新的晶形的制作方法

专利名称：：新的晶形的制作方法
技术领域：
：本发明涉及某些药物化合物的新的固态形式，包含它们的药物组合物，获得它们的方法，以及新的固态形式和包含它们的组合物在医疗中的用途。
背景技术：
：在药物组合物的配方中，重要的是药物物质处于可以方便处理和加工的形式。不仅从获得商业可行的制造方法观点，而且从随后的包括活性化合物的药物配方(例如口服剂型，例如片剂)制造观点来看，这一点是重要的。此外，在口服药物组合物制造中，重要的是在向患者给药之后，提供可靠和可再现的药物的血浆浓度分布。在制造包括抗血栓剂的组合物中，这一点具有特殊的重要性。活性成分的化学稳定性、固态稳定性和"保存期"也是非常重要的因素。药物物质和包含其的组合物应能够有效储存可评估的时间段，而活性组分的物理化学特性(例如其化学组成、密度、吸湿性和溶解性)不显示显著变化。此外，同样重要的是能够提供尽可能化学纯净形式的药物。关于这一点，非晶体材料可能存在问题。例如，这种材料一般难于处理和配制，提供不可靠的溶解性，以及经常发现是不稳定和化学不纯的。本领域技术人员应理解，如果可以容易地以稳定晶形获得药物，那么可以解决以上问题。因此，在制造商业可行和药学可接受的药物组合物中，只要可能，重要的是提供基本结晶并且稳定形式的药物。但是应注意并不总是可以达到这一目标。实际上，通常不可能仅从分子结构预测化合物的结晶特性将如何，不论是该化合物本身或是其盐形式。这一点只能凭经验加以确定。国际专利申请WO02/44145公开一些化合物，现已发现其可用作凝血酶抑制剂或凝血酶抑制剂前药，所述凝血酶抑制剂具有通式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(其中Ra、R1、R2、Y和RS具有WO02/44145说明书中给出的含义)及其药学可接受衍生物(包括前药)。C(O)-Aze-Pab(OMe)(以下称为化合物A),其中Aze表示(。-氮杂环丁烷-2-曱酸酯，Pab表示对-脒基苯甲基氨基，和Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(尺)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OH)(以下称为化合物B)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>WO02/44145的实施例中描述了合成化合物A和B的方法，但是并未公开结晶形式的Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(i)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OMe)和Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(A)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OH)。口服和/或肠胃外给药之后，化合物A和B转换为相应的游离脒化合物(化合物C)，现已发现其是凝血酶的抑制剂(参见WO02/44145，在此将其相关公开内容引入作为参考)。OPh(3-Cl)(5-OCHF2)隱(尺)CH(OH)C(0)画(5)Aze-Pab化合物C国际专利申请WO03/101957提供诸如化合物A的化合物的结晶药学可接受酸加成盐，例如乙磺酸、正丙磺酸、正丁磺酸和苯磺酸盐。但是，对发现非盐形式的这种活性化合物的晶形存在需求。这种游离碱(free-base)晶形允许在不需要反离子(例如其向最终配方提供"非治疗"重量)的情况下制备配方。例如，使用化合物A的游离碱而不是苯^璜酸盐允许重量减少大约30%，以及相应的更小的片剂尺寸。
发明内容我们现已发现可以获得性质上基本结晶的一种或多种非盐形式的Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(A)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OMe)和Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OH)。因此，根据本发明的第一方面，提供基本上结晶的非盐形式的Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(A)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OMe)和Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(^)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OH)(以下简称为"本发明的化合物"或"本发明的固态或晶形")。虽然我们已经发现可以以大于80%结晶的形式制备Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(A)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OMe)和Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(X)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OH),但是"基本结晶"包括大于10%(例如大于20%),特别是大于30%,和更特别是大于40%结也可以使用其它技术，例如固态NMR、FT-IR、拉曼光i普法、差示扫描量热法(DSC)和微量热法。本发明的化合物可以处于非溶剂化物形式(例如脱水)或溶剂化物形式，并且所有此类形式归入本发明的一部分。化合物A或B的溶剂化物包括醇化物，例如异丙醇溶剂化物(例如每分子本发明化合物包含1/3异丙醇分子的异丙醇溶剂化物形式的本发明的化合物)。另外，本发明化合物的任何互变异构体同样归入本发明的一部分。例如当与如WO02/44145中所述制备的Ph(3画Cl)(5画OCHF2)-(W)CH(OH)C(0)曙Aze-Pab(OMe)和Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(^)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OH)相比，本发明的化合物可以具有改进的性能，例如稳定性。本发明的化合物与其无定形游离碱形式和/或结晶盐形式相比具有不同的性能。例如，不同的溶解性和/或溶解速率(在各种溶剂中，例如含水体系)可以用于包括本发明化合物(例如在此所述的Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(尺)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OMe)的晶形)的制剂中。根据本发明的另一方面，因此提供Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(A)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OMe)和Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(W)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OH)的稳定晶形。如在此定义的，术语"稳定性"包括化学稳定性和/或固态稳定性。对于"化学稳定性"，包括各个化合物可以以分离形式或以与药学可接受载体、稀释剂或助剂(例如口服剂型，例如片剂、胶嚢等)的混合物提供的制剂形式在正常储存条件下储存，具有有限的化学降解或分解程度。对于"固态稳定性"，包括各个化合物可以以分离固态形式或以与药学可接受载体、稀释剂或助剂(例如口服剂型，例如片剂、胶嚢等)的混合物提供的固态制剂形式在正常储存条件下储存，具有可忽略的固态转变(例如结晶、再结晶、固态相位跃迁、水合、脱水、溶剂化或去溶剂化)程度。"正常储存条件"的实例包括负8(TC和正50。C之间的温度(特别是0。C和40。C之间的温度，和更特别是室温，例如15。C至30°C),0.1和2巴之间的压力(特别是在大气压下)，5和95%之间的相对湿度(特别是10至75%),和/或长时间(即大于或等于六个月)暴露于460lux的UV/可见光。在这种条件下，可以发现本发明的化合物有低于15%,更特别地低于10%，和特别地低于5%的化学降解/分解或固态转化，视情况而定。本领域技术人员应理解，上述温度、压力和相对湿度的上下限表示正常储存条件的极端值，在正常储存期间不会经历这些极端值的某些组合(例如温度50。C和压力0.1巴)。可以有利地通过使在此所述的Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(iR)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OMe)或Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(A)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OH)结晶获得本发明的化合物。根据本发明的另一方面，提供制备本发明化合物的方法，包括用适合的溶剂使Ph(3國Cl)(5-OCHF2)-(A)CH(OH)C(0)-Aze國Pab(OMe)或Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(A)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OH)从各个化合物的过饱和溶液中结晶。在这种方法中，重要的是将混合的过饱和溶液放置充足的时间段。时间的长度取决于过饱和状态，以便高度过饱和溶液可以在一两天内结晶，而较低过饱和溶液可能需要更久(例如一周或更长)。在不含晶种的环境中，现已发现溶剂的蒸发不导致结晶，所以重要的是保持恒定的过饱和状态水平(例如通过使用密闭容器)。例如通过搅拌的适当混合据信是重要的，可能因为其产生用于初级和二级成核的位点，因此加速结晶过程。一旦获得，向过饱和溶液中添加晶种(具有要结晶的形式)将加速结晶过程，因为初级成核的时间于是将缩短。因此，本发明的另一方法提供本发明化合物的制备，包括使用相应化合物的晶种，用合适的溶剂使Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(/)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OMe)或Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(A)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OH)从该化合物的(过饱和)溶液或浆料中结晶。合适的溶剂包括醇(例如乙醇和异丙醇)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、含水体系，和其适当混合物(例如水/乙醇、异丙醇/乙酸乙酯和乙酸异丙酯/乙醇/庚烷)。也可以视情况使用抗溶剂。本发明的特殊方法包括使用促进晶体聚集的三溶剂体系，即使用良溶剂、中等溶剂和抗溶剂，例如良溶剂乙醇、中等溶剂乙酸异丙酯和抗溶剂庚烷。用这种方法，结晶时间可以从若干天减少到约一天，达到约90%的产率。晶种的增加量(例如至多4%w/w)和抗溶剂添加时间可以通过这种晶体成核减少结晶时间。根据本发明，可以经由从各个无定形化合物在合适溶剂中的过饱和溶液结晶获得结晶化合物A或B。可以在将化合物溶解在合适的溶剂中并蒸发得到所述(无定形)化合物，接着制备适合的过饱和溶液来获得过饱和溶液。更有利地，过饱和溶液可以从已经直接从其中已经形成所述化合物的反应溶液中萃取的溶液中获得；或特别有利地，过饱和溶液可、、关于本发明方法和可由其得到的产品的进一步资料在实施例中描述。通过从一种或多种适合的溶剂或其混合物中结晶化合物A或B,可以制备如在此描述的结晶脱水材料。通过从基本不含水的溶剂体系(可以已经干燥，和/或可以在结晶过程期间干燥)，可以制备脱水物。但是，(例如化合物A的)结晶脱水材料也可以从水或水/乙醇混合物制备。作为脱水物的本发明的化合物典型地含有不多于2%,特别是1%,更特别是0.5%和更特别是0.2%(w/w)的水，不论这种水是否被结合(结晶水或以其它方式)。通过由包括异丙醇，或异丙醇和一种或多种其它合适溶剂的组合的溶剂体系结晶(例如化合物B)，可以如在此描述的制备结晶的异丙醇溶剂化物。可以使用本领域技术人员公知的技术，例如倾析、过滤或离心分离本发明的化合物。可以使用标准技术干燥本发明的化合物。本领域技术人员应理解干燥温度和干燥时间可能影响溶剂化物形式的化合物的固态性能(例如去溶剂化可能在高温和/或减压下发生)。当如在此描述的本发明的化合物被结晶或再结晶时，所得化合物处于具有在此所述的改进的化学和/或固态稳定性的形式。可以使用例如以下描述的X射线粉末衍射(XRPD)法容易地表征本发明化合物的晶形。也可以使用标准DSC和TGA技术。药物制剂和医疗用途根据本发明，本发明的晶形可以以包括本发明化合物的药学可接受剂型的药物制剂形式，以口服、静脉、皮下、口用(buccally)、直肠、经皮、鼻腔、气管、支气管、任何其它肠胃外途径给药或经由吸入给药。但是我们优选本发明化合物为适合于口服的形式。根据病症和要治疗的患者以及给药途径，本发明的晶形可以以不同的剂型给药(见下文)。本发明的晶形可以在配制成合适的药物制剂之前进一步加工，例如可以将它们碾磨或研磨成更小的颗粒。根据本发明的另一方面，提供一种药物制剂，包括与药学可接受助剂、稀释剂或载体呈混合物形式的本发明的晶形。这种制剂中使用的本发明的结晶化合物的量将取决于要治疗的病症和患者，以及使用的晶形，但是可以非创造性地确定。根据本发明的另一方面，提供一种药物制剂，在如国际专利申请WO03/101423中所述的立即释放制剂中包括本发明的化合物，在此将该文献的相关公开内容引入作为参考。术语"立即释放"药物制剂包括其中药物从制剂中的释放和/或药物的吸收速率既不可观也非有意通过医学手法延緩的任何制剂。在本情况下，可以通过合适的药学可接受稀释剂或载体提供立即释放，该稀释剂或载体并不将药物释放和/或吸收的速率延长至可观的程度。因此，该术语排除适合于提供药物的"改进"、"受控"、"持久"、"长期"、"延长"或"延緩"释放的制剂。在这里，术语"释放"包括从制剂向胃肠道、身体组织和/或体循环供给(或给予)药物。对于胃肠道释放(在禁食状态下)，在例如pH=1至3,特别是在或大概pH-1的pH条件下释放。在本发明的一个方面，如在此所述具有晶形的化合物A或B(以下称为"化合物A或B")的制剂在pH条件下释放药物。在本发明的另一个方面，如在此所述具有化合物A或B(晶形)的制剂在例如pH=1至3，特别是在或大概pH=1的pH条件下释放药物。因此，本发明的制剂可以在给药(不论是口服或肠胃外给药)4小时内，例如3小时内，特别是2小时，更特别是1.5小时内，和特别是在1小时内(例如在30分钟内)释放至少70%(特别是80%)的活性成分。本发明的制剂可以根据例如由M.E.Aulton在"Pharmaceutics:TheScienceofDosageFormDesign"(1988)(Churchi11Livingstone)描述的各种已知技术配制，在此将该文献的相关公开内容引入作为参考。给药，例如立即释放片剂形式、立即释放胶嚢形式或包括活性成分的液体剂型。这些制剂类型是本领域技术人员公知的并且可以根据本领域中已知的技术制备。用于本发明口服制剂，例如立即释放片剂形式的那些的合适稀释剂/载体(也可以称作"填料")包括一元磷酸钓、二元磷酸钓(包括二元磷酸钓二水合物和二元磷酸钓脱水物)、三元磷酸4丐、乳糖、樣i晶纤维素、硅化微晶纤维素、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉(例如玉米、土豆或稻米)、葡萄糖、乳酸4丐、碳酸钓等。特殊的稀释剂/载体包括二元磷酸4丐和微晶纤维素，其可以单独使用或与另一种稀释剂/载体如甘露糖醇一起使用。立即释放片剂形式的本发明制剂可以包括一种或多种赋形剂以提高最终组合物的物理和/或化学性能，和/或促进制造过程。这种赋形剂在用于口服药物输送的立即释放制剂的制剂中是常规的，并且包括以下的一种或多种一种或多种润滑剂(例如硬脂酸^:、硬脂酸、硬脂酸钙、十八烷醇，或特别是硬脂基富马酸钠)；助流剂(例如滑石或胶态硅石)；一种或多种粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷、低分子量羟丙基曱基纤维素(HPMC)、低分子量甲基纤维素(MC)、低分子量羟丙基纤维素(HPC)、低分子量羟乙基纤维素(HEC)、淀粉(例如玉米、土豆或稻米)或低分子量羧甲基纤维素钠；(特别的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或低分子量HPMC);—种或多种pH控制剂(例如有机酸(例如柠檬酸)或其碱金属盐(例如钠盐)、氧化镁、碱金属或碱土金属(例如硫酸钠、硫酸钓或硫酸钾，偏亚硫酸氬钠、偏亚好u酸氲钓或偏亚石危酸氢钾，丙酸钠、丙酸钙或丙酸钾，或山梨酸钠、山梨酸钙或山梨酸钾)；一种或多种崩解剂(例如淀粉乙醇酸钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧曱基纤维素钠、淀粉(例如玉米、土豆或稻米)或藻酸盐)；颜料、调料、张性改性剂、涂布剂或防腐剂。应理解可以在本发明的最终立即释放口服(例如片剂)制剂中存在的一些上述赋形剂可以具有多于一种上述功能。在本发明的另一个方面中，本发明的液体制剂被调适为适合于口服。口服给药的合适液体制剂包括其中化合物A或B与水性载体，例如水一起存在的那些。包括水性载体的本发明的制剂可以进一步包括一种或多种赋形剂，例如抗微生物剂防腐剂；张性改性剂(例如氯化钠、甘露糖醇或葡萄糖)；pH调节剂(例如普通无机酸或碱，包括盐酸或氢氧化钠)；pH控制剂(也即緩冲剂；例如酒石酸、乙酸或一宁檬酸)；表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠(SDS)或SolutolTM);用来帮助增溶活性成分的增溶剂(例如乙醇、聚乙二醇或羟丙基-(3-环糊精或聚氯乙烯(PVP));或抗氧剂。液体口服制剂可以为与水性溶剂或更特别是水溶液(也即包括水作为溶剂的活性化合物的溶液)结合的活性成分的悬浮液形式。在这里，术语"水溶液"包括在高于5。C和大气压下，至少99%的活性成分在溶液中的制剂，和术语"悬浮液"表示在这样的条件下，大于1%的活性成分不在溶液中。悬浮液的典型分散剂为羟丙基甲基纤维素、AOT(磺基琥珀酸二辛酯)、PVP和SDS。其它替代方案可以是可能的。在另一个方面，本发明提供一种包括化合物A或B、水和至少一种另外的试剂的液体口服制剂。另外的试剂包括i.聚乙二醇(PEG)和还任选乙醇和/或酒石酸和/或柠檬酸和/或盐酸j或ii.氯化钠(应溶于制剂)，和还任选乙醇；或iii.盐酸和/或氢氧化钠使pH达到合适的值(特别是3-8);或iv.DMA(二曱基乙酰胺)和还任选中链甘油三酯(例如miglyol);或v.卩-环糊精(例如羟丙基-(3-环糊精)；vi.张性改性剂，例如氯化钠和/或甘露糖醇。在另一方面，本发明提供一种包括化合物A或B、水和至少一种如以上(i)至(vi)中所述的另外的试剂的口服溶液。在另一个方面，本发明提供一种化合物A或B的水性制剂，包括增溶剂，例如聚乙二醇、P-环糊精(例如羟丙基-P-环糊精)、山梨糖醇或乙醇。在另一方面，本发明提供一种包括化合物A或B和乙醇的口月良溶液制剂。该制剂可以进一步包括中链甘油三酯(例如miglyol)。在另一方面，本发明提供一种包括式(I)的化合物和DMA的口服溶液制剂。该制剂可以进一步包括中链甘油三酯(例如miglyol)。在本发明的另一方面，本发明的制剂被调适为适合于肠胃外给药。术语"肠胃外"包括以下任何给药方式不包括向胃肠道的口服给药和包括皮下、静脉内、动脉内、经皮、鼻内、颊内、皮内、肌内、脂肪内、腹膜内、直肠内、舌下、局部、吸入或任何其它肠胃外途径给药。胃肠外给药的合适的本发明制剂包括其中化合物A或B与水性载体，例如水一起存在的那些。包括水性载体的本发明的制剂可以进一步包括一种或多种赋形剂，例如抗微生物剂防腐剂；张性改性剂(例如氯化钠、甘露糖醇或葡萄糖)；pH调节剂(例如普通无机酸或碱，包括盐酸或氢氧化钠)；pH控制剂(也即緩沖剂；例如酒石酸、乙酸或柠檬酸)；表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠(SDS)或Solutol);用来帮助增溶活性成分的增溶剂(例如乙醇、聚乙二醇或羟丙基-j3-环糊精或聚氯乙烯(PVP));或抗氧剂。肠胃外制剂可以为与水溶剂或更特别是水溶液(也即包括水作为溶剂的活性化合物的溶液)结合的活性成分的悬浮液形式。在这里，术语"水溶液"包括在高于5。C和大气压下，至少99%的活性成分在溶液中的制剂，和术语"悬浮液"表示在这样的条件下，大于1%的活性成分不在溶液中。悬浮液的典型分散剂为羟丙基甲基纤维素、AOT、PVP和SDS,但是其它替代方案是可能的。本发明口服和肠胃外制剂中使用的赋形剂的量取决于许多因素，例如存在的活性成分的性质和量，包括的稀释剂/载体(水性溶剂或以其它)的量。在另一个方面，本发明提供一种包括化合物A或B、水和至少一种另外的试剂的肠胃外制剂。另外的试剂包括i.聚乙二醇(PEG)和还任选乙醇和/或酒石酸和/或盐酸；或ii.氯化钠(应溶于制剂)，和还任选乙醇；或iii.盐酸和/或氢氧化钠使pH达到合适的值(特别是3.5-8);或iv.DMA(二曱基乙酰胺)和还任选中链甘油三酯(例如miglyol);或v.卩-环糊精(例如羟丙基-(3-环糊精)；；vi.张性改性剂，例如氯化钠和/或甘露糖醇。在另一方面，本发明提供一种包括化合物A或B、水和至少一种如以上(i)至(vi)中所述的另外的试剂的可注射溶液。在另一个方面，本发明提供一种化合物A或B的水性制剂，包括增溶剂，例如聚乙二醇、P-环糊精(例如羟丙基-P-环糊精)、山梨糖醇或乙醇。在另一方面，本发明提供一种包括化合物A或B和乙醇的肠胃外制剂。该制剂可以进一步包括中链甘油三酯(例如miglyol)。在另一方面，本发明提供一种包括式(I)的化合物和DMA的肠胃外制剂。该制剂可以进一步包括中链甘油三酯(例如miglyol)。在另一方面，本发明提供一种包括微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP);或包括微晶纤维素和淀粉乙醇酸钠的固态制剂。可以通过向合适的预制备盐中添加稀释剂/载体制备包括盐的本发明的制剂，例如肠胃外制剂。包括活性成分的组合物也可以临时以适用于制备本发明制剂(例如溶液，例如水溶液，例如肠胃外给药)的固态形式提供。这种组合物可以为任选在一种或多种如以上定义的其它赋形剂和任选至多10%(w/w)如以上定义的稀释剂和/或载体存在下包括活性成分的固态形式，该组合物以下称为"本发明的固态组合物"。本发明的固态组合物可以通过从本发明制剂或浓缩的本发明制剂去除稀释剂/载体(例如溶剂)来制备，所述制剂可以例如为溶液，例如水溶液形式。在另一方面，本发明提供一种包括化合物A或B、载体(例如微晶纤维素)、崩解剂(例如淀粉乙醇酸钠)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(例如硬脂基富马酸钠)的可口服给药、立即释放制剂。这种制剂也可以包括另外的载体(或填料)，例如甘露糖醇。知的标准技术和标准4备使活性成分与口稀释剂;载体结合来^制备:所述标准技术包括例如以下描述的湿法或干法造粒、直接挤压/压缩、干燥、碾磨、混合、制片和包衣以及这些方法的组合。在本发明的一个方面，结晶形态的式(I)的化合物的酸加成盐配制成为片剂。因此提供一种临时形成适合用于制备本发明制剂(例如溶液，例如水溶液)的固态组合物的方法，该方法包括从本发明制剂或浓缩的本发明制剂去除稀释剂/载体(例如溶剂)。溶剂可以通过本领域技术人员已知的各种技术去除，例如蒸发(减压下或以其它方式)、冷冻千燥，或去除溶剂(例如水)同时保持活性成分完整性的任何溶剂去除(干燥)方法。干燥的一个实例为冷冻干燥。因此根据本发明的另一方面，提供一种冷冻千燥(冻干)的本发明的固态组合物。在制备本发明的固态组合物中，本领域技术人员将理解可以在去除稀释剂/载体之前在合适的阶段添加合适的另外的赋形剂。例如在水溶液的情况下，可以如以上描述的控制和/或调节pH。此外，可以添加合适的另外的赋形剂(例如甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖、甘露糖或海藻糖)以便在稀释剂/载体去除过程中帮助形成本发明的固态组合物。化合物A或B的固态组合物因此包括其中不同于结晶溶剂的溶剂(例如水)含量为至多10%，例如低于2%的未结合溶剂，例如水的组合物。本发明的制剂可以例如通过过滤灭菌或高压灭菌来消毒，和/或填充进初级包装，例如瓶、筒和预填充的注射器中。这种加工步骤也可以在干燥形成本发明的固态组合物之前进行。给药之前，干燥的固态组合物可以重组和/或在例如水、生理盐水、葡萄糖溶液或任何其它合适的溶液中稀释。本发明的口服(例如立即释放片剂)制剂中的稀释剂/载体的量取决于许多因素，例如使用的活性成分的性质和量，存在于制剂中的任何其它组分(例如其它赋形剂)的性质和量，但是通常为最终组合物的至多40%(w/w),特别是至多30%,更特别是至多20%,和特别是至多10%(w/w)。这种本发明口服制剂中的另外的赋形剂的量也取决于多种因素，例如使用的活性成分的性质和量，以及存在于制剂中的任何其它组分(例如稀释剂/载体和/或其它另外的赋形剂)的性质和量，但是对于润滑剂和助流剂，通常为最终组合物的至多5%(w/w),和对于粘合剂和崩解剂，通常为最终组合物的至多10%(w/w)。本发明的制剂给药于哺乳动物患者(包括人)，并且根据本发明的另一方面，因此提供一种用作药物的本发明制剂。根据本发明的另一方面，提供一种药物制剂，在如国际专利申请WO03/101424中所述的改进释放制剂中包括本发明的化合物，在此将该文献的相关公开内容引入作为参考。术语"改进释放，，药物组合物将是本领域技术人员充分理解的，包括其中药物的起始和/或释放速率由医学手法改变的任何组合物/制剂，并且因此包括J7""WSto^尸/wrmaco/e^(USPXXII),前言/导言部分的xliii和xliv页中提供的定义，在此将该文献的相关公开内容引入作为参考。在目前的情况下，改进释放可以通过合适的药学可接受载体和/或其它手段提供，该载体或手段(视情况而定)引起活性成分的起始和/或释放速率的改变。因此，该术语将是本领域技术人员理解的，包括加以调适(例如在此描述的)以提供药物的"持久"、"延长"或"延续"释放的组合物(其中药物以充分延緩的速率释放，经所需时段产生治疗响应，任选包括提供在给药之后的预定时间内有效的初始量的药物以产生最初所需的治疗响应)；提供药物的"延緩"释放的组合物(其中药物的释放被延緩，直到到达胃肠道的特定区域，随后药物释放可以是脉动的或如上所述进一步改进的)；以及所谓的"反复作用"组合物(其中立即或在给药一段时间之后释放一个剂量的药物，并且在随后的时间释放其它剂量)。我们优选本发明的组合物在一段时间内提供药物的緩释或更特别地持久(也即延长或延续)释放。更特别的本发明的组合物可以加以调适(例如在此描述的)以在给药间隔内提供充足的药物剂量(不论每单位时间剂量数)，产生所需的治疗效果。释放可以在持续时间内或在其它方面是均匀和/或恒定的。本发明的组合物可以例如为一种或多种以下形式，所有都是本领域技术人员公知的(a)包衣颗粒、片剂或胶嚢，当所述制剂到达胃肠道的特定区域时，其可以用来释放至少一些药物。这种片剂可以例如提供有一些形式的抗胃肠炎包衣，例如肠溶衣层，在胃肠道的特定部分，例如肠区释放制剂中存在的至少部分药物。(b)多单位或多颗粒体系，其可以为包括药物的微粒、微球或颗粒形式(所述多单位/多颗粒可以提供包含药物的制剂从胃部逐渐排入十二指肠，以及进一步经由小肠和大肠排空，同时以预定速率释放药物)。(c)包括活性化合物在基质中的分散体或固态溶液的制剂，所述基质可以为蜡、胶或脂肪形式，或特别是聚合物形式，其中通过片剂的逐渐表面侵蚀和/或扩散发生药物释放。(d)包括生物粘合剂层的体系，所述层可以提供本发明的组合物在胃肠道特定区域(例如胃部)的延长滞留。该体系包括漂浮或沉降体系(也即分别为低和高密度体系)，以及所谓的"体积扩大"体系。(e)所谓的"侧挂"装置，其中药物附着于离子交换树脂，所述离16子交换树脂通过影响胃肠道中存在的其它离子，例如胃部的酸性环境，提供药物逐渐释放。(f)其中药物的释放速率通过其化学势控制的装置(例如渗透泵)。(g)其中药物经由膜通过扩散释放的体系，包括多层体系。(h)根据外部信号起作用释放少量药物的装置。(i)可以包含敏感元件的活性自编程体系，该元件对特定生物环境作出响应以调节药物输送。(j)硅橡胶控释库，其随着水和/或胃肠液的扩散作用经由入口/出口孔将药物释放进入装置，导致药物溶解和随后释放。上述原理在现有技术参考文献中详细地讨论，包括尸/zarmacew"sc/,eA:6/a(iiS""'ew"/c五(i/"ow,6,57(1984);A/Wca/4^/7//c"7<msC厂o〃et/i^e/e"化，巻II,主编Langer和Wise(1984),Bocaraton,Florida,1至34页；/"(iwWr/a/^s/^c^s*尸/zarmacew7'C(2/s,主纟扁Sandel,SwedishPharmaceuticalPress(1993),93至104页；和"尸/za，acew/7cs..T7zeScZenceo/Do^geForm的191至211页，主编M.E.Aulton(1988)(Churchi11Livingstone);以及上述文献中引用的参考文献，在此将所有文献中的公开内容引入作为参考。在另一方面，本发明提供一种包括凝胶化基质的改进释放制剂。该基质特别包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、i-鹿角菜聚糖、十二烷基硫酸钠(SDS)和/或黄原胶。更特别地，该基质包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、i-鹿角菜聚糖和/或PEO。HPMC可以为不同粘度或分子量的两种或多种HPMC之一或混合物(如以下任何地方所述)。本发明还提供一种改进释放制剂，包括一种或多种HPMC和一种或多种选自i-鹿角菜聚糖、微晶纤维素、润滑剂(例如硬脂基富马酸钠)或甘露糖醇的其它组分。在另一方面，本发明进一步提供一种改进释放制剂，包括黄原胶；或包括i-鹿角菜聚糖和PEO(如以下所述的)。合适的改进释放制剂因此可以根据如在此或上述文献中所迷的和/或公知的药剂学中的标准技术制备。特别地，在本发明的组合物中，活性成分与药学可接受载体一起提供。特殊的本发明组合物以活性成分在聚合物基质中的形式提供。在这方面，具体地，提供本发明的组合物用于以所谓"溶胀"改进释放体系或"凝胶化基质"改进释放体系的形式口服给药，其中活性成分与在水性介质中溶胀的聚合物(也即"亲水凝胶化组分")一起提供。术语"水性介质，，在这里应理解为包括水，和属于或接近哺乳动物胃肠道中存在的那些的液体。这种聚合物体系通常包括亲水大分子结构，其在干燥形式可以为玻璃状或至少部分结晶态的，并且当与水性介质接触时溶胀。药物的改进释放因此由一个或多个以下方法完成使溶剂迁移进入聚合物基质，聚合物发生溶胀，药物经由溶胀的聚合物和/或聚合物的腐蚀进行扩散，一个或多个所述方法可以用来将药物从聚合物基质緩慢地释放进水性介质中。因此，可以用作凝胶化基质改进释放组合物的亲水凝胶化组分的合适聚合物材料(起载体作用)包括分子量超过5000g/mo1的那些，并且其(a)至少微溶于水性介质；或(b)当与水性介质(如以上定义)接触时发生溶胀，如此使药物可以从载体释放。可以是合成或天然的适合的凝胶化基质聚合物因此包括多糖，例如麦芽糊精、黄原胶、硬葡聚糖右旋糖酐、淀粉、藻酸盐、支链淀粉、透明质酸(hyaloromcacid)、甲壳质、壳聚糖等；其它天然聚合物，例如蛋白质(白蛋白、明胶等)、聚-L-赖氨酸；聚(丙烯酸)钠；聚(曱基丙烯酸羟烷基酯)(例如聚(甲基丙烯酸羟乙酯))；羧基聚亚曱基(例如Carl^pol);卡波姆(carbomer);聚乙烯吡咯烷酮；胶，例如瓜耳胶、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、印度胶、刺槐豆胶、罗望子胶、洁冷胶、黄蓍胶、琼脂、果胶、谷蛋白等；聚(乙烯醇)；乙烯乙烯醇；聚(环氧乙烷)(PEO);和纤维素醚，例如羟曱基纤维素(HMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羧乙基纤维素(CEC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧曱基羟乙基纤维素(CMHEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基乙基纤维素(HPEC)和羧曱基纤维素钠(NaCMC);以及任何上述聚合物的共聚物和/或(简单)混合物。上述聚合物的一些可以通过标准技术进一步交联。对于凝胶化基质体系形式的本发明组合物，我们优选使用的主要溶胀聚合物为HPC、麦芽糊精、硬葡聚糖或羧基聚亚甲基，更特别为PEO或黄原胶，和特别是HPMC,以及任何这些聚合物的共聚物和/或(简单)18混合物。l-鹿角菜聚糖是替代方案。当PEO、黄原胶和HPMC在亲水凝胶化组分中使用(也即作为至少一种聚合物)时，对于这些聚合物，优选的分子量(也即由例如渗透压测定法、使用折射检测器的尺寸排阻色谱法(其中分子量通过标准标定曲线确定)、光散射和/或超离心机技术的标准技术测定的重均分子量)为5,000g/mol到至多200,000,000g/mo1,例如至多100,000,000g/mo1,特别是至多25,000,000g/mol和更特别是至多20,000,000g/mo1。可以使用具有这些范围内的不同分子量的PEO、黄原胶和HPMC聚合物的混合物。适合的HPMC聚合物还包括使聚合物在水中的2%w/w溶液产生3至150,000cps(20°C),例如10至120,000cps,特别是30至50,000cps和更特别是50至15,000cps的粘度，如由标准技术，例如f/m/et/Sto^y尸/^m7acope,aXXIV(USPXXIV/NF19),2002页及以下页中一般性描述的，以及特别是843和844页(在此将该文献的相关公开内容引入作为参考)描述的那些技术测定。可以使用具有这些范围内的不同粘度的HPMC聚合物的混合物以便例如制备使如上所述溶液具有上述优选范围内的"平均"粘度(即混合物的粘度)的HPMC混合物。类似地，可以使用HPMC聚合物(具有这些范围内的粘度和/或"平均"粘度)与其它上述聚合物的混合物。适合的HPMC聚合物包括满足f/mYWS加^尸/^n^co;e^标准代用品类型2208、2906、2910和1828(进一步细节参见USPXXIV/NF19)的那些。适合的HPMC聚合物因此包括以商标METHOCEL(DowChemicalCorporation)或商标METOLOSETM(Shin-Etsu)销售的那些。适合的黄原胶聚合物包括使聚合物在水中的1%w/w溶液产生60至2,000cps(24°C),例如600至1,800cps,特别是1,200至1,600cps的粘度，如由标准技术，例如UnitedStatesPharmacopeiaXXIV(USPXXIV/NF19),2002页及以下页中一般性描述的，以及特别是2537和2538页(在此将该文献的相关公开内容引入作为参考)描述的那些技术测定。可以使用具有这些范围内的不同粘度的黄原胶聚合物的混合物以便例如制备使如上所述溶液具有上述优选范围内的"平均"粘度(即混合物的粘度)的黄原胶混合物。类似地，可以使用黄原胶聚合物(具有这些范围内的粘度和/或"平均"粘度)与其它上述聚合物的混合物。适合的黄原胶聚合物包括以商标XANTURALTM和KELTROLTM(CPKelco),和SATIAXANE(Degussa,TexturantSystems)销售的那些。聚合物的选择将由本发明组合物中使用的活性成分/药物的性质以及所需释放速率决定。特别地，本领域技术人员应理解，例如在HPMC的情况下，较高的分子量通常将提供较慢的药物从组合物的释放速率。此外，在HPMC的情况下，甲氧基和羟基丙氧基的不同取代度将使药物从组合物的释放速率发生改变。在这一方面，和如上所述的，可能理想的是提供凝胶化基质体系形式的本发明组合物，其中通过例如以下描述的不同分子量的两种或多种聚合物的共混物提供聚合物载体，以便产生特殊的所需或希望的释放曲线。当处于凝胶化基质体系的形式时，我们还发现通过控制包括药物和聚合物载体体系的独立组合物(例如片剂)的药物:聚合物比率和表面积:体积比，可以进一步控制药物从本发明组合物的释放速率。本发明的组合物，不论是凝胶化基质体系形式或其它形式，可以包含一种或多种另外的赋形剂(除了聚合物载体体系之外)，以进一步改进药物释放，提高最终组合物的物理和/或化学性能，和/或促进制造过程。这种赋形剂在改进的释放组合物的制剂中是常规的。例如，本发明的组合物可以包含一种或多种以下稀释剂磷酸钙(磷酸一钙、磷酸二钙和磷酸三钙)、乳糖、微晶纤维素、甘露糖醇、山梨糖醇、二氧化钛、硅酸铝等。特殊的稀释剂包括微晶纤维素以及甘露糖醇。本发明的组合物可以包含一种或多种以下润滑剂硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠等。本发明的组合物可以包含助流剂，例如胶态石圭石。本发明的組合物可以包含一种或多种以下粘合剂聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、聚乙二醇(PEG)、低分子量HPMC、低分子量MC、低分子量HPC等。特殊的粘合剂包括微晶纤维素。本发明的组合物可以包含一种或多种以下pH控制剂有才几酸(例如柠檬酸等)或其碱金属(例如钠)盐、无机酸(例如碳酸或磷酸)的可药用盐(例如钠、镁或钓盐)、镁的氧化物，以及碱金属和碱土金属(例如钠、钙、钾等)硫酸盐、偏亚硫酸氢盐(metabisulphates)、丙酸盐和山梨酸盐。其它另外的赋形剂可以包括颜料、调料、增溶剂(例如SDS)、包衣剂、防腐剂等。可以使用上述另外的赋形剂的组合。应理解可以在本发明的最终组合物中存在的一些上述另外的赋形剂可以具有多于一种上述功能。此外，上述另外的赋形剂也可以起凝胶化基质体系中的亲水凝胶化组分的一部分的作用。可以在本发明组合物中存在的另外的赋形剂(在凝胶化基质体系的情况下，不包括主要聚合物载体)的总量将取决于组合物的性质，以及该组合物的其它组分的性质和量，并且可以为最高达85%,例如0.1至75%,例如0.2至65%,特别是0.3至55%,更特别是0.5至45%和特别是1至40%,例如2至35%w/w的量。在任何情况下，赋形剂的选择和量可以由本领域技术人员常规测定(也即不依靠创造性投入)。在凝胶化基质体系中，体系中的聚合物量应足以保证在给药间隔提供充足的药物剂量以产生所需的治疗效果。因此，对于凝胶化基质体系，我们优选在以下描述的测试条件下给药之后，组合物的最初药物含量的80%(特别是60%)花费至少2小时(特别是至少4小时，特别是至少6小时)，以及特别是在8至24小时内释放给患者。最特别地，组合物的最初药物含量的至少80%在8至24小时间的某处时间释放。可以包括的适合的聚合物量将特别取决于组合物中使用的活性成分、可以存在的任何赋形剂以及使用的聚合物的性质，为5至99.5%,例如10至95%,特别是30至80。/。w/w。在任何情况下，聚合物的选择和量可以由本领域技术人员常规确定。在另一个特殊制剂中，我们优选本发明的化合物与包括i-鹿角菜聚糖和一种或多种中性凝胶化聚合物的凝胶化基质组合物一起配制。i-鹿角菜聚糖特别以多于15wt。/。的水平在这种特殊制备中存在。特殊等级的i-鹿角菜聚糖包括药品级i-鹿角菜聚糖(例如购自FMCBiopolymer)，其具有不少于5厘泊(cps),特别是5-10cps的粘度(加热到82。C的1.5%溶液，之后用以30rpm速率运转的装有弁l转轴的布鲁克菲尔德(Brookfield)LV粘度计在75。C测量粘度)，和工业级i-鹿角菜聚糖(例如购自FlukaBiochemica),特别是具有不少于14mPa.s的粘度，对于加热到20。C的0.3%水溶液，之后与Lauda恒温箱C3和HakkeMess-Systemm—起使用Haake型沉球式粘度计和使用密度7.8g/cm3的涂金不锈钢球测量粘度。中性凝胶化聚合物可以为具有凝胶化性能和具有基本上pH独立溶解性的单一中性聚合物或多于一种中性聚合物的混合物。中性凝胶化聚合物特别是以大于10wt。/。但特别是大于20wt。/。的水平在制剂中存在。适合的中性凝胶化聚合物包括具有合适的分子量或粘度的聚环氧乙烷(PEO)、PEO族的衍生物和成员(例如聚乙二醇(PEG))，特别是以固态天然存在的。如果用作单一中性凝胶化聚合物，PEO特别具有^4百万(4M)的MW,相当于水溶液粘度为1650-5500mPa.s(或1650-5500cps;使用布鲁克菲尔德RVF粘度计，2号转轴，以2rpm,对于1%水溶液在25。C测量)。合适的PEO的其它实例包括MW大约5百万(5M)的PEO,相当于水溶液粘度为5500-7500mPa.s,或MW大约8百万(8M)的PEO，相当于水溶液粘度为10000-15000mPa.s。在USP24/NF19,2000版，2285-2286页中，对于这一聚合物，该范围覆盖在25。C下测量的典型溶液粘度值(以cps计)。如果PEG用作单一中性凝胶化聚合物，其特别具有例如大约20000的MW的高分子量，相当于使用毛细管粘度计(Ubbelohde或等效物)，在20。C使用50。/。水溶液(w/w)测量的粘度为2700-3500mPa.s(或2700-3500cps)。[参见:EuropeanPharmacopoeia第三版，2000,Supplement,908-909页]其它合适的中性凝胶化聚合物包括纤维素衍生物，例如具有适当高粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟乙基纤维素(HEC)(例如"HPMC50cps","HPMC10000cps，，，"HPMC15000cps，，，"HEC型HH，，或"HEC型H")。当用作单一中性聚合物时，羟丙基甲基纤维素聚合物，例如"HPMC10000cps，，和"HPMC15000cps，，，当使用毛细管粘度计(Ubbelohde或等效物)，根据干燥的物质计算，在20。C下利用2%(w/w)水溶液测量时，分别具有7500-14000mPa.s(或7500-14000cps),和11250-21000mPa.s(或11250-21000cps)的表观粘度。一种购自HerculesIncorporated(Aqualon)的羟乙基纤维素聚合物，例如"Natrosol250Pharma,HH型"，通常显示使用BrookfieldSynchro-LectricModelLVF仪器，在1%溶液浓度条件，转轴号4，转轴转速30rpm,倍数200，25。C测量的约20,000mPa.s的布氏粘度(参见NatrosolPhysicalandChemicalPropertiesbooklet,33.007-E6(1993),21页)。HPMC(10,000cps)以50:50(wto/o)比率一起，或与i-鹿角菜聚糖及HPMC(50cps)和HPMC(10,000cps)以35:60:5(wto/o)比率一起,或与i-鹿角菜聚糖和PEO4M以50:50(wt。/o)比率一起配制的那些。这种制剂中的特殊的另外的赋形剂包括润滑剂，例如硬脂基富马酸钠。在一个方面,本发明提供包括化合物A或B;HPMC和润滑剂(例如硬脂基富马酸钠)的不可注射的本发明制剂。在另一方面，该制剂可以包括不同粘度(例如IO，OOOcps和50cPs)的2种或更多HPMC的混合物。另外，该制剂可以进一步包括增溶剂[例如十二烷基硫酸钠(SDS)、月桂基硫酸钠或聚烃氧40(polyoxyl40)氬化蓖麻油〗。不论是凝胶化基质体系形式或其它形式，本发明组合物中的活性成分的适当量取决于许多因素，例如该成分(游离碱/盐等)的性质、所需剂量和组合物的其它组分的性质和量。但是，它们可以为0.5至80%,例如1至75%，例如3至70%,特别是5至65%,更特别是10至60%和特别是15至55%w/w。在任何情况下，包括的活性成分的量可以由本领域技术人员常规确定。化合物A或B的典型曰剂量为0.001至100mg/kg体重的游离碱，不论一天中给药的单独剂量的数量。特别的日剂量为20-600mg。本发明的组合物，例如以上描述的那些，可以根据例如以上提及的参考文献中描述的那些公知技术制造。凝胶化基质体系形式的本发明组合物可以通过标准技术和使用标准设备制备，它们是本领域技术人员已知的，包括湿法或干法造粒、直接挤压/压缩、干燥、碾磨、混合、制片和包衣以及这些方法的组合，例如如以下描述的。虽然本发明的组合物特别适合于口服给药，但它们的用途不局限于该给药方式。肠胃外改进释放的本发明组合物可以包括本领域技术人员公知的体系，例如那些基于泊洛沙姆、可生物降解微球、脂质体、油和/或乳液中的悬浮液，可以根据例如由Leung等人在"Co^TO〃edDragSc/e"cw;29巻)，第二版，Robinson和Lee编，Dekker(1987)在10章，433页描述的标准技术制备，在此将该文献的公开内容引入作为参考。本发明的组合物可以每日给药一次或多次(特别是每日一次，但至多两次)，不论作为一个"剂量，，的部分给药的单独单位(制剂/组合物)的数量。本发明的制剂给药于哺乳动物患者(包括人)，并且根据本发明的另一方面，因此提供一种用作药物的本发明制剂。本发明的化合物是有用的，因为它们在给药后在体内发生变换，形23成具有药理学活性的化合物。它们因此称为药物，和特别是称为药理学活性化合物的前药。特别地，本发明的化合物在体内发生变换形成凝血酶的有效抑制剂，例如如WO02/44145中描述的测试中证明的。期望本发明的化合物可用于治疗其中需要或希望抑制凝血酶的病症，包括W002/44145中描述的那些，在此将该文献的公开内容引入作为参考。WO02/44145的实施例46公开WO02/44145的实施例3的化合物(即在此公开的化合物C)在WO02/44145的测试A中测试并发现显示低于0.02pM的IC50TT值。WO02/44145的实施例47公开WO02/44145的实施例3的化合物(即在此公开的化合物C)在WO02/44145的测试D中测试并发现显示低于1的IC50APTT值。化合物C由本发明化合物的新陈代谢(体内)形成。本发明化合物在治疗和/或预防性治疗哺乳动物，特别是人类患者中的合适剂量为每天2至600mg(特别是20至500mg)口服给药，和每天1至100mg肠胃外给药和/或每天0.003至60mg/kg,特别是0.03至15mg/kg体重口服给药和0.0015至30mg/kg,特别是0.015至7.5mg/kg体重肠胃外投药。根据本发明的另一方面，提供一种治疗其中需要或希望抑制凝血酶的病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物。为了避免引起怀疑，"治疗"包括治疗性治疗和预防病症(例如心血管病症，包括静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓、全身栓塞和心房纤颤)。还提供一种通过给药本发明化合物来给药化合物C的方法，和使用本发明化合物来给药化合物C的方法。还提供一种用作药物，特别是用于治疗心血管病症的本发明化合物，所述心血管病症例如静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓、全身栓塞或心房纤颤。本发明的化合物具有的优点在于它们处于提供改进的容易处理的形式。此外，本发明的化合物具有的优点在于它们可以以具有改进的化学和固态稳定性(包括低吸湿性)的形式制备。因此，当在长期储存时，该化合物可以是稳定的。与先前制备的Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-0R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)或Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(W)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OH)形式相比，本发明的化合物还可以具有以下优点它们可以以良好的产率、更高的纯度、更方便地和/或以更低的成本结晶。根据本发明的另一方面，提供一种可通过在此描述的任何方法或实施例得到的化合物。实施例本发明由以下实施例和根据附图举例说明但决无限制。可以使用以下缩写Aze=(5)-氮杂环丁烷-2-甲酸酯(除非另作说明)Boc=叔丁氧基羰基CBA=对-氰基-苯曱基胺Pab=对-脒基苯曱基氨基EDC=l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物TBTU=[7^#，#',#'-四曱基-CK苯并三唑-l-基)四氟硼酸脲]SMB=模拟移动床色谱体系一般程序对根据标准方法，例如Giacovazzo,C.等人(1995)，FundamentalsofCrystallography，OxfordUniversityPress;Jenkins,R.和Snyder,R丄.(1996),IntroductiontoX-RayPowderDiffractometry,JohnWiley&Sons,NewYork;Bunn,C.W.(1948),ChemicalCrystallography,ClarendonPress,London;或Klug,H.P.和Alexander,L.E.(1974),X-rayDiffractionProcedures,JohnWileyandSons，NewYork中描述的那些标准方法制备的试样进行X射线粉末衍射分析(XRPD)。使用SiemensD5000衍射计和/或PhihpsX'PertPRO进行X射线分析。还通过搅拌沉淀物产生浆料，然后使用Pasteur吸管取出大约0.2ml的该浆料并将其放在SiliconZeroBackgroundHolder上制备一些试样。然后以标准方式分析湿润的和随后干燥时的该浆料。与通过标准方法使用干燥试样制备的那些相比，用这种方法制备的试样更易于具有"优选取向效果"。根据标准方法，例如Hdhne,G.W.H.等人(1996),Z)zj^re""WSc朋m'wgCa/o〃'me"少，Springer,Berlin中描述的那些标准方法，4吏用MettlerDSC820或PerkinElmerDSC7仪器进行差示扫描量热法(DSC)。使用MettlerToledoTGA850或PerkinElmerTGA7仪器进行热重分析(TGA)。根据以下实施例制备的形式显示与以下公开的其它实施例相比"基本"相同的XRPD衍射图和/或DSC和/或TGA温谱图，此时根据相应的谱图/温谱图(允许实验误差)显然已经形成相同的晶形。因此，DSC起始温度可以在士S。C(例如士2。C)范围内变化，XRPD距离值可以在最后的小数位在士2范围内变化。应注意一些XRPD试样显示这种强烈的优选取向效果，一些峰的强度完全衰减而其它提高很多。附图中示出的衍射图属于显示较小优选取向效果的类型。起始材料的制备无定形化合物A和无定形化合物B可以例如根据WO02/44145中描述的步骤制备(在此将其中相应部分引入作为参考)。相应的起始材料和中间体可以例如才艮据WO/054168和WO06/090153中相应部分中的描述获得(在此将其中相应部分引入作为参考)。无定形化合物A可以根据以下一般反应历程1制备。26NHO(P2-P1)1)EtOAc,HCI在水中2)TBTU,NMM,EtOAc人反应历程l使用DIPEA和TBTU在大约22°C在二氯曱烷溶剂中也进行了最终的偶联(取代的扁桃酸1.08kg(4.16mol);(P2-P1):1.40kg(4.16mol);二氯曱烷16.5L;DIPEA:2.1L(12.27mol);TBTU:1.37kg(4.16mol))。通过添加EtOAc(22L),在真空中浓缩和使用水(17L+17.5L+EtOAc16L)萃取并用半饱和碳酸钠溶液(8.5L)洗涤进行后处理。使用填充有Si02(用洗脱剂-二氯曱烷/甲醇20/1调理)的柱并用二氯曱烷/甲醇20/1洗脱剂洗脱，通过色谱法提纯粗原料。在真空中浓缩混合的产品部分之后，将残余物溶于甲醇，过滤，浓缩并干燥。无定形化合物B可以通过将3-氯-5-二氟曱氧基扁桃酸(脯氨酰胺盐-参见以下结构)偶联至Aze-CBA盐酸盐(其可以通过将Boc-Aze-CBA去保护制备-参见以下结构)来制备。偶联已经如下进行。将3-氯-5-二氟甲氧基扁桃酸脯氨酰胺盐(5.699kg，15.54mol)在低于7。C加入到EtOAc(28.5L)中，然后添加HC1(3.6%，28L),同时保持温度低于5。C。搅拌35分钟之后，分离层并使用EtOAc(27L)萃取水层。合并两个有机层，经MgS04(2.1kg)过滤并用EtOAc(16L)洗涤。在低于22。C向干燥的有机层添加Aze-CBA.HCl(3.91kg,15.54mol);DIPEA:8L(46.62mol)和TBTU:7.49kg(23.31mol),并在大约22。C搅拌该混合物大约17小时。用水(2x29L)、2xNa2C03(27L+29.5L)、2xHCl(3.6%;29L+28.6L)、2xNaCl(12%;28.2L+28.5L),然后在萃取过程中用NaCl(23.1%;2L)洗涤混合物。用NaHC03(7.4Q/o;2L)和NaCl(12。/。；28L),然后在萃取过程中用NaCl(23.P/o;3L)重复洗涂。向有机体积(37L)中添加EtOAc(18L)并馏出20L。添加曱基环已烷(35L)，将混合物冷却至3。C,大约16.5小时之后过滤并用EtOAc/曱基环己烷(l/l;每个6L)洗涤滤饼得到5.147kg固体产物。DIPEA或三乙胺)，将3-氯-5-二氟曱氧基扁桃酸-Aze-CBA偶联产物的氰3-氯-5-二氟甲氧基扁桃酸(脯氨酰胺盐)基转化为所需的羟基-脒官能团来获得无定形化合物B。具体地，该反应已经如下进行。在大约2°C向3-氯-5-二氟甲氧基扁桃酸-Aze-CBA偶联产物(3.229kg,7.18mol)在乙醇(21L)中的混合物中添加盐酸羟胺(1.49kg,21.53mol)。添加DIPEA(3.7L,21.62mol)并在大约2。C搅拌该混合物大约46小时。通过在低于5。C添加丙酮(1.32L,17.95mol)及EtOAc(61L)和水(61L)进行后处理。用水(25L)和在萃取过程中使用NaCl溶液(23.1。/。，5L)萃取分离的有机层。馏出溶剂(30L)然后添加EtOAc(11L)。馏出更多溶剂并添加曱醇(5L)。最终的蒸馏产生3.378kg固体产物。通过与异丙醇混合，回流大约4小时，冷却并过滤来提纯产物。最后，将固体悬浮于曱醇中并蒸发，随后使用乙酸乙酯溶剂并蒸发。通过XRPD分析如在此所述获得的晶体，结果在以下概括(RI表示相对强度)并在各个附图中示出。图1显示化合物A的结晶脱水物的XRPD-衍射图。以下表1直接显示化合物A的结晶脱水物的XRPD-衍射图中的最显著峰值。微弱和非常微弱的峰值已经忽略。括号中的RI值显示峰值受优选取向效果影响的程度。由于优选取向效果，一些微弱的忽略峰值可能变得更加显著。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>图2显示化合物B的结晶脱水物的XRPD-衍射图。以下表2直接显示化合物B的结晶脱水物的XRPD-衍射图中的最显著峰值。微弱和非常微弱的峰值已经忽略。d-值/ARId-值/ARI10.8w4.41s9.4w4.08m8.8w3.94vs7.2w3.83m6.7w3.59s5.8w3.47m5.4m3.22m4.51m图3显示化合物B的结晶1/3异丙醇化物(isopropanolate)的XRPD-衍射图。以下表3直接显示化合物B的结晶异丙醇化物的XRPD-衍射图中的最显著峰值。微弱和非常微弱的峰值已经忽略。d画值/ARId誦值/ARI18.9w4.78m12.7m4.28s(broad)11.7s4.10s9.6m3.97s8.5m3.91m6.4s3,82m5.0w缩写vs=非常强；s=强；m=中等；w=弱；vw=非常弱；broad-若30干峰重叠。本发明的具体方面包括(i)结晶形式的化合物Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OMe)脱水物具有特征在于具有d-值在5.2A、4.79A、4.23A和3.98A的峰值的X射线粉末衍射图形。(ii)结晶形式的化合物Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(X)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OH)脱水物具有特征在于具有d-值在4.4lA、3.94A和3.59A的峰值的X射线粉末衍射图形。(iii)结晶形式的化合物Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-0R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH).l/3异丙醇化物具有特征在于具有d-值在11.7A、6.4A、4.lA和3.97A的峰值的X射线粉末衍射图形。图4显示实施例26的150mg和200mg凝胶化基质制剂的释放曲线。实施例1:化合物B的结晶将无定形化合物B(31.21mg)加入到乙醇/水20:80w/w(3.06g)的混合物中并将试样摇振几小时。随着固体几乎完全溶解，添加另一个10mg的无定形化合物B并摇振得到的悬浮液5天。然后倾倒出饱和溶液并在用XRPD分析之前将固体试样放入冰箱两小时。试样现在是结晶并且所得衍射图在图2中示出。随后用TGA和DSC分析试样。25-110。C之间的重量损失为0.13%,DSC温谱图在170。C起始温度和106J/g焓处具有一个吸热峰。实施例2:化合物B的结晶将无定形化合物B溶于异丙醇并在密闭容器中搅拌2小时。结晶在这个时候发生。用XRPD和偏振光显微术分析该试样并发现仅部分结晶。因此同样在密闭容器中将浆料再放置两天。然后将试样取出到玻璃过滤器(孔隙度4)上并用XRPD分析。现在其是高度结晶的并且获得的XRPD-衍射图在图3中示出。用DSC分析在95t:得到一个吸热峰，起始值在82。C,以及焓为127J/g。在最高达105。C,TGA分析得到8。/o的重量损失。然后将试样在22。C真空中干燥2天并再分析。现在DSC在97。C得到吸热峰(起始值=84。C)并且焓为112J,/g。低于105。C的TGA重量损失现在为6.8%。实施例3:化合物A的结晶使2.5ml异丙醇在密闭容器中与无定形化合物A(75mg)混合并搅拌。17小时之后其已经结晶。添加少量异丙醇并搅拌形成浆料，然后在孔隙度4的玻璃过滤器上过滤。在22。C真空下干燥获得的固体，并采用偏振光显微术证明晶体形成(通过正交偏振镜之间结晶的目测检查)。实施例4:化合物B的结晶在密闭容器中使无定形化合物B(0.5g)与大约5ml异丙醇混合。几小时之后已经形成厚沉淀物。添加几毫升异丙醇以便搅拌更流畅。如以上实施例2的用偏振光显微术检查沉淀物，据发现晶体与无定形凝胶混合。搅拌该混合物2天(同样在密闭容器中)，然后用偏振光显微术分析显示无定形区消失，试样现在是高度结晶的。将试样取出到孔隙度为4的玻璃过滤器上并在22。C真空中干燥，随后分析。DSC温i普图包含95°C处的一个吸热峰(起始=86°C),焓为64J/g,低于105"的TGA重量损失为7.1%。与以上实施例l相比，该实施例中获得的较低的焓是基线效应的结果。实施例5:化合物A的结晶蒸发乙酸乙酯中的大约10ml无定形化合物A至凝胶。向其中添加2ml异丙醇外加一些化合物A的晶种(来自实施例3)，并在密闭容器中将混合物搅拌过夜。次日早晨如采用偏振光显微术(通过正交偏振镜之间的晶体的目测检查)证明的，其已经结晶。实施例6:化合物A的大规模结晶蒸发乙酸乙酯中的1L无定形化合物A至厚的浅黄色凝胶。向其中添加大约30ml异丙醇，然后搅拌该试样直到其溶解。然后在密闭容器中持续搅拌并在一天后观察到一些沉淀物。因为进展緩慢，所以添加一些化合物A的晶种(来自实施例5),然后同样在密闭容器中搅拌试样。三天后混合物已经结晶成为厚的固体团块。添加大约50ml+50ml异丙醇，以便固体可以再分散并在孔隙度为3的玻璃过滤器上过滤。然后将试样从过滤器转移至大型玻璃杯中，在其中在5(TC真空下干燥1天(取出材料并不时用手碾碎团块)。试样是结晶的并具有与图1中非常类似的XRPD-衍射图(参见实施例20)。DSC温谱图包含112。C处的一个吸热峰(起始=106°C),熔融焓为89J/g,低于12(TC的TGA重量损失为0.1%。实施例7:化合物A在乙酸乙酯中的溶解性过量的来自以上实施例3的化合物A在乙酸乙酯中成浆一天。然后经由0.5微米过滤器将一定比例饱和溶液取出至预称重的E-烧瓶中。称量E-烧瓶然后打开并在空气中蒸发，然后在4(TC真空中干燥直到重量恒定。测定溶液重量、干燥物质重量、溶剂重量和溶剂体积(使用22°C下密度=0.90g/ml的乙酸乙酯)。溶解性(以每ml乙酸乙酯，化合物A的mg计)=36mg/ml。溶解性以\^%计=4%w/w。实施例8:化合物B在异丙醇中的溶解性过量的来自以上实施例2的化合物B在密闭容器中在异丙醇中成浆一天。然后经由0.5微米过滤器将一定比例饱和溶液取出至预称重的E-烧瓶中。称量E-烧瓶然后打开并在空气中蒸发，然后在70'C真空中干燥直到重量恒定。测定溶液重量、干燥物质重量、溶剂重量和溶剂体积(使用22。C下密度=0.79g/ml的异丙醇)。溶解性(以每ml异丙醇，化合物B的mg计)-3mg/ml。溶解性以\￥1°/。计=0.4°/。w/w。实施例9:化合物A脱水物在异丙醇中的溶解性过量的来自以上实施例6的化合物A在密闭容器中在异丙醇中成浆一天。然后经由0.5微米过滤器将一定比例饱和溶液取出至预称重的E-烧瓶中。称量E-烧瓶然后打开并在空气中蒸发，然后在7(TC真空中干燥直到重量恒定。测定溶液重量、干燥物质重量、溶剂重量和溶剂体积(使用22。C下密度=0.79g/ml的异丙醇)。溶解性(以每ml异丙醇，化合物A的mg计)=15mg/ml。溶解性以Wt。/o计二2%w/w。实施例10:化合物A在异丙醇中的结晶将无定形化合物A(100.1mg)称量进入试管，然后加入搅拌磁体和1.00ml异丙醇。用紧密密封盖封闭试管，然后在22。C放在磁力搅拌器上。搅拌几分钟之后固体溶解，然后搅拌试样。17.5小时之后，检查试管，发现大量固体已经沉淀。为了变得更充分地沉淀，将试样再搅拌3天，然后取出浆料试样并滴在Silicon零背景夹持器上。干燥试样然后用XRPD分析，得到类似于图1(参见实施例20)中但是具有优选取向效果的衍射图。实施例ll:化合物A在异丙醇中的结晶将无定形化合物A(80.1mg)称量进入试管，然后加入搅拌磁体和1.00ml异丙醇。用紧密密封盖封闭试管，然后在22。C放在磁力搅拌器上。搅拌几分钟之后固体溶解，然后搅拌试样。17.5小时之后，检查试管，发现大量固体已经沉淀。为了变得更充分地沉淀，将试样再搅拌3天，然后取出浆料试样并滴在Silicon零背景夹持器上。干燥试样然后用XRPD分析，得到类似于图1(参见实施例20)中但是具有优选取向效果的衍射图。实施例12:化合物A在异丙醇中的结晶将无定形化合物A(59.8mg)称量进入试管，然后加入搅拌磁体和1.00ml异丙醇。用紧密密封盖封闭试管，然后在22。C放在磁力搅拌器上。搅拌几分钟之后固体溶解，然后搅拌试样。17.5小时之后，检查试管，发现大量固体已经沉淀。为了变得更充分地沉淀，将试样再搅拌3天，然后取出浆料试样并滴在Silicon零背景夹持器上。干燥试样然后用XRPD分析，得到类似于图1(参见实施例20)中但是具有优选取向效果的衍射图。实施例13:化合物A在异丙醇中的结晶将无定形化合物A(40.9mg)称量进入试管，然后加入搅拌磁体和1.00ml异丙醇。用紧密密封盖封闭试管，然后在22。C放在磁力搅拌器上。搅拌几分钟之后固体溶解，然后搅拌试样。17.5小时之后，检查试管，但是没有固体沉淀。将试样再搅拌3天然后观察到少量沉淀物。再过3天之后，试样包含大量固体材料。现在取出浆料试样并滴在Silicon零背景夹持器上。千燥试样然后用XRPD分析，得到类似于图1(参见实施例20)中但是具有优选取向效果的衍射图。实施例14:化合物A在异丙醇中的结晶将无定形化合物A(19.6mg)称量进入试管，然后加入搅拌磁体和1.00ml异丙醇。用紧密密封盖封闭试管，然后在22。C放在磁力搅拌器上。搅拌几分钟之后固体溶解，然后搅拌试样。作为低过饱和的结果，1.5月之后，试样仍然没有沉淀。实施例15:来自实验10-13的试样的补充分析搅拌7.5天之后，将以上实施例10至13中的试样在孔隙度为1.2微米的过滤器上全部收集成为一个试样。在5(TC真空烘箱中干燥该试样1小时，然后涂抹在Silicon零背景夹持器上并用XRPD分析。X射线衍射图非常类似于图1(参见实施例20)。然后用TGA分析一部分干燥试样。其显示在低于20(TC下没有显著的重量损失。然后使用10。C/min扫描用DSC分析试样，并且发现熔融吸热具有校正的109。C的起始熔融温度。实施例16:化合物A在乙酸乙酯中的结晶将无定形化合物A(160.5mg)称量进入试管，然后加入搅拌磁体和1.00ml乙酸乙酯。用紧密密封盖封闭试管，然后在22。C放在磁力搅拌器上。搅拌几分钟之后固体溶解，然后搅拌试样。17.5小时之后，检查试管，发现微量固体已经沉淀。为了变得更充分地沉淀，将试样再搅拌3天，然后取出用于XRPD的浆料试样并滴在Silicon零背景夹持器上。干燥之后进行XRPD分析，得到类似于图1(参见实施例20)，但具有优选取向效果的衍射图。实施例17:化合物A在乙酸乙酯中的结晶将无定形化合物A(140.8mg)称量进入试管，然后加入搅拌磁体和351.00ml乙酸乙酯。用紧密密封盖封闭试管，然后在22。C放在磁力搅拌器上。搅拌几分钟之后固体溶解，然后搅拌试样。17.5小时之后，检查试管，发现微量固体已经沉淀。为了变得更充分地沉淀，将试样在搅拌3天，然后取出用于XRPD的浆料试样并滴在Silicon零背景夹持器上。干燥之后进行XRPD分析，得到类似于图1(参见实施例20)，但具有优选取向效果的衍射图。实施例18:化合物A在乙酸乙酯中的结晶将无定形化合物A(120.3mg)称量进入试管，然后加入搅拌磁体和1.00ml乙酸乙酯。用紧密密封盖封闭试管，然后在22。C放在磁力搅拌器上。搅拌几分钟之后固体溶解，然后搅拌试样。17.5小时之后，检查试管，发现微量固体已经沉淀。为了变得更充分地沉淀，将试样再搅拌3天，然后取出用于XRPD的浆料试样并滴在Silicon零背景夹持器上。干燥之后进行XRPD分析，得到类似于图1(参见实施例20),但具有优选取向效果的衍射图。实施例19:化合物A在乙酸乙酯中的结晶将无定形化合物A(99.5mg)称量进入试管，然后加入搅拌磁体和1.00ml乙酸乙酯。用紧密密封盖封闭试管，然后在22。C放在磁力搅拌器上。搅拌几分钟之后固体溶解，然后搅拌试样。17.5小时之后，检查试管，但是没有固体沉淀。将试样再搅拌3天然后观察到少量沉淀物。再过3天之后，试样包含大量固体材料。现在取出浆料试样并滴在Silicon零背景夹持器上。干燥试样然后用XRPD分析，得到类似于图1(参见实施例20)中但是具有优选取向效果的衍射图。实施例20:化合物A在乙酸乙酯中的结晶将无定形化合物A(80.4mg)称量进入试管，然后加入搅拌磁体和1.00ml乙酸乙酯。用紧密密封盖封闭试管，然后在22。C放在磁力搅拌器上。搅拌几分钟之后固体溶解，然后搅拌试样。17.5小时之后，检查试管，但是没有固体沉淀。7.5天之后，开始出现少量沉淀物。但是对于分析来说，数量过少。大约40天后，试样已经沉淀的更加充分。在孔隙度为1.2微米的过滤器上收集固体。在5(TC真空烘箱中干燥该试样l小时，然后涂抹在Silicon零背景夹持器上并用XRPD分析。获得的X射线衍射图在图1中示出。实施例21:来自实验16-19的试样的分析搅拌7.5天之后，将以上实验16至19中的试样在孔隙度为1.2微米的过滤器上全部收集成为一个试样。在50。C真空烘箱中干燥该试样1小时，然后涂抹在Silicon零背景夹持器上并用XRPD分析。X射线衍射图非常类似于图1(参见实施例20)。然后用TGA分析一部分干燥试样。其显示在低于20(TC下没有显著的重量损失。然后使用1(TC/min扫描用DSC分析试样，并且发现熔融吸热具有校正的109。C的起始熔融值。实施例22:化合物A在乙醇中的溶解性过量的来自以上实施例6的化合物A在密闭容器中在乙醇中成浆一天。然后经由0.5微米过滤器将一定比例饱和溶液取出至预称重的E-烧瓶中。称量E-烧瓶然后打开并在空气中蒸发，然后在40-5(TC真空中干燥直到重量恒定。测定溶液重量、干燥物质重量、溶剂重量和溶剂体积(使用22°0下密度=0.79g/ml的乙醇)。溶解性(以每ml乙醇，化合物A的mg计)=87mg/ml。溶解性以\\^%计=10%w/w。实施例23:化合物A在甲醇中的溶解性过量的来自以上实施例6的化合物A在密闭容器中在曱醇中成浆一天。然后经由0.5微米过滤器将一定比例饱和溶液取出至预称重的E-烧瓶中。称量E-烧瓶然后打开并在空气中蒸发，然后在40-50。C真空中干燥直到重量恒定。测定溶液重量、干燥物质重量、溶剂重量和溶剂体积(使用22。C下密度^0.79g/ml的曱醇)。溶解性(以每ml甲醇，化合物A的mg计)=655mg/ml。溶解性以^%计=45%w/w。实施例24:化合物A在丙酮中的溶解性过量的来自以上实施例6的化合物A在密闭容器中在丙酮中成浆一天。然后经由0.5微米过滤器将一定比例饱和溶液取出至预称重的E-烧瓶中。称量E-烧瓶然后打开并在空气中蒸发，然后在7(TC真空中干燥直到重量恒定。测定溶液重量、干燥物质重量、溶剂重量和溶剂体积(使用22。C下密度-0.82g/ml的丙酮)。溶解性(以每ml丙酮，化合物A的mg计)=398mg/ml。溶解性以\^%计=33%w/w。实施例25:具有肠溶衣的颗粒制剂通过在Silverson搅拌机中混合超过4小时，将化合物A结晶脱水物(223g)悬浮于750g的2.5%(w/w)HPMC(6cps)/水溶液中。微晶纤维素(MCC)核(170g;Celphere305,AsahiCasei)用作起始材料，并且在Wurster流化床设备中进行层喷涂产生370g颗粒。将乙基纤维素(16.7g)和羟丙基纤维素(15.6g)溶于450g的99.5%EtOH中。然后用EC/HPC/EtOH溶液涂布360g颗粒产生389g包衣的颗粒。最后用相当于56g干燥材料的EudragitL30D(Degussa)水分散体涂布这些颗粒(350g),产生401g肠溶包衣颗粒。使用标准技术(LC用来测定释放的材料)，在pH1(0.1MHC1)和pH6.8(磷酸盐緩冲液)下研究颗粒制剂的释放曲线。结果表明在pH1下，经24小时几乎没有活性成分材料从制剂释放(大约1-2%)。但是，在pH6.8下，大约21%活性材料经3小时；39%经6小时；49%经8小时；79%经16小时；88%经20小时和99%经32小时释放。实施例26:凝胶化基质制剂粒化溶液的制备通过在乙醇中溶解羟丙基纤维素同时搅拌制备粒化的液体。粒化然后利用1L容器，在MiniDiosna混合器中混合羟丙基甲基纤维素和化合物A结晶脱水物。混合的同时，经4-6分钟添加粒化流体。必要时添加更多的乙醇。千燥和碾磨在热风烘箱中干燥湿润物质，并使用QuadroComill1.57mm筛网碾磨干燥的物质。最终混合和制片然后在Turbula搅拌机中混合颗粒和2%硬脂基富马酸钠。在Excenterpress中使用9mm冲头挤压颗粒。片剂重273mg,片剂硬度>60N。最终组成组分mg/片%化合物A结晶脱水物15055羟丙基甲基纤维素50mPas10940羟丙基纤维素LF8.23硬脂基富马酸钠5.52乙醇99.5%(加工过程中蒸发)q.s.-使用标准技术(LC用来测定释放的材料)，在pH1(0.1MHC1)和pH6.8(磷酸盐緩沖液)下研究150mg和200mg凝胶化基质制剂的释放曲线。结果在实施例26的图4中图示。实施例27:化合物A在乙酸异丙酯/乙醇/庚烷中的结晶在环境温度经由陶瓷玻璃过滤器过滤含有化合物A(40g)的乙酸异丙酯溶液(165.27g)。用36mL乙醇漂洗过滤器并将两种溶液一起倒入装有机械叶轮并加热至3(TC的0.5L反应器中。约20分钟之后，向搅拌的溶液中添加结晶化合物A脱水物的晶种(4。/Qw/w，基于100%产物)引发结晶。另外15分钟之后，经2小时添加120mL庚烷。将浆料在30。C搅拌约14小时，然后经2小时再次添加庚烷(160mL)。该添加期间使浆料冷却至20°C(2小时冷却时间)。另外10小时之后，通过过滤分离固态物质。用25mL乙酸异丙酯、6mL乙醇和49mL庚烷的混合物洗涤滤饼两次。最后在40。C真空下干燥过夜(产量38.2g)。XRPD与在此公开的脱水化合物A的基准对应。以上使用的晶种由类似的较早实验获得，使用较少量的化合物A的晶种(这种晶种由经较长时间进行的较早的类似实验获得)。较早的类似实验的化合物A晶种由包括在此描述的那些的类似实验获得。39权利要求1.选自下列的化合物的晶形Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)或Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)。2.选自下列的化合物的基本晶形Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(A)CH(OH)C(0)-Aze陽Pab(OMe)或Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(A)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OH)。3.如权利要求1或2所述的化合物的晶形，为脱水物形式。4.如权利要求1至3任一项所述的化合物Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(A)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OMe)脱水物的晶形，其特征在于在流动氮气下，在具有针孔的密闭杯中以10°C/min的加热速率，差示扫描量热法曲线显示吸热具有约109。C的外推起始温度，约115°C的峰值温度和/或X射线粉末衍射图案的特征在于峰具有15.2A、10.8A、6.8A、6.0A、5.2A、4.79A、4.23A和3.98A的d-值。5.如权利要求4所述的化合物晶形，其X射线粉末衍射图案的特征在于峰具有5.2A、4.79A、4.23A和3.98A的d-值。6.如权利要求1所述的化合物Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(W)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OMe)脱水物的晶形，具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图案。7.如权利要求1至3任一项所述的化合物Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(A)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OH)脱水物的晶形，其特征在于在流动氮气下，在具有针孔的密闭杯中以10°C/min的加热速率，差示扫描量热法曲线显示吸热具有约17(TC的外推起始温度，和/或X射线粉末衍射图案的特征在于峰具有10.8A、9.4A、8.8A、7.2A、6.7A、5.8A、5.4A、4.4lA、3.94A和3.59A的d陽值。8.如权利要求1所述的化合物Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(A)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OH)脱水物的晶形，具有基本上如图2所示的X射线粉末衍射图案。9.如权利要求1或2所述的化合物Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(A)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OH).1/3异丙醇化物的晶形，其特征在于在流动氮气下，在具有针孔的密闭杯中以10。C/min的加热速率，差示扫描量热法曲线显示吸热具有约85。C的外推起始温度，低于105°。的TGA重量损失为约7wt%,和/或X射线粉末衍射图案的特征在于峰具有12.7A、11.7A、9.6A、8.5A、6.4A、4.lA和3.97A的d画值。10.如权利要求1所述的化合物Ph(3-Cl)(5-OCHF2H^)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OH).1/3异丙醇化物的晶形，具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图案。11.如权利要求1至IO任一项所述的化合物，用作药物。12.如权利要求1至IO任一项所限定的化合物用于制造治疗其中需要或希望抑制凝血酶的病症的药物的用途。13.—种药物制剂，包括如权利要求1至IO任一项所限定的化合物与药学可接受助剂、稀释剂或载体的混合物。14.一种治疗其中需要或希望抑制凝血酶的病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的根据权利要求1至10任一项的化合物。15.—种制备如权利要求1或2所述的结晶化合物的方法，包括在合适的溶剂中由搅拌的各个化合物的过饱和溶液结晶该化合物。16.如权利要求15所述的方法，其中溶剂选自醇(例如乙醇和异丙醇)、乙酸乙酯、水性体系或其合适的混合物(例如水/乙醇和异丙醇/乙酸乙酯)。17.—种结晶Ph(3陽Cl)(5-OCHF2)画(/)CH(OH)C(0)-Aze画Pab(OMe)脱水物的方法，包括向Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(尺)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OMe)在乙酸异丙酯和乙醇中的混合物中添加Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(A)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OMe)脱水物的晶种(至多大约4Q/ow/w,基于100%产物)，随后添加庚烷和最后过滤。18.具有可由根据合适的权利要求15至17任一项的方法得到的晶形的化合物，选自Ph(3-Cl)(5-OCHF2)画(A)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OMe)或Ph(3画Cl)(5-OCHF2)偶CH(OH)C(0)國Aze-Pab(OH)。全文摘要提供化合物Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)(化合物A)和Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)(化合物B)的晶形，包含它们的药物组合物，用于获得它们的方法以及它们在医疗中的用途。文档编号A61P7/02GK101553466SQ200780045294公开日2009年10月7日申请日期2007年12月5日优先权日2006年12月6日发明者B·I·伊门,B·L·阿斯隆德,G·A·贝里曼,S·本特松,U·R·M·霍尔奈歇尔申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司