪酸，而脂肪酸防止水的吸收，增加了粪便的体积，降低其粘度，并且改变了其组成，而固体粪便中的油乳化凝聚导致诸如油泄露、便急和腹泻的副作用(参见R.C.Spiller等人，Ga欲oe"tero/ogy,91，100-107，1986;HelmutV.等人，G^^oe"fera/ogy，65,744-749，1973;WayneL.Ambroze等人，D&easaso/AeCo/o"cfi:及e"wm,34(1)，1-7,1991;MarkFox等人，￡foeosas0///2eCo/o"&iecft/附，47(12)，2147-2156,2004;以及M.Fox等人，^//we"f.P/z画歸/.TTzer"19,311-321，2004)。因此，与亲脂性袖吸收剂一起使用的亲水性水凝胶可吸收结肠中过量的水，并同时增加水的粘度，降低了所述副作用。亲水性水凝胶的例子包括聚环氧乙烷、羟垸基纤维素、羟丙基烷基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、卡波普、藻酸钠、黄原胶、槐豆胶、纤维素胶、吉兰胶(gellangum)、黄蓍胶、刺梧桐树胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、欧车前以及它们的混合物。聚环氧乙烷的优选例子包括但不限于分子量范围在1,000-7，000kDa者。羟烷基纤维素的优选例子包括但不限于羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。优选的羟丙基烷基纤维素是但不限于羟丙基甲基纤维素。本发明的药物组合物中，基于100重量份的脂酶抑制剂，所述亲水性水凝胶的量为10—1，000重量份。另外，所述抗胃肠气胀药防止腹部膨胀、排气和游离油泄露，这些现象在摄入脂酶抑制剂时都时有发生。该抗胃肠气胀药的例子包括活性炭、西甲硅油及其衍生物、西沙必利、新斯的明及其衍生物、肌肉松弛药、薄荷油以及它们的混合物，其中西甲硅油是优选的。在本发明的药物组合物中，基于100重量份的脂酶抑制剂，该抗胃肠气胀药的量为20—2，000重量份。另外，本发明的药物组合物还可包含至少一种药物学可接受的添加剂，如粘合剂、稀释剂、膨胀剂、表面活性剂、润滑剂、抗氧剂、泡腾剂、调味剂。所述粘合剂的例子包括但不限于聚乙烯吡咯垸酮、kopovidone、明胶、淀粉、蔗糖、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基烷基纤维素以及它们的混合物。稀释剂的例子包括但不限于乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢l1！、无水磷酸氢钙、碳酸钙、糖类以及它们的混合物。膨胀剂的例子包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素、淀粉乙醇酸钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、甲基丙烯酸钾-二乙烯基苯共聚物、直链淀粉、交联直链淀粉、淀粉衍生物、微晶纤维素及纤维素衍生物、环糊精及糊精衍生物、以及它们的混合物。表面活性剂的例子包括但不限于阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性离子表面活性剂以及它们的混合物。该表面活性剂优选选自以下组中聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯垸基醚、聚乙醇酸化甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、脱水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸盐、胆汁盐、烷基硫酸酯、卵磷脂、胆汁盐与卵磷脂的混合胶束、葡萄糖酯维生素ETPGS(琥珀酸D-a-生育酚聚乙二醇1000)、十二垸基硫酸钠以及它们的混合物。润滑剂的例子包括但不限于硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、玉米淀粉、巴西棕榈蜡、轻质无水硅酸、硅酸镁、合成硅酸铝、硬化油、白蜂蜡、氧化钛、微晶纤维素、Macrogol4000和6000、肉豆蔻酸异丙酯以及磷酸氢钙。在本发明的药物组合物中，基于100重量份的脂酶抑制剂，所述药物学可接受的添加剂的含量为1一5,000重量份。另外，本发明提供一种制备脂酶抑制剂的口服制剂的方法，其包括1)混合脂酶抑制剂和药物学可接受的添加剂，以得到一混合物，并任选地使所得的混合物成粒，得到颗粒；2)混合亲脂性油吸收剂以及药物学可接受的添加剂，所述亲脂性油吸收剂选自以下组中氢化蓖麻油、氢化植物油、甘油二十二垸酸酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯以及它们的混合物，然后使所得的混合物成粒以得到颗粒；3)用肠溶包衣剂包敷在2)中得到的颗粒；以及4)单独地配制在3)中得到的经包衣的颗粒以及在1)中得到的混合物或颗粒形成制剂，然后混合所得的制剂，或者使在3)中得到的经包衣的颗粒以及在l)中得到的混合物或颗粒一起混合，接着配制所得的混合物形成制剂。本发明的方法的特征在于，所述包含亲脂性油吸收剂的颗粒与脂酶抑制剂分开来制备，使得所述亲脂性油吸收剂在脂酶抑制剂活化后与游离油相接触，而且所述颗粒用肠溶包衣剂或可溶于结肠的包衣剂进行包衣，以使亲脂性油吸收剂的给药量以及饮食对其的影响最小化，并且同时防止所述亲脂性油吸收剂被消化酶分解或吸收。更具体而言，脂酶抑制剂和亲脂性油吸收剂分别与药物学可接受的添加剂混合以制备混合物或颗粒。所述亲脂性油吸收剂优选为用于包衣的颗粒的形式。所述颗粒可以是但不限于是干燥、湿润、熔融或流化颗粒的形式，其用诸如高速旋转、直接压缩、模压或挤出的方法来制备。在分别制备包含脂酶抑制剂的颗粒混合物以及包含亲脂性油吸收剂的颗粒或混合物时，可添加亲水性水凝胶，使其能够吸收在结肠中未被吸收的水或者增加其粘度，和/或可以添加抗胃肠气胀药以降低由于异常消化产生的过量气体所导致的腹部膨胀。包含亲脂性油吸收剂的颗粒优选用肠溶包衣剂或者可在结肠中溶解的包衣剂进行包衣。所得的包衣层能够使所述亲脂性油吸收剂仅影响由脂酶抑制剂的作用在下部小肠中产生的未被吸收的游离油，并增强药物的稳定性、释放控制、防止初始快速释放以及遮盖药物的味道。该包衣层可如下形成将至少一种肠溶包衣剂溶解在溶剂中，得到包衣液，然后用所述包衣液对所述颗粒进行包衣，该包衣法例如是用包衣锅和流化床装置进行喷雾/喷射、静电粉末包衣、干燥、热熔包衣法或者它们的组合。可用于所述包衣过程中的包衣剂的例子包括乙基纤维素、虫胶、甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、聚乙酸乙烯、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙烯醇、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟基丁基纤维素、羟基戊基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基丁基纤维素、羟丙基戊基纤维素、苯二甲酸羟垸基纤维素、乙酸苯二甲酸纤维素钠、乙酰基苯二甲酸纤维素、苯二甲酸纤维素醚、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的阴离子共聚物、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酰基苯二甲酸纤维素、Opadry(ColorconCo.)、以及它们的混合物。以用于包衣的颗粒的重量计，该包衣剂的用量优选为1一50重量％。另外，用于制备所述包衣液的溶剂包括水、乙醇以及其他醇类(甲醇、异丙醇)、丙酮、乙腈、二氯甲垸、醚、己烷、氯仿、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸甲酯、以及它们的混合物。该包衣层还可包含增塑剂以及着色剂、抗氧剂、滑石、二氧化钛或调味剂。该增塑剂的例子包括蓖麻油、脂肪酸、取代的甘油三酯、甘油酯、柠檬酸三乙酯、分子量为300—50，000Da的聚乙二醇及其衍生物、以及它们的混合物。包含脂酶抑制剂的混合物或颗粒以及包含亲脂性油吸收剂的颗粒在包衣之前或之后可在混合之前单独地进行配制，或者它们先进^1混合，然后再配制形成制剂。所述制剂可采取各种口服给药的形式，如片剂、咀嚼片、包衣片、丸剂、散剂、胶囊剂、小药囊、糖浆剂、乳剂、微乳剂、混悬剂等。此等口服制剂可包含药物学可接受的载体和赋形剂，如纤维素、硅酸l、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、磷酸钙、硬脂酸或其镁或钙盐、明胶、滑石、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂或稀释剂。对于本发明的脂酶抑制剂的口服制剂，给药量根据脂酶抑制剂的典型日剂量来决定，例如对于奥利司他为60—720mg，这可根据各种相关的因素进行适当调整，所述因素包括待治疗的病症、患者症状的严重程度、给药频率以及医生的决定，而且所述剂量可以单次给药或者分次给药。本发明之包含亲脂性油吸收剂的脂酶抑制剂制剂可使由于脂酶抑制剂的摄入导致的诸如腹部膨胀、油斑、脂肪/油性粪便、便急、排便增加及粪便/游离油失禁的副作用最小化，并增强患者的顺应性，因此其可有效地用于预防或者治疗肥胖和高脂血症。在以下实施例中进一步描述和说明本发明，但是这些实施例并不是用于限制本发明的范围。实施例测试实施例l:亲脂性油吸收剂的选择为选择能够吸附由于脂酶抑制剂的作用而产生的未被吸收的游离油的亲脂性油吸收剂，各种已知作为分散剂或吸附剂的物质都进行了如下了吸附作用测试。1.5g表l中所列的各成分(但羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙垸分别为0.1g，轻质无水硅酸为0.5g)、5g豆油和15g纯水在一个试管中混合2分钟，然后在3,000g下离心5分钟。在分离油层上清液后，测定各物质的油吸附程度。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>在表1中，残留油量是由吸附后的油层的重量计算的，而吸附率(％)是指所吸附的油量(其是通过从总油量减去残留油量而得到的)与总油量之比。在使用分散剂时，残留油的量是指不包括油分散层的上清液的油量，而吸附率(％)是指在所述分散层中的油量与总油量(5g)之比。因此，分离进入油层、油分散层和水层中的泊洛沙姆和聚乙二醇样品表明80%或更高的吸附率，这意味着该油层包含20%或更少的初始油量。然而，所述油分散层仍具有低的粘度，并且呈现类似于所述油层的特性，不同之处在于密度，其对于减少油泄露基本上没有作用。对于该分散剂，100%的吸附率表明油存在于水层上唯一的油分散层中，因此不可能分离该唯一的油相或水相。另外，该油分散层仍具有低粘度，所以不可能减少游离油泄露。因此，表现出100%吸附率的蔗糖酯、十二垸基硫酸钠、聚山梨酯具有良好的分散作用，然而这在不具有足够水的结肠中是不稳定的，并增加了饮食脂肪的乳化以及油吸收。同时，这些吸附剂吸附分别在油相或者水相中存在的固态或半固态的油。具体而言，氢化蓖麻油、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯和轻质无水硅酸具有良好的吸附作用，即使是在离心之后，仍形成半固相的油。其中，轻质无水硅酸吸附水和油，并且具有低密度，这对于定量或作为添加剂使用是不合适的。对于甘油二十二烷酸酯和硬脂酸棕榈酸甘油酯，由半固相的油观察到一些油泄露。具体而言，硬脂酸棕榈酸甘油酯由于具有高吸附作用而是优选的，虽然其具有较低的熔点，变为硬的粉末，这需要单独的研磨步骤。另外，氢化蓖麻油是最优选的，因为其在37'C以及室温下保持稳定的油吸附作用。实施例l:制备包含奥利司他的颗粒将表2中所示量的奥利司他、微晶纤维素、淀粉乙醇酸钠和十二垸基硫酸钠由30号筛中过筛，然后混合。向其中添加聚乙烯吡咯垸酮K30在乙醇中的溶液，所得的混合物由14号筛中过筛，然后干燥，接着由16号筛中过筛，形成颗粒，并向其中添加滑石。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>实施例2—11:制备包含氢化蓖麻油的颗粒表3中所列的成分由30号筛中过筛并混合，而所得的混合物通过在高转速的流化床装置中喷洒纯水而被制成颗粒，以得到包含氢化蓖麻油的颗粒。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>实施例12和13:包含氢化蓖麻油的颗粒的包衣用20—45号筛选择在实施例9和11中制得的颗粒，然后将被选的颗粒放置在Wurster流化床装置中，接着通过在29—31°C的温度下喷洒由表4中所列的成分制备的包衣液进行包衣。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>因此，对与脂酶抑制剂单独成粒的氢化蓖麻油形成肠溶包衣使得仅在小肠或结肠中活化氢化蓖麻油，并且对饮食中包含的脂肪以及消化酶如脂酶以及其上的脂酶抑制剂的作用最小化。实施例14一20:制备混合制剂在实施例1中制得的包含奥利司他的颗粒与实施例13中制得的颗粒以及其他添加剂按照表5中所示的量一起混合。将实施例14、15、19和20的混合物分别填入小药囊中，而实施例16—18的混合物分别进行压制得到片剂。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>测试实施例2:体内实验评估如上制得的制剂，查看是否减少副作用。具体而言，将各制剂和橄榄油给药于兔子，并由这些兔子中得到盲肠提取物，然后对其中的游离油的量进行定量。该盲肠暂时地储存了未被奥利司他吸收的脂肪，并且未被吸收的液态油中的一些结合在固体相中，而其他的则以悬浮油的形式存在。使用兔子(2-2.5kg)进行所述给药，对照组仅给药橄榄油，而对比组给药奥利司他颗粒(XENICAI^)以及橄榄油。每组的兔子给药如表6中所示的制剂，每天给药三次(8次间隔)，其中在每个间隔之间允许自由饮食。5小时后，杀死兔子，而它们的盲肠内容物用纯水进行稀释，然后提取上清液。提取物离心(2000g下进行30分钟)以分离油层，然后测量游离油的量。所得结果示于表6中。在表6中，游离油的量代表lg盲肠内容物所包含的量。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>如表6中所示，对比组中的游离油的量比对照组的高约5倍，而在给药实施例14的制剂时则降低60%，这是由于氢化蓖麻油的吸附能力。另外，与对比组相比，在给药实施例15的制剂时游离油的量降低70%，这是因为实施例15的制剂进一步包含亲水性水凝胶，而该水凝胶能够吸收并控制尚未被吸收的水。实施例19和20的制剂包含脂酶抑制剂和亲水性水凝胶但不含亲脂性油吸收剂，它们在降低游离油的作用方面与对比组相比显示出略微改进的效果。同时，在盲肠中残留的油可单独或者与粪便一起被除去，这是因为粪便和水份共同存在于盲肠中，而水份在结肠中被吸收。因此，包含氢化蓖麻油作为亲脂性油吸收剂的经包衣的颗粒能够在活化后吸附未被吸收的油或者增加其粘度，以使诸如油斑的副作用最小化。另外，在该经包衣的颗粒中添加亲水性水凝胶以提高对未被吸收的水的吸收作用，以降低粪便中的油泄露以及其他游离油的产生。虽然已经参考上述具体的实施方案对本发明进行了描述，但应认识到，还可进行各种的改进和改变，而且它们也可在后附权利要求所限定的本发明的范围之内。权利要求1、药物组合物，其包含a)脂酶抑制剂；b)选自以下组中的亲脂性油吸收剂氢化蓖麻油、氢化植物油、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯以及它们的混合物；以及c)药物学可接受的添加剂。2、根据权利要求l的药物组合物，其中所述脂酶抑制剂选自以下组中泥泊司他汀、奥利司他、panclicins、橙皮苷、抑脂酶免疫酮、抑酯酶素及其衍生物、缬氨内酯及其药物学可接受的盐。3、根据权利要求l的药物组合物，其中基于100重量份的所述脂酶抑制剂，所述亲脂性油吸收剂的量为10—5,000重量份。4、根据权利要求l的药物组合物，其中所述氢化植物油选自以下组中氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化豆油以及它们的混合物。5、根据权利要求l的药物组合物，其进一步包含抗胃肠气胀药、亲水性水凝胶或其混合物。6、根据权利要求5的药物组合物，其中所述抗胃肠气胀药选自以下组中活性炭、西甲硅油及其衍生物、西沙必利、新斯的明及其衍生物、肌肉松弛药、薄荷油以及它们的混合物。7、根据权利要求5的药物组合物，其中基于100重量份的所述脂酶抑制剂，所述抗胃肠气胀药的量为20—2,000重量份。8、根据权利要求5的药物组合物，其中所述亲水性水凝胶选自以下组中聚环氧乙烷、羟烷基纤维素、羟丙基垸基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、卡波普、藻酸钠、黄原胶、槐豆胶、纤维素胶、吉兰胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、欧车前以及它们的混合物。9、根据权利要求5的药物组合物，其中基于100重量份的所述脂酶抑制剂，所述亲水性水凝胶的量为10—1，000重量份。10、根据权利要求l的药物组合物，其中所述药物学可接受的添加剂选自以下组中粘合剂、稀释剂、膨胀剂、表面活性剂、润滑剂、抗氧剂、泡腾剂、调味剂以及它们的混合物。11、根据权利要求10的药物组合物，其中所述粘合剂选自以下组中聚乙烯吡咯烷酮、kopovidone、明胶、淀粉、蔗糖、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基烷基纤维素以及它们的混合物。12、根据权利要求10的药物组合物，其中所述稀释剂选自以下组中乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、碳酸钙、糖类以及它们的混合物。13、根据权利要求10的药物组合物，其中所述膨胀剂选自以下组中交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素、淀粉乙醇酸钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、甲基丙烯酸钾-二乙烯基苯共聚物、直链淀粉、交联直链淀粉、淀粉衍生物、微晶纤维素及纤维素衍生物、环糊精及糊精衍生物、以及它们的混合物。14、根据权利要求10的药物组合物，其中所述表面活性剂选自以下组中聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯垸基醚、聚乙醇酸化甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、脱水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸盐、胆汁盐、烷基硫酸酯、卵磷脂、胆汁盐与卵磷脂的混合胶束、葡萄糖酯维生素ETPGS、十二烷基硫酸钠以及它们的混合物。15、根据权利要求10的药物组合物，其中所述润滑剂选自以下组中硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、玉米淀粉、巴西棕榈蜡、轻质无水硅酸、硅酸镁、合成硅酸铝、硬化油、白蜂蜡、氧化钛、微晶纤维素、Macrogol4000和6000、肉豆蔻酸异丙酯以及磷酸氢钙。16、一种制备脂酶抑制剂的口服制剂的方法，其包括1)混合脂酶抑制剂和药物学可接受的添加剂，以得到一混合物，并任选地使所得的混合物成粒，得到颗粒；2)混合亲脂性油吸收剂以及药物学可接受的添加剂，所述亲脂性油吸收剂选自以下组中氢化蓖麻油、氢化植物油、甘油二十二垸酸酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯以及它们的混合物，然后使所得的混合物成粒以得到颗粒；3)用肠溶包衣剂包敷在2)中得到的颗粒；以及4)单独地配制在3)中得到的经包衣的颗粒以及在1)中得到的混合物或颗粒形成制剂，并混合所得的制剂，或者使在3)中得到的经包衣的颗粒以及在l)中得到的混合物或颗粒一起混合，接着配制所得的混合物形成制剂。17、根据权利要求16的方法，其中在步骤1)或2)中进一步添加亲水性水凝胶、抗胃肠气胀药或它们的混合物。18、根据权利要求16的方法，其中所述肠溶包衣剂选自以下组中-乙基纤维素、虫胶、甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸氨垸基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、聚乙酸乙烯、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙烯醇、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟基丁基纤维素、羟基戊基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基丁基纤维素、羟丙基戊基纤维素、苯二甲酸羟烷基纤维素、乙酸苯二甲酸纤维素钠、乙酰基苯二甲酸纤维素、苯二甲酸纤维素醚、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的阴离子共聚物、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酰基苯二甲酸纤维素、Opadry(ColorconCo.)、以及它们的混合物。19、由权利要求16的方法制备的脂酶抑制剂口服制剂。20、根据权利要求19的口服制剂，其中该制剂为片剂、咀嚼片、包衣片、丸剂、散剂、胶囊剂、小药囊、糖浆剂、乳剂、微乳剂或者混悬剂的形式。全文摘要本发明提供一种药物组合物，其包含脂酶抑制剂；选自以下组中的亲脂性油吸收剂氢化蓖麻油、氢化植物油、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯以及它们的混合物；以及药物学可接受的添加剂。本发明还涉及由此制得的脂酶抑制剂口服制剂以及制备该制剂的方法。本发明的制剂能够使诸如油斑、脂肪/油性粪便、腹部膨胀和胃肠气胀的副作用最小化，并且因此能够有利地用于预防或者治疗肥胖和高脂血症。文档编号A61K31/365GK101420951SQ200780013691公开日2009年4月29日申请日期2007年4月20日优先权日2006年4月20日发明者宾圣娥,朴晋佑,李贞娥,金正铸申请人:株式会社Amorepacific