专利名称：一种用于治疗皮肤破损溃疡类疾病的药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗各种皮肤破损溃疡类疾病的药物组合物及其应用，该组合物是 由胶原蛋白和清热解毒类中药组成，属于中药领域。
背景技术：
以皮肤破损或溃疡为表征的各类疾病主要有各种类型的机械性创伤、烧烫伤、褥疮、慢 性下治溃疡、糖尿病足、癌性溃疡等，由于该类疾病多引起皮肤表面缺损，造成深达真皮层 或更深的皮肤损害，往往缠绵难愈，病程较长，是医者公认的难治性疾病，目前尚无较理想 的治疗方案。
中医外治法强调"外科之治，重在外治"，"外治之要，重在'祛腐生肌'"，既要达到抗 菌消炎、活血化瘀的效果，又要能够促进破损和溃疡创面组织细胞的再生。目前临床常用的 中药外用制剂如散剂、洗剂、硬膏剂、贴剂、油膏剂、软膏剂等，多是单纯地抗菌消炎，虽 有一定的疗效，但是起效极慢，病程较长，限制了其临床推广和应用。
胶原蛋白具有优良的成纤性能、止血性能、细胞间相互作用性能、促进伤口愈合与组织 修复等良好的生物学特性，对细胞、组织乃至器官行使正常功能并对外伤修复有重大影响， 可引导上皮细胞迁入缺损区，在细胞迁移时起润滑作用；新生细胞合成利用的基质，同时有 粘连细胞作用，增强新生细胞粘附作用；充填新生细胞之间的胶原能减少生长细胞接触抑制。 作为理想的组织工程生物材料，胶原蛋白一直应用于化妆品和止血类医疗器械中。
基于胶原蛋白有以上生物学特性，将胶原蛋白与清热解毒类种类有机的结合起来，为更 加有效的治疗皮肤破损或溃疡为表征的各类疾病，提供了一个有效的途径。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种药物组合物，特别一种用于治疗各种皮肤破损溃疡类疾病 的药物组合物。
本发明的第二个目的是提供该药物组合物在治疗各种皮肤破损溃疡类疾病中的应用。 结合已有的研究结果，本发明目的是通过如下技术方案实现的
首先，本发明提供了一种用于治疗皮肤破损溃疡类疾病的药物组合物，该药物组合物有 效成分的原料药为胶原蛋白和以下清热解毒类中药中的任一种或二种以上的组合黄连、黄 柏、大黄、虎杖、金银花、连翘、地榆、穿心莲、大青叶、板蓝根、青黛、贯众、蒲公英、
3紫花地丁、野菊花、重楼、拳参、漏芦、土茯苓、大血藤、败酱草、马勃、地锦草、半边莲、 白花蛇舌草、白蔹、白芷、 一枝蒿。
上述各味药材在制备本发明药物过程中，可以原粉入药，也可根据有效成分独有的理化 性质选择适宜的方法进行提取(如水煎煮法、乙醇提取法、水蒸气蒸馏法、超临界萃取、 酶提取法等)，精制(如水提醇沉、醇提水沉、通过大孔树脂柱等)，得到相应的提取物进 行投料。
本发明所得药物组合物中中药有效成分与胶原蛋白的重量配比为1: 0.5 1: 50，进一 步优选药物组合物中中药有效成分与胶原蛋白的重量配比为1: 1 1: 20，其中中药有效成 分系指上述活血化瘀类中药材经提取后所得到的中药提取物和(或)药材原粉，与胶原蛋白 的重量比例是指最终产品中二者固形物重量之比。
本发明所得药物组合物中所述胶原蛋白可以用胶原或胶原蛋白与胶原的混合物代替，主 要在于胶原蛋白与胶原性质基本相似，只是分子量存在一定差异。
胶原是指是由三条肽链拧成的螺旋形纤维状蛋白质，是组成动物结缔组织重要的蛋白质， 其主要从猪皮、牛皮、牛跟腱、猪跟腱、猪骨、牛骨等原料中简单水解得到，其相对分子量
为250 300kD;胶原蛋白为胶原的酶解产物，其相对分子量在100kD以下，也可以酶解到相 对分子量在40kD以下。胶原蛋白还可以直接从明胶、阿胶、新阿胶、猪皮、牛皮、牛跟腱、 猪跟腱、猪骨、牛骨等原料中酶解得到。胶原的相对分子量大，水溶性差，粘稠度高，机械 强度大，辅助药物成型性好，能黏附伤口，而且在胶原酶的作用下，可酶解成寡肽或氨基酸 参与组织生长；而胶原蛋白的相对分子量较小，水溶性强，易于被人体吸收利用，而且由于
脯氨酸和羟脯氨酸含量较多，可以直接参与机体的组织细胞生长，为其提供原料。胶原、胶 原蛋白均能在中药外用制剂中发挥促进伤口愈合与组织修复等作用。
本发明药物组合物主要采用如下制备方法制得
取清热解毒类中药材，粉碎，采用常规提取方法进行提取、精制纯化，制得药物提取物； 取制得的胶原蛋白或胶原溶液或细粉，加入上述药物提取物和适当药用辅料，按照药剂学常 规技术制得所需剂型，如凝胶剂、湿敷剂、软膏剂、帖膏剂、搽剂、洗剂、涂膜剂、气雾剂 或喷雾剂等制剂。
本发明中，胶原蛋白作为人体重要的细胞外基质成分(即生肌的原料)，具有良好的生物 学特性和生理学特性
将胶原蛋白与清热解毒类中药组合使用， 一方面胶原蛋白为病变部位提供营养和"生肌" 材料，明显地加快破损和溃疡创面组织细胞的再生，促进伤口愈合与组织修复；另一方面， 清热解毒类药物促进创面血管再生，改善局部创面微循环，改善了组织供养，大大促进了创
4口愈合和组织修复，因为①成熟的成纤维细胞若无氧供应不能制造胶原，胶原离开细胞并 聚集成纤维也是一个需氧过程;②脯氨酸和赖氨酸在细胞内转运过程中需羟化酶羟化，否则 不能实现交叉联合，羟化过程则需氧；③胶原排放至细胞外后的聚合也是一氧浓度依赖性的 限速过程。
创新性地将胶原蛋白与清热解毒类药物联合应用，药物促进创面血液循环，加速有氧过 程(成纤细胞制造胶原需要氧；脯氨酸和赖氨酸在细胞内转运需羟化酶羟化,羟化过程需要氧； 胶原排放至细胞外后的聚合也是有氧限速过程)；胶原蛋白重在"生肌"，人体重要的细胞外 基质成分，加快破损和溃疡创面组织细胞的再生，促进伤口愈合与组织修复。本发明药物组 合物针对各种皮肤破损溃疡类疾病具有较好的治疗效果，具体地将，其主要适合于各种疾病 引起的久治不愈甚至感染的创口，如褥疮、慢性下治溃疡、糖尿病足、癌性溃疡等；各种类 型的开放性伤口，如机械性创伤、刀伤、烧烫伤等。
另外，为提高制剂疗效，本发明药物组合物还可以加入除清热解毒类药物以外的中药提 取物或药物细粉，如活血化瘀类当归、川芎、丹参、三七、白芍、赤芍、红花、鸡血藤、 益母草、牛膝、水蛭、土鳖虫、桃仁、紫草、莪术、延胡索、牡丹皮、全蝎、蜈蚣等；消炎
止血祛腐生肌类乳香、没药、冰片、地榆、樟脑、儿茶、人工麝香、血竭、龙血竭、煅石 膏、白芨、老鹳草、炉甘石、珍珠、地榆等。
本发明最后的目的是提供所得药物组合物在治疗各种皮肤破损溃疡类疾病中的应用，更 确切地讲，是在治疗各种类型的机械创伤所致开放性伤口、烧烫伤、褥疮、慢性下治溃疡、 糖尿病足、癌性溃疡等各种皮肤破溃类疾病中的应用。
有益效果
本发明所得药物组合物为创新性地将胶原蛋白与清热解毒类药物联合应用所得，治疗各 种皮肤破损溃疡类疾病具有理想的疗效，尤其适合于各种疾病引起的久治不愈甚至感染的创 口，如褥疮、慢性下治溃疡、糖尿病足、癌性溃疡等；各种类型的开放性伤口，如机械性 创伤、刀伤、烧烫伤等。在中医药理论的指导下，本发明遵循"外治之要，重在'祛腐生肌'" 的原则，将"祛腐"与"生肌"有机结合，相互促进，不但充分发挥中药有效成分的"祛腐" 功效，而且还能够充分利用胶原蛋白的低免疫源性、与宿主细胞和组织之间的协调能力强、 止血效果好、可生物降解、物理机械性能好等优势，与伤口紧密结合，主动参与创面的愈合 过程，加速"生肌"进程，大大縮短了创伤口愈合及组织修复所需时间，减轻了患者痛苦， 具有广阔的市场前景。
具体实施例方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明，但以下实施例仅用于说明本发明而对本发明 没有限制。 实施例一
取新屠宰的牛跟腱，常温下用2mol/L的盐酸浸泡48小时，取出，用蒸馏水洗涤，0. 5mol/L 氢氧化钠溶液中和，再将其浸泡于温度2(TC、 0. 1%胃蛋白酶溶液中12小时，取出，用水清 洗，切成0.05 0.5cm小块，在与上述相同条件下酸浸和酶解一次，6(TC 7(TC干燥，得胶 原。
实施例二
取新鲜猪皮洗净去毛、去脂肪，切成小块，加入50倍量的0.45mol/L氯化钠-三羟甲基 氨基甲烷-盐酸缓冲液(pH7.5)， 4'C的条件下冷冻48小时，每隔8小时搅拌一次，每次5分 钟，离心分离(3000r/min) 15min，取上清液4'C保存，沉淀物重复上述操作，取上清液4 。C保存。合并所得上清液，在搅拌的情况下加入冰醋酸，使溶液含冰醋酸0. 5mol/L， pH2.5 3，再在搅拌的情况下加入氯化钠，使整个溶液含氯化钠lmol/L，在4'C下以60r/min的速度 搅拌12小时，离心分离，弃去上清液，收集沉淀物，加入50倍的0.5mol/L冰醋酸溶液溶解， 离心分离，收集上清液，加入计算量的0.5mol/L氢氧化钠溶液中和，并加入氯化钠使整个溶 液含4. 4mol/L氯化钠溶液，在4'C下以60r/min的速度搅拌12小时，离心分离，收集沉淀 物，用100倍的蒸馏水浸泡12小时，离心分离，所得沉淀物4'C干燥，得胶原。 实施例三
取新鲜猪皮洗净去毛、去脂肪，绞碎，以60g/L的浓度加水转移入发酵罐，搅拌，升温 至9(TC，保持5分钟，然后降温至37。C，加入1%胃蛋白酶酶解2小时，升温至6CTC，加入 2%胰蛋白酶酶解12小时，升温至9(TC，灭活5分钟，过10kD超滤膜，喷雾干燥，得分子量 小于40kD的胶原蛋白。 实施例四
取明胶，加20倍水润胀后搅拌均匀，转移入发酵罐，搅拌，升温至9(TC，保持5分钟， 然后降温至37'C，加入1%木瓜蛋白酶，升温至6(TC，酶解2小时，升温至90'C，灭活5分 钟，过100kD超滤膜，喷雾干燥，得分子量小于100kD的胶原蛋白。 实施例五
处方黄连80g黄柏50g大黄50g胶原蛋白5
制法上述四味，黄连、黄柏、大黄加5倍量70%乙醇回流提取2次，滤过，合并，减
6压回收乙醇，浓縮，干燥，粉碎，备用。取卡波姆8g，加水润胀24小时，加三乙醇胺调pH 到8，搅匀，加入上述干膏粉和胶原蛋白细粉5g，并加水至100g，搅匀，除起泡，制成凝胶 剂。
注胶原蛋白以猪皮为原料，经胰酶和中性胃蛋白酶充分酶解制得，相对分子量在10kD 以下。 实施例六
处方 一枝蒿1000g 胶原蛋白38g
制法以上两味，取一枝蒿加10倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，减压 浓縮，干燥，粉碎，备用。另取凡士林650g、羊毛脂150g和液状石蜡适量于150'C加热l小 时，滤过，放冷至50'C，加入莪术挥发油，搅匀，然后加入上述干膏细粉和胶原蛋白细粉38g， 与振动式超微粉碎机中超微粉碎15分钟，充分混合均匀，制成软膏剂。
注胶原蛋白以牛皮为原料，经仿生酶解法(即首先采用模拟人体胃部消化过程及理化 参数的胃蛋白酶酶解法，然后进行模拟人体肠道消化吸收过程及理化参数的胰酶酶解法)制 得，相对分子量在5kD以下。 实施例七
处方黄连 50g
金银花 15g
板蓝根 10g
紫花地丁 10g
漏芦 10g
马勃 10g
白蔹 10g
胶原蛋白15g
制法上述二十八味，取青黛、胶原蛋白备用；取黄连、黄柏、大黄、虎杖加5倍量50% 乙醇回流提取3次，合并，滤过，减压回收乙醇，浓缩，备用；金银花、蒲公英、野菊花、
白芷加水水蒸气蒸馏提取挥发油，药渣与大青叶等十八味加10倍量水煎煮2次，每次1小时，
合并煎液，滤过，减压浓缩，与上述醇提浸膏混合，减压干燥，粉碎，备用。另取羧甲基纤
维素钠60g，加适量水充分润胀，搅匀，加入上述干膏细粉、青黛及胶原蛋白水溶液，并加 水至1000g，于振动式超微粉碎机中混合20分钟，制成凝胶剂。
注胶原蛋白以猪皮和跟腱为原料，经胰蛋白酶和木瓜蛋白酶充分酶解制得，相对分子 量在20kD以下。
黄柏 10g大黄 20g虎杖10g
连翘 10g穿心莲10g大青叶10g
青黛 lg贯众 10g蒲公英20g
野菊花10g重楼 10g拳参10g
土茯苳10g大血藤10g败酱草20g
地锦草10g半边莲10g白花蛇舌草20g白芷 10g一枝蒿20g地榆20g实施例八
处方板蓝根100g大青叶50g 贯众50g 蒲公英50g
地锦草50g 半边莲50g 胶原蛋白50g 胶原 20g
制法上述八味，板蓝根、大青叶、贯众、蒲公英、地锦草、半边莲加10倍量水煎煮3 次，每次1小时，合并煎液，滤过，减压浓縮至相对密度为1.20左右的清膏，备用；另取甲 基纤维素15g，加少量水充分润胀，搅匀，加入上述清膏、胶原蛋白与胶原水溶液，并加水 至1000g，搅拌均匀，除去气泡，制成凝胶剂。
注胶原蛋白以明胶为原料，经无花果酶充分酶解制得，相对分子量在30kD以下。胶原 以牛皮为原料，采用乙酸溶液提取，经胃蛋白酶酶解制得，相对分子量在250 285kD。 实施例九
处方漏芦lOOg 土茯苓lOOg 大血藤50g 败酱草 100g
川芎90g 当归 90g 胶原20g 胶原蛋白 30g
制法上述八味，川芎、当归加5倍量70%乙醇回流提取3次，合并煎液，滤过，减压 回收乙醇至无醇味，备用；所得药渣与漏芦、土茯冬、大血藤、败酱草一起加10倍量水煎 煮2次，每次1小时，合并煎液，滤过，浓縮至适量，加入上述回收乙醇液、胶原蛋白和胶 原溶液，搅匀，加水至1000ml，放置过夜，取上清液分装，即得洗剂。
注胶原蛋白以黄明胶为原料，经菠萝蛋白酶和木瓜蛋白酶充分酶解制得，相对分子量 在15kD以下；胶原以牛骨为原料，采用柠檬酸溶液提取，经木瓜蛋白酶酶解制得，相对分子 量在260 290kD。 实施例十
处方金银花55g连翘 20g 穿心莲50g 大青叶 50g
板蓝根50g青黛 5g 贯众10g 蒲公英 20g
白芍50g胶原蛋白25g 胶原 15g
制法上述十一味，金银花采用水蒸气蒸馏法制得挥发油，所得药渣与连翘、穿心莲、 白芍、板蓝根、贯众和蒲公英一起加10倍量水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，减 压浓縮至相对密度为1.10左右的清膏，加入青黛，混匀，加入胶原蛋白和胶原的混合溶液和 甲醛溶液5ml，同时倒入打泡机中，打泡10 20min，使充分发泡，待泡沫均匀细腻后，迅速 分装于金属盒中，于-2(TC冷冻干燥24小时，灭菌分装，即得海绵剂。
注胶原蛋白以明胶为原料，经胃蛋白酶和木瓜蛋白酶充分酶解制得，相对分子量在5 10kD。胶原以猪皮、牛皮、猪跟腱和牛跟腱为原料，采用乙酸溶液提取，经木瓜蛋白酶酶解 制得，相对分子量在250 280kD。
8实施例i"^一
处方大黄 80g 虎杖 50g 金银花 25g连翘60g
穿心莲100g 大青叶100g 白花蛇舌草50g胶原50g
制法上述八味，大黄、虎杖加5倍量70%乙醇回流提取3次，合并提取液，滤过，减 压回收乙醇至无醇味，备用；所得药渣与金银花、连翘、穿心莲、大青叶、白花蛇舌草一起 加10倍量水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，浓縮至适量，加入胶原溶液和甲醛溶 液5ml，同时倒入打泡机中，打泡10 20min，使充分发泡，待泡沫均匀细膩后，迅速分装于 金属盒中，于-20'C冷冻干燥24小时，灭菌分装，即得海绵剂。
注胶原以猪皮和猪跟腱为原料，采用酒石酸溶液提取，经木瓜蛋白酶酶解制得，相对 分子量在250 300kD。 实施例十二
取实施例八所制得凝胶剂剂治疗慢性皮肤疮疡病例共122例，其中男性56例，女性66 例，随机分为治疗组80例和对照组42例；年龄5 68岁，平均40. 1岁；病程1月 22月， 一般2 3月；溃疡面积5 80cm2。其中上肢溃疡23例，其他部位6例；外伤或创面感染形 成溃疡38例，烧伤引起的创面感染52例。使用时先用酒精消毒褥疮创面周围皮肤，再用生 理盐水清洗净，待干后涂上凝胶，局部采用紫外灯照射30min,每日2次，并保持局部清洁、 干燥，跟踪观察治疗效果。疗效标准:①治愈:皮肤完全结痂或疤痕生成；②有效:创面渗出减 少,有部分肉芽组织生成；③无效:创面无明显变化或并发感染；观察结果经治70天后，治 疗组80例中57例治愈，占71.25%; 13例有效，占16.25%, 10例无效，占12.5%;对照组 42例中18例治愈，占42.86%; 8例有效，占19. 05%; 16例无效，占38. 10%。经统计学处理， 两组在治愈率与有效率方面均有显著性差异(P〈0. 05)。 实施例十三
取实施例七所得凝胶剂治疗褥疮患者52例，其中男22例，女30例；年龄最大80岁， 最小31岁，平均52岁；其中截瘫患者25例，脑血管意外者27例；1I度褥疮28例，III度褥 疮24例；创面面积最小者lcmX3cm，最大者7cmX14cm。治疗方案使用时先用酒精消毒褥 疮创面周围皮肤，再用生理盐水清洗净，待干后涂上本凝胶，局部用烤灯照射30rain，每日2 次，并保持局部清洁、干燥。结果52例中，除3例因自动出院中断治疗外，其余40例创面 全部愈合，占81.63%， 9例创面基本愈合，占18.37%。疗程最短14天，最长60天，平均愈 合时间为38天。
权利要求
1、一种用于治疗皮肤破损溃疡类疾病的药物组合物，其特征在于该药物组合物有效成分的原料药为胶原蛋白和以下清热解毒类中药中的任一种或二种以上的组合黄连、黄柏、大黄、虎杖、金银花、连翘、穿心莲、大青叶、板蓝根、青黛、贯众、蒲公英、紫花地丁、野菊花、重楼、拳参、漏芦、地榆、土茯苓、大血藤、败酱草、马勃、地锦草、半边莲、白花蛇舌草、白蔹、白芷、一枝蒿。
2、 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物有效成分中胶原蛋白与中药成分的比例为1: 0.5 1: 50。
3、 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物有效成分中胶原蛋白与中药成分的比例为h 1 1: 20。
4、 根据权利要求l、 2或3所述的药物组合物，其特征在于其中的胶原蛋白以胶原代替，或以胶原与胶原蛋白的混合物代替。
5、 根据权利要求l、 2或3所述的药物组合物，其特征在于所用胶原蛋白是由明胶、阿胶、新阿胶、猪皮、牛皮、猪骨、牛骨、猪跟腱或牛跟腱经酶解制得，其相对分子量不高于100kD。
6、 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所用胶原蛋白的相对分子量不高于40kD。
7、 根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所用胶原是由猪皮、牛皮、猪骨、牛骨、猪跟腱或牛跟腱制得，其相对分子量为250 300kD。
8、 权利要求1至7中任一项所述药物组合物在制备用于治疗皮肤破损溃疡类疾病的药物中的应用。
9、 如权利要求8所述药物组合物的用途，其特征在于所述皮肤破损溃疡类疾病包括机械性创伤、烧烫伤、褥疮、慢性下肢溃疡、糖尿病足或癌性溃疡。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗皮肤破损溃疡类疾病的药物组合物，属中药领域。该药物组合物是由胶原蛋白和黄连、黄柏、大黄、虎杖、金银花、连翘等清热解毒类中药组成，配合现有技术制成多种剂型，该技术克服了目前外伤科常用制剂起效极慢、疗程较长、与皮肤粘连、影响结痂愈合等缺陷，对于机械性创伤、烧烫伤、褥疮、慢性下肢溃疡、糖尿病足或癌性溃疡等各类皮肤溃破类疾病有着快速、显著的治疗作用，可大大缩短创伤口愈合及组织修复所需时间。
文档编号A61K45/00GK101648014SQ20081011830
公开日2010年2月17日 申请日期2008年8月13日 优先权日2008年8月13日
发明者柴金苗, 武建卓 申请人:北京和润创新医药科技发展有限公司