一种治疗支气管哮喘的中药外用膏剂及其制备方法

专利名称：一种治疗支气管哮喘的中药外用膏剂及其制备方法
一种治疗支气管哮喘的中药外用膏剂及其制备方法
技术领域：
本发明设计中药领域尤其设计治疗哮喘外用中药剂型及其制备方法。 [背景技术]
哮喘，又称"哮吼"，是一种以发作性呼吸困难，伴喉间痰鸣有声为主症的呼吸系统常见病。西医学 称之为"支气管哮喘"，认为与机体反应性及神经因素有关。本病是一种为害严重的多发病、难治病。统 计资料显示我国哮喘的患病率为0.5 2.0%,而且随着生活环境中污染源的剧增，患病率有逐渐增加之 势。本病可发生于任何年龄，但半数以上在12岁以前起病的哮喘患儿中，约有70%起病于3岁之前。由 于哮喘的发生与机体反应性高(过敏体质)有关，故该病治疗上主要是控制发作，欲求根治则十分困难， 是以广大患者罹患本病后多数反复发作，缠绵难愈，病久成虚，严重影响着生产能力和生活质量。
对于本病的治疗，以往中医主要经口给药，西医则口服给药、肌肉注射或辅以静脉给药。由于该病病 程长，易复发，发无定时，长期中西药物治疗不但给病人带来诸多负担和不便，而且易发生毒副作用，儿 童患者长期服药尤难接受，因此有必要寻找一种安全有效、方便快捷、适合各年龄段患者使用的非口服用 药。本发明就是为满足此种临床需要研制而成的。
本发明的目的是根据中医经络理论，采用穴位贴敷药物的传统中医内病外治方法，提出一种治疗哮喘 的中药外用膏剂及其制备方法
一、本发明中中药外用膏剂主要由以下成份组成
生川乌60g，生草乌60g，生天南星60g,桑白皮120g，桔梗60g,地龙90g，猪牙皂20g，白芷60g， 肉桂60g， 丁香20g，乌药60g，细辛20g。
(1)本发明中药处方用中医药君、臣、佐、使理论分析处方配伍
本方十二味药，其中生川乌、生草乌为君；天南星、猪牙皂、桑白皮、桔梗为臣；白芷、肉桂、丁香、 乌药、地龙为佐；细辛为使。二君、四臣、五佐。所以如此组织药物，是由于哮喘病病机为内有伏痰(宿 根)，外有时邪(诱因)，外内合邪发病以及哮喘发作时气机逆乱，气道挛急、肺气升降不利的病理过程决 定的。
首先是内有伏痰，深伏膈上，发之不出，攻之不及，化之不动，是哮喘难于治愈的根本原因。本方选 用生川乌、生草乌为君。川乌味辛性热，有毒。《本经》谓其"除寒湿痹，咳逆上气，破积聚寒热"；《别 录》言其"消胸上痰冷，食不下，心腹冷疾"[6]，此诚"膈上病痰"之克星也。草乌与川乌性味相同，功 用相似，而搜风胜湿、散寒止痛、开顽痰、治顽结之力更胜川乌，故以二味为君，可直捣宿根巢穴而破散 之，是"主病之谓君"也。
川乌、草乌直捣伏痰巢穴，发散其邪，犹恐不能即克，乃以天南星、猪牙皂、桑白皮、桔梗辅之。天 南星味苦辛、性温，有毒，入肺、肝、脾经。有燥湿化痰、祛风定惊、消肿散结之功用，为临床治疗寒痰、 湿痰之要药；猪牙皂，味辛咸，性温，有小毒。入肺与大肠经。辛温走窜，咸以软坚消痰，入鼻则嚏，入 口则吐，有强烈的涤痰、通窍功效。以二者为臣，可大大增加祛痰散结之力。桑白皮味甘性寒，入手太阴 肺、足太阴脾经。《药品化义》云"桑皮，……体轻色白，专入肺经，疏气散热，主治喘满咳嗽，热痰唾 血，皆由实邪郁遏，肺窍不得通畅，借此渗之散之，以利肺气，诸证自愈。故云泻肺之有余，非桑皮不可"。 二乌、南星、猪牙皂，性皆偏温，桑白皮甘寒，泻肺利气，与君药协同而监制其热。桔梗味苦辛，性平， 入肺、胃经。王孟英谓其"开肺气之结，宣心气之郁，上焦药也"。本方用之， 一方面以其祛痰之功辅助 君药以化痰；另一方面用其开提肺气之功调理气机，与桑白皮一升一降，使逆乱之肺气宣达肃降恢复正常， 故以之为臣药。
在君药、臣药化痰、涤痰、调理气机的基础上，佐以白芷疏风通窍，解散表邪；肉桂补元阳，除积冷， 为扶正治本之品，正如万军直冲敌营，而此为粮草辎重之供应；丁香温中，温肾降逆，乌药顺气宽胸，对 君药、臣药的作用是多方面的补充，所谓"应臣之谓使"是也。地龙一名蚯蚓，味咸性寒，入肝肺二经。 有清热、定惊、通络解痉的功效，以之为佐，既可缓解气道之挛急，又可监制君臣药之温热，所谓"应医 之为佐"是也。另有细辛辛温，入肺、肾二经，功专开窍疏风、散寒止痛，《药品化义》称"若寒邪入里， 而在阴经者，以此从内托出"，是以细辛为使，取其味辛性温，开窍，引诸药之力入于内，达于肾，而复 散寒外出，使邪无所遁也。君臣佐使相合，共奏祛顽痰，理气机，开窍通络、止咳定喘之效。以之制成软 膏贴于风门、肺俞穴位，风门穴可疏散风邪，调理气机，又可以刺激督脉,振奋阳气，以利扶正驱邪。肺 俞穴有调肺气，补劳损，清虚热，和营血作用。临床上针刺、灸疗风门治疗感冒、咳喘均有显著疗效，而 历代医家刺灸肺俞治疗肺痿、痨瘵、胸满上气，喘嗽吐血等重症不胜枚举。以本方贴敷此四穴上，药力通 过穴位吸收，内达脏腑，外彻毛窍，邪气外散，正气调匀，哮喘自平。
(2)本发明用中医经络理论分析选穴贴敷
根据中医经络理论，背穴是脏腑之气输注出入的特殊穴位，虽属足太阳膀胱经，但实与五脏六腑功能 息息相关。故于肺俞穴贴药，有很好的调理肺气功能，可使处方中各种药物的功效，在肺脏内发挥作用。 风门双穴在肺俞双穴之上1寸，当第二胸椎棘突下旁开1. 5寸,系足太阳膀胱经与督脉的会穴。该穴善治 外感发热，咳嗽等病证故又名热府；以其与外邪侵肺关系密切而名之曰"风门"。将药膏贴于本穴上，一 方面，药物作用将较快内透于肺；因其经络属足太阳膀胱经，太阳主表，作用为开，故有较好的疏散表邪， 使内邪外散的作用；同时该穴与督脉相通，必易引动阳气，起到扶正驱邪的作用。因而，本发明将贴敷穴 位选在肺俞、风门双四穴上，是在中医经络输穴理论指导下确定的。
二、本发明的制备方法是
按本发明处方，取生川乌、生草乌、天南星混合粉碎成极细粉末；丁香、细辛、肉桂、白芷，水蒸气蒸馏法提取挥发油8小时，收集挥发油、水溶液留用；乌药、猪牙皂、地龙、桑白皮、桔梗，加水煎煮3 次，每次加水8倍，煎煮1小时，合并煎液及上述提取挥发油后的水溶液，滤过，浓縮至相对密度为1. 30 1.35 (8(TC测)，取出，减压干燥成干膏，粉碎成细粉；将上述两种细粉混匀，取对羟基苯甲酸乙酯2.5g， 溶于少量乙醇中，取羊毛脂120g，凡士林580g，固体石蜡适量(约45g),加热熔化；加入上述细粉、挥 发油、对羟基苯甲酸乙酯的乙醇溶液及氮酮10g，胶体磨研磨均匀，分装,Co辐射灭菌(辐照剂量为IOKGY)， 即得。共制成10OOg软膏。
三、本发明药效学实验如下
根据国家对中药外用膏剂的要求，本发明完成了相关的药效学试验，具体结果如下
1、 对小鼠的止咳作甩试验用氨水引起小鼠咳嗽，通过测定小鼠咳嗽的潜伏斯和3分钟内咳嗽的次 数，观察本发明的止咳作用，结果表明，本发明对氨水引起的咳嗽有延长期咳嗽潜伏期和减少咳嗽次数的 作用。
2、 对小鼠的祛痰作甩试验用酚红作为祛痰效果指示剂，通过测定小鼠由呼吸道粘膜排出的酚红量， 观察本发明的祛痰作用。结果表明本发明对呼吸道粘膜排出的酚红量增多，提示其有明显的祛痰作用。
3、 对豚鼠的平喘作用①试验以气雾法吸入组织胺、乙酰胆碱，引起豚鼠支气管收缩、气道痉挛， 造成喘息、窒息，从而导致豚鼠抽搐、跌倒。利用此模型，观察本发明的平喘作用。结果表明，本发明太、 中剂量对致喘药引起豚鼠喘息有显著的平喘作用。②试验运用1%卵蛋白雾化吸入致敏，3%卵蛋白攻击诱
发支气管模型。利用此模型，观察本发明对过敏性豚鼠支气管哮喘的潜伏时间、出现抽搐时间及跌倒时间， 结果，本发明大中剂量组对过敏性豚鼠支气管哮喘有明显延长潜伏时间、出现抽搐时间及跌倒时间，与模 型组比较差异显著。本发明大剂量组作用优于消喘膏对照组。表明本发明对豚鼠过敏性支气管哮喘有明显 的平喘作用。
4、 抗炎作用本实验观察了本发萌对蛋清所致大鼠足跖肿胀及二甲笨所致小鼠耳肿胀两种炎症模型 的影响，实验结果表明，本发明有明显抑制炎症肿胀及渗出作用。
5、 对免疫功能的影响、以血清中抗羊红细胞抗体为指标，观察本发明对小鼠体液免疫功能的影响， 结果表明本发明有显著增强体液免疫功能的作用；采用二硝基氟笨(DNFB)为抗原的迟发型变态反应的 方法，观察本发明对小鼠细胞免疫功能的影响，结果表明该药有明显增强迟发性变态反应的作用以单位 时间内血清中碳粒廓清指数为指标，观察本发明对小鼠非特异性免疫功能的影响，结果显示，本发明对小 鼠非特异性免疫功能无明显影响。
6、 对小鼠慢性支气管、炎模型的影响试验以单一香烟为刺激物，造成小鼠慢性支气管炎(慢支) 模型。观察了本发明穴位给药对小鼠慢支的影响。实验结果表明，本发明可减轻小鼠支气管粘膜炎症浸润、 上皮细胞脱落、出血及减少管腔分泌物，降低支气管总面积与腔面积的比值。病变程度明显轻于模型组。
7、 抗过敏试验用大鼠同种被动过敏反应(PCA)的方法观察受试药对于I型变态反应的作用。结
果显示，本发明中、大剂量组均可明显地縮小致敏大鼠皮内蓝斑面积，与模型组比较(P<0.01)，抵制率 分别为48.72~69.23%同时各给药组均能降低皮肤对伊文斯蓝的渗出(P<0.05、 P<0.01)，抵制分别为 40~70fl/。。证明本发明有抗I型变态反应的作用。
8. 毒性试验
8.1急性毒性试验大、小剂量组分别对家兔完整皮肤和破损皮肤一次外涂本发明6g/100g (相当于生 药4.14g/100g)、 3g/100g (相当于生药2.07/100g)， 一时二次，给药后观察7天，结果给药后7天未见动 物出现任何毒性反应与死亡。
8.2皮肤刺激试验本发明分别涂于家兔完整和破损皮肤，观察单次给药及连续给药7天后皮肤刺激 反应。结果均未见到水肿形成，个别动物皮肤呈微红或淡红反应， 一般72小时后可恢复正常；皮肤形
态学观察无病理改变。
8.3皮肤过敏试验用2,4-二硝基氯笨为阳性对照，观察本发明对皮肤的过敏性，实验结果表明,本
发明对皮肤无致敏作用。
8.4长期毒性试验本发明按2g/100 (相当于生药1.38g/100g)、 lg/100 (相当于生药0.69g/100g)、 0.5g/100g (相当于生药0.35/100)给豚鼠破损皮肤涂药12周，停药恢复期观察2周，各组动物一般状态、 体重增长速度、血液及血清生化检査、脏器系数及病理组织学检查均未见明显变化，表明本发明安全无毒。
9. 透明吸收试验在透皮给药后，用HPLC方法直接测定血中次乌头碱含量。试验用大白兔，背部脱 毛后，大面积涂布本发明(1.667g/kg.50cm2/kg)，经0、 1、 4、 8、 12、 24h从耳静脉取血测定血楽中次乌 头碱浓度。药时曲线分析，符合有滞后时间的一级吸收和一级消除和一室模型。滞后时间为0.99h,消除 半衰期为7~12h。统计矩法得到的曲线下面积(AUCO-24)为8.84ug.h/nil，平均驻留时间(MRT)为l化8h。 表明通过控制给药面积和剂量可以达到安全有效用药。
10. 药物稳定性的研究
按《新药审批办法》的有关规定，我们还观察到，本发明质量稳定，常温下保存二年，有效性未发生 改变。
本发明的功能主治如下
宜肺利气，温化寒痰。适用于支气管哮喘发作期轻、二度(寒哮证)。症见呼气气促，喉中有哮鸣音， 喘息不得卧，口唇紫绀，咳嗽气逆，咳痰白粘或清稀多泡沫，口不渴或渴喜热饮，舌苔白滑，脉浮紧等。 本发明的使用方法如下
将本处方制得的中药膏剂贴敷于患者的肺俞穴和风门穴二对穴位，每两天换药一次，用以治疗支气管 哮喘发作期轻、二度。
本发明临床实验结果如下
根据中国对中药外用膏剂的要求，本发明在相关临床试验单位实施了药品I、 n、 m期临床实验， 整个临床实验符合中国对药品的相关规定，其具体结论如下
(1) I期临床实验结论
30名志愿受试者用药前后血压、心率、呼吸、体温、体重均未出现异常。
用药前后30名志愿受试者血常规、尿常规、大便常规及肝肾功能、心电图均未出现异常。
30名志愿受试者中有3例(14号、16号和17号)用药后第6天出现局部皮疹、瘙痒，未经用药持续 6 24小时自行缓解，考虑与本药或胶布过敏可能有关；少数受试者出现贴胶布处皮肤轻度红、痒。 结论本发明安全可靠，无明显毒副作用，可进入II期临床试验。
(2) II期临床实验结论
两组符合试验方案共226例，其中试验组符合试验方案114例，中医证候临床显控率65.79% (临床控制 率+显效率)；对照组符合试验方案112例，显控率54.46%，经统计学处理，两组中医证候疗效比较，差异 有显著性意义，试验组优于对照组。两组支气管哮喘疗效比较:试验组控显率64.91%;对照组显控率51.79%， 经统计学处理，两组差异无统计学意义。
两组肺功能检查指标(FEV1实测值占预计值百分比、PEFK实测值占预计值百分比、FEV1/FVC)治疗前 后比较，两组均无显著性差异。
安全性评价本次临床试验共有8例出现敷贴处皮肤皮疹、瘙痒，其中试验组6例，对照组2例。共 有2例持续，其它自行缓解及消失，考虑均与试验药物有关。未观察到其它不良反应，未观察到试验药物 对心、肝、肾功能、血液系统有异常影响。
结论本发明治疗支气管哮喘急性期(冷哮证)疗效确切，用药安全。建议继续进行III期临床试验， 进一步观察安全性及有效性。
(3) III期临床实验结论
本发明处方由川乌、草乌、天南星、肉桂、丁香、细辛、白芷等药物组成，该药通过体表腧穴贴敷给药， 调节经络系统，有通经络、利肺气、祛痰化浊、止晐平喘的作用。本次试验通过观察本发明对支气管哮喘急性 发作期(冷哮证)治疗前后喘息、哮鸣音等主要症状体征变化及肺功能检查FEV1 (%)、 FEV1/FVC (%)、 PEFR (L/S)等变化情况，客观评价本发明治疗支气管哮喘急性发作期(冷哮证)的临床疗效。
两组符合试验方案共427例，其中试验组符合试验方案322例，中医证候临床显控率55.0% (临床控制 率+显效率)；对照组符合试验方案105例，显控率50.5%,经统计学处理，两组中医证候疗效比较，无统计 学差异；两组支气管哮喘疗效比较试验组控显率52.2%;对照组显控率43.8%，经统计学处理，两组差异 无统计学意义。
两组肺功能检査指标(FEV1实测值占预计值百分比、PEFR实测值占预计值百分比、FRV1./FVC)治疗前后比较，两组均有显著性差异;两组比较，无统计学差异。
两组嗜酸性粒细胞绝对计数治疗后比较分析:试验组治疗前后比较，经配对t检验，P<0.05，有统计 学差异，对照组治疗前后无统计学差异。
安全性评价本次临床试验共发生不良事件17树r试验组m树,.不良事件发生率3J鄉T对照组4 例，不良事件发生率3.67%。不良事伴中路例为敷赂处局部皮肤瘙痒，试验组12例:，对照组4例，停甩 药物后均自行缓解及消失，考虑均与试验药物及.(或)贴敷胶布过敏有关。1树试验期:间出现扁桃体局围 脓肿，研究者考虑与试验药物无关,.未观察到其它临床不良反应.。实验室安全性检査未观察到试验药物对 心、肝、肾功能、血液系统有异常影响。
结论:本发明治疗支气管哮喘(中医辨证冷哮证)疗效确切,使用较为方便，除少数患者出观局部敷 贴处皮肤瘙痒外，未见其它融作用。建议申报注册，使该药B艮务于临床。
本发喷为洽疗支气管哮喘提供了一条新的途径，虽然本发BJ在哮喘急行发作期:作用皿及作用:速度、没
有西医西药治疗快,但在支气管哮喘发作期前期或二度发作雜有 S显效果，也就是说，能够极大缓解患者
症状，减轻痛苦，为避兔支气管哮喘进一歩恶化提供了一条可循之路。另外，本发嘴为外用产品,未经过
人体肝脏灭活代谢，肾脏代.谢排毒，较之于西药及其口服药，具有相当高的安全性。如果从中医药理论:， 按照国际先进的现代制药技术,相信本发吸一定能够取得更进一步的疗效。
权利要求
1.一种治疗支气管哮喘的中药外用膏剂由以下成份组成生川乌60g 生草乌60g 生天南星60g 桑白皮120g桔梗60g地龙90g猪牙皂20g白芷60g肉桂60g丁香20g乌药60g 细辛20g。
2. —种治疗支气管哮喘的中药外用膏剂的制备方法，其步骤是以上十二味，取生川乌、生草乌、天南星混合粉碎成极细粉末；丁香、细辛、肉桂、白芷，水蒸气蒸 馏法提取挥发油8小时，收集挥发油、水溶液留用；乌药、猪牙皂、地龙、桑白皮、桔梗，加水煎煮3次, 每次加水8倍，煎煮1小时，合并煎液及上述提取挥发油后的水溶液，滤过，浓縮至相对密度为1.30 1.35 (80℃测)，取出，减压干燥成干膏，粉碎成细粉；将上述两种细粉混匀，取对羟基苯甲酸乙酯2.5g,溶 于少量乙醇中，取羊毛脂120g,凡士林580g，固体石蜡适量(约45g)，加热熔化；加入上述细粉、挥发 油、对羟基苯甲酸乙酯的乙醇溶液及氮酮10g，胶体磨研磨均匀，分装，60Co辐射灭菌(辐照剂量为IOKGY)， 即得。共制成1000g软膏。
全文摘要
一种治疗支气管哮喘的中药外用膏剂属于外用中药膏剂，其处方由以下成分组成生川乌、生草乌、生天南星、桑白皮、桔梗、地龙、猪牙皂、白芷、肉桂、丁香、乌药、细辛。其制备方法是取生川乌、生草乌、天南星混合粉碎成极细粉末；丁香、细辛、肉桂、白芷，水蒸气蒸馏法提取挥发油；乌药、猪牙皂、地龙、桑白皮、桔梗，加水煎煮，合并煎液及上述提取挥发油后的水溶液，滤过，浓缩，减压干燥成干膏，粉碎成细粉；将上述两种细粉混匀，取对羟基苯甲酸乙酯，溶于少量乙醇中，取羊毛脂，凡士林，固体石蜡，加热熔化；加入上述细粉、挥发油、氮酮10g，胶体磨研磨均匀，分装即得。将制得的膏剂贴敷于肺俞穴和风门穴，用以治疗支气管哮喘。
文档编号A61K36/88GK101342280SQ20081004899
公开日2009年1月14日 申请日期2008年8月28日 优先权日2008年8月28日
发明者潘浩宇 申请人:潘浩宇