专利名称：：一种新的奥扎格雷钠粉针的制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种新的奥扎格雷钠冻干粉针的制备方法，特别是涉及含有将縮合葡萄糖作为赋形剂的奥扎格雷钠冻干制剂。技术背景奧扎格雷钠能改善脑梗死患者的血液流变学指标，降低血粘度，加速血栓溶解、改善患者运动障碍。多年的临床实验证明奥扎格雷疗效确切、安全、且副作用小，治疗急性脑梗塞(改善神经功能缺损)、脑梗死及这些疾病所伴随的运动障碍具有很好的疗效。它是一类有代表性的抗栓良药，该药的药理作用机理明确，治愈率和显效高达75.5%，总有效率在95%以上。国外对奥扎格雷的药理、毒理、药效学、药代动力学及药剂等方面的研究已有十余年，现今己经发展为防治老年常见疾病的药物。奧扎格雷钠的注射剂型为冻干粉针，是临床应用上最为广泛的剂型。目前临床上使用的奥扎格雷钠冻干粉针，存在外观不良，不易溶于甘露醇或葡萄糖等大多数常用输液，注射后产生血小板减少等不良反应、溶解后澄明度差等现象，为临床应用带来了不便。縮合葡萄糖是葡萄糖縮合反应而行成的高分子多糖，分子量为700012000左右。临床上用作等渗血浆扩充剂，能够有效地补充血容量，调节电解质的平衡，无明显的肝功能影响，可以增加血流量，改善微循环，其半衰期为2小时，不易引起体内蓄积和细胞水肿，适用于低血压和术中补液，临床使用安全。将縮合葡萄糖应用在冻干粉针中，冻干后成品颜色成深棕色，外观成型良好，但溶解后浑浊，澄明度不合格。所以目前没有将其应用于冻干制剂当中。
发明内容本发明是针对注射用奥扎格雷钠在临床应用上存在着副作用和使用不方便的问题，研究的一种新的制备方法，达到奥扎格雷粉针使用方便、降低成本、保证疗效、降低副作用的目的，同时解决了縮合葡萄糖应用于冻干制剂中产生的澄明度不合格现象。本发明公开的注射用奥扎格雷钠制备方法具有如下特点a)1—1000毫克/毫升的奥扎格雷钠；b)保持PH5.0-10.0范围的缓冲体系；c)l一1000毫克/毫升缩合葡萄糖。d)用活性炭对配制好的药液进行脱色，使用滤纸和0.22微米滤膜先后对药液进行过滤。本方法制备的注射用奥扎格雷钠具有副作用小、易溶于市售的大部分输液、临床使用方便、外观成型良好，产品质量稳定可控，能够形成规模化生产的特点。具体实施方式以下通过实施例、实验例详细说明本发明的内容，但这些实施例并不构成对本发明的限制。实施例1将10mg的縮合葡萄糖，加到lml由pH值为8.5左右的柠檬酸缓冲体系配制的奥扎格雷钠溶液中(40mg/ml)溶液中。经过无菌过滤，将溶液分装于西林瓶中，冷冻干燥。测定冷冻干燥产物奥扎格雷钠的含量。以冻干前的奥扎格雷钠投入量为基准。实施例2将20mg的縮合葡萄糖，加到lml由pH值为8.5左右的柠檬酸缓冲体系配制的奥扎格雷钠溶液中(80mg/ml)溶液中。经过无菌过滤，将溶液分装于西林瓶中，冷冻干燥。测定冷冻干燥产物奥扎格雷钠的含量。以冻干前的奥扎格雷钠投入量为基准。实施例3将30mg的縮合葡萄糖，加到lml由pH值为8.5左右的柠檬酸缓冲体系配制的奧扎格雷钠溶液中(40mg/ml)溶液中。经过无菌过滤，将溶液分装于西林瓶中，冷冻干燥。测定冷冻干燥产物奥扎格雷钠的含量。以冻干前的奧扎格雷钠投入量为基准。实施例4将50mg的縮合葡萄糖，加到lml由pH值为8.5左右的柠檬酸缓冲体系配制的奥扎格雷钠溶液中(40mg/ml)溶液中。经过无菌过滤，将溶液分装于西林瓶中，冷冻干燥。测定冷冻干燥产物奥扎格雷钠的含量。以冻干前的奥扎格雷钠投入量为基准。实施例5将20mg的縮合葡萄糖，加到lml由pH值为8.5左右的柠檬酸缓冲体系配制的奥扎格雷钠溶液中(80mg/ml)溶液中。经过无菌过滤，将溶液分装于西林瓶中，冷冻干燥。测定冷冻干燥产物奥扎格雷钠的含量。以冻干前的奥扎格雷钠投入量为基准。实施例1—5稳定性考察，考察条件25±2°C表l<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>实施例1白色疏松块状物8.51符合规定符合规定103.3实施例2白色疏松块状物8.54符合规定符合规定102.7实施例3白色疏松块状物8.56符合规定符合规定103.0实施例4白色疏松块状物8.40符合规定符合规定102.1实施例5白色疏松块状物8.43符合规定符合规定102.2表3时间6个月批号外观性状pH澄清度与颜色有关物质含〕实施例1白色疏松块状物8.52符合规定符合规定103.6实施例2白色疏松块状物8.54符合规定符合规定102.9实施例3白色疏松块状物8.55符合规定符合规定103.5实施例4白色疏松块状物8.41符合规定符合规定102.7实施例5白色疏松块状物8.42符合规定符合规定102.6表4<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表5时间18个月<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>实施例5白色疏松块状物8.43符合规定符合规定102.9表6时间24个月批号外观性状pH澄清度与颜色有关物质含量%实施例1白色疏松块状物8.52符合规定符合规定103.0实施例2白色疏松块状物8.53符合规定符合规定102.9实施例3白色疏松块状物8.53符合规定符合规定103.4实施例4白色疏松块状物8.41符合规定符合规定102.1实施例5白色疏松块状物8.41符合规定符合规定102.8由以上结果可知，本发明公开的奥扎格雷钠冻干粉针在25±2"条件下，考察24个月，样品各项指标均符合药典要求，含量在100%以上，说明使用縮和葡萄糖制备的奥扎格雷冻干粉针具有很好的稳定性,应用于临床使用更方便，成本降低，副作用小。奥扎格雷钠冻干粉针新的制备工艺详见附图。权利要求1.以缩合葡萄糖作为赋形剂的奥扎格雷钠冻干粉针。2.权利要求1的制剂，其特征在于单位剂量的制剂当中，单位重量内含有0.1%—10.0%的縮合葡萄糖。3.权利要求l的a2b干扰素冻干粉针，其特征在于单位剂量中含有:a.l—1000mg/支的奥扎格雷钠；b.l-49.9mg/支的縮合葡萄糖。全文摘要本发明是针对奥扎格雷钠冻干粉针在临床应用上存在着副作用和使用不方便的问题，研究的一种新的制备方法，首次将缩合葡萄糖应用于奥扎格雷钠冻干粉针中，通过活性炭脱色和0.22微米孔径的滤膜过滤，解决奥扎格雷粉针制剂外观不良的问题，达到使用方便、降低成本、保证疗效、减小副作用的目的，同时解决了缩合葡萄糖应用于冻干制剂中产生的澄明度不合格问题。文档编号A61P7/02GK101596167SQ20081006465公开日2009年12月9日申请日期2008年6月3日优先权日2008年6月3日发明者冷国庆,李会成,李郑武,忠王,苏宏健,赵华南,陈玉军申请人:哈药集团生物工程有限公司