专利名称：抗阿米巴原虫病的化合物还阳参素(8-Epigroshiemin)及其合成方法
技术领域：
本发明涉及植物中天然倍半萜内酯活性物质的化学合成，特别是一种抗阿米巴原虫病的化合物还阳参素(8-Epigroshiemin)的合成方法，具体是对映选择性合成具有抗阿米巴原虫活性的天然倍半萜内酯还阳参素[(—)-8-Epigrosheimin]的合成方法。利用市场上易得的原料出发，得到光学纯的天然产物。该化合物可以作为杀菌及抗阿米巴的药或其前体。
背景技术：
阿米巴可以寄生在人或者动物的溶组织内。该原虫多寄生于人和动物的肠道和肝脏，较少寄生于肺脏、脑和脾脏等部位，且以滋养体形式侵袭机体，从而引发阿米巴痢疾(表现为急、慢性阿米巴痢疾)或肠外感染(即阿米巴肝脓肿)。阿米巴肠病可引起许多严重的并发症。如肠穿孔、肠出血、阑尾炎及阑尾周围脓肿、阿米巴瘤、肠狭窄、肠息肉、肠梗阻、阿米巴肝脓疡、肺和胸膜阿米巴病、心包阿米巴病、脑阿米巴病、阿米巴腹膜炎、泌尿阿米巴病、生殖阿米巴病、皮肤阿米巴病等。阿米巴对肠道的慢性刺激及炎性息肉均有癌变的可能。目前，世界上已有很多病例。而目前还没有治疗阿米巴病的特效药物，很多治疗这类药物的副作用很大，如致癌、抑制真核细胞蛋白质的合成、毒性大、神经肌肉阻断作用等，效果差。
1979年，Barbetti等人通过活性跟踪的方法，发现还阳参(Crepis virens)的提取物具有杀菌和很强的抗阿米巴活性，最终分离得到了还阳参素[(+)-8-Epigrosheimin]。(BarbettiP，Casinovi C G，Santurbano B，et al.A grosheimin epimer from Crepis virens.Coll Czec Chem.Commun，1979，443123～3127)由于这个化合物在植物体中含量少，且合成困难，因而关于这个化合物的活性没有进一步报道。目前，还没有关于这个化合物合成的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗阿米巴原虫病的化合物还阳参素[(—)-8-Epigroshiemin]的合成方法，可以从市售的右旋香芹酮(D-Carvone)和1，4—丁内酯原料出发，仅用一个保护基，不用任何其它手性试剂和催化剂以及贵金属试剂得到光学纯的产物，可以方便得到这个化合物，实现了该化合物的首次全合成。该操作简单，经济。有望得到治疗阿米巴原虫引起的多种疾病。
本发明以右旋香芹酮(D-Carvone)和1，4—丁内酯为起始原料，经十八步以约10％的收率合成了目标产物还阳参素[(—)-8-Epigrosheimin]。
本发明提供的一种抗阿米巴原虫病化合物还阳参素[(—)-8-Epigrosheimin]的结构如下
本发明还提供用于合成(—)-8-Epigrosheimin的中间体化合物。
本发明提供的一种抗阿米巴原虫病化合物还阳参素[(—)-8-Epigrosheimin]的合成方法包括的步骤 由香芹酮合成得到的2-甲基-3-甲氧基甲基-5-异丙烯基-环戊烷甲醛(5-Isopropenyl-3-methoxymethoxy-2-methyl-cyclopentanecarbaldehyde)和1，4—丁内酯的三甲基烯醇硅醚在路易斯酸催化下得到中间体A；进而得到中间体二醇B；通过氧化形成内酯环，得到中间体C；通过用Vilsmeier试剂活化羰基，用硼氢化钠还原得到中间体E；中间体E通过氧化得到醛，该醛在路易斯酸催化下，立体专一性地得到关环产物F，然后在内酯环上引入亚甲基得G、脱保护得H、选择性氧化得到目标化合物还阳参素(8-Epigrosheimin)，其反应式如下
具体操作步骤 1)在-78℃下，二氯甲烷溶液中2-甲基-3-甲氧基甲基-5-异丙烯基-环戊烷甲醛(5-Isopropenyl-3-methoxymethoxy-2-methyl-cyclopentanecarbaldehyde)和γ-丁内酯的三甲基硅基烯醇硅醚缩和反应，然后加入三氟化硼反应1.5-2小时，加入饱和碳酸氢钠，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，21)得到无色片状固体内酯A。
2)室温下，内酯A和氢氧化钾于四氢呋喃/水中反应4-5h，冰冷却，加入HCl至pH＝1，用乙醚萃取，合并有机相，加入重氮甲烷反应20min后，乙醚相无水硫酸镁干燥，浓缩，硅胶柱层析，得到浅黄色油状液体中间体二醇B。
3)二氯甲烷溶液中室温下，二醇B、2，2，6，6-四甲基-吡啶-氮氧化物和四丁基氯化铵与碳酸氢钠和碳酸钾激烈搅拌反应7-8h，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用食盐水洗，干燥(MgSO4)，浓缩。所得粗品用硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯＝41)得浅黄色油状液体中间体甲酯C。
4)搅拌下的甲酯C的四氢呋喃/水混合液中加入NaOH，在室温下反应80-90min。用HCl酸化至pH为1，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗，干燥(MgSO4)，浓缩，硅胶柱层析，得到无色固体中间体羧酸D。
5)在0℃下，N，N-二甲基甲酰胺与草酰氯于二氯甲烷溶液中反应1-2h，脱除溶剂，固体产物加入乙腈和四氢呋喃，再在-30℃下与中间体羧酸D反应2.5-3h；降温度至-78℃，加入硼氢化钠的N，N-二甲基甲酰胺溶液，在-18℃下反应7h，用HCl淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗，干燥(MgSO4)，浓缩残留物用硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯＝11)得到中间体E，为浅黄色油状液体。
6)在-78℃下和二氯甲烷溶液中，草酰氯与二甲亚砜反应30-40min，再与中间体E反应3.5-4h，然后加入三乙胺升至室温后，混合物用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到醛，然后将醛溶于二氯甲烷中，加入二异丙氧基氯化钛，-18℃下温度下反应5-6h，加入饱和NaHCO3淬灭反应，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，有机相用食盐水洗，干燥，浓缩；粗品用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，21～11)得到白色固体中间体F。
7)-78℃下，在四氢呋喃溶液中二异丙胺与正丁基锂反应30-40分钟后，再与中间体F反应45-50min，用钢桥转移到艾氏盐(Eshenmoser盐)的四氢呋喃悬浊液中室温下反应30-40min，盐酸调pH为2，加入碳酸钾固体使溶液呈碱性，二氯甲烷萃取5次，干燥(MgSO4)。过滤浓缩得到深黄色油状物，所得粗品溶于氯仿中，在0℃下与间氯过氧苯甲酸反应15-30min，浓缩，氧化铝柱层析，得中间体G。
8)中间体G、对甲苯磺酸吡啶盐及叔丁醇回流3-4h，直接浓缩，硅胶柱层析，得油状液体H。
9)室温下，中间体H与邻碘酰基苯甲酸在二甲亚砜溶液中反应3.5-4h后，加水淬灭反应，生成的白色固体用乙酸乙酯洗涤，分出有机相，水相用乙醚萃取，合并有机相，用食盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱层析，得白色固体目标分子还阳参素(8-Epigrosheimin)。
本发明是提供了一种抗阿米巴原虫病化合物还阳参素(8-Epigroshiemin)的合成方法，可以从市售的右旋香芹酮(D-Carvone)和1，4—丁内酯原料出发，仅用一个保护基，不用任何其他手性试剂和催化剂以及贵金属得到光学纯的产物，可以方便得到这个化合物，实现了该化合物的首次全合成。若用市售的左旋香芹酮(L—Carvone)同样可以合成还阳参素[(+)-8-Epigrosheimin]。该操作简单，经济，产率高，可以作为用于治疗阿米巴原虫引起的疾病的特效药。
具体实施例方式 下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不限制本发明的内容。
实施例 本发明提供的抗阿米巴原虫病化合物还阳参素[(—)-8-Epigrosheimin]的合成方法包括的步骤
具体合成步骤详细描述如下 1.反应所用原料2-甲基-3-甲氧基甲基-5-异丙烯基-环戊烷甲醛(5-Isopropenyl-3-methoxymethoxy-2-methyl-cyclopentanecarbaldehyde)的合成是参照文献的方法来合成的，产率为50％。(Lee E，Yoon C H.Stereoselective favorskii rearrangement ofcarvone chlorohydrinExpedient synthesis of(+)-dihydronepetalactone and(+)-iridomyrmecin.JChem Soc，Chem Commun，1994479～481)。
2.中间体1的合成 在-78℃下，向2-甲基-3-甲氧基甲基-5-异丙烯基-环戊烷甲醛(300mg，1.4mmol)和γ-丁内酯的三甲基硅基烯醇硅醚(330mg，2.1mmol)缩和反应的二氯甲烷(10mL)溶液中逐滴加入三氟化硼(0.27mL，2.1mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液。滴加完毕后，在该温度下继续反应1.5小时至原料消耗完毕，加入饱和碳酸氢钠(10mL)。分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，干燥(无水MgSO4)，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，2∶1)得到无色片状固体1(310mg，68％)m.p.62-64℃；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ 1.13(d，J＝7.1Hz，3H)，1.78-1.87(m，5H)，2.00(s，1H)，2.20-2.23(m，1H)，2.26-2.31(m，1H)，2.37-2.44(m，2H)，2.69(dt，J＝5.4，9.6Hz，1H)，2.95(dd，J＝10.6，16.8Hz，1H)，3.36(s，3H)，4.07(s，2H)，4.16(dd，J＝9.2，16.4Hz，1H)，4.34(t，J＝8.8Hz，1H)，4.58(d，J＝6.7Hz，1H)，4.66(d，J＝6.7Hz，1H)，4.81(s，1H)，4.91(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 15.9，23.8，24.1，36.8，37.5，43.9，46.3，49.3，55.3，66.6，69.9，79.7，95.5，110.8，147.6，177.9. 3.中间体2的合成 内酯1(4.208g，14.1mmol)和氢氧化钾(2.89g，42.3mmol)于四氢呋喃/水(80mL，41)，在室温下反应4h，然后用冰冷却，加入盐酸至pH＝1，然后用乙醚(80mL×3)萃取，合并有机相，加入重氮甲烷。20min后，乙醚相无水硫酸镁干燥，浓缩，硅胶柱层析。得到浅黄色油状液体2(4.381g，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.02(d，J＝7.2Hz，3H)，1.63-1.84(m，7H)，1.92-2.00(m，1H)，2.31-2.39(m，1H)，2.54(dt，J＝4.3，9.4Hz，1H)，2.77-2.84(m，3H)，3.27(s，3H)，3.47-3.63(m，5H)，3.75(d，J＝10.3Hz，1H)，3.97(t，J＝4.4Hz，1H)，4.48(d，J＝6.8Hz，1H)，4.57(d，J＝6.7Hz，1H)，4.71(s，1H)，4.82(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 15.6，23.8，32.6，36.1，36.2，46.3，47.1，48.3，51.4，55.1，60.5，71.4，80.0，95.2，109.7，147.1，175.0. 4.中间体3的合成 二醇2(987mg，3.0mmol)和2，2，6，6-四甲基-吡啶-氮氧化物(72mg，0.46mmol)以及四丁基氯化铵的二氯甲烷(30mL)溶液和30mL的碳酸氢钠(0.50M)和碳酸钾(0.05M)，在室温下激烈搅拌7h。分出有机相，水相用二氯甲烷(60mL×3)萃取。合并有机相，用食盐水洗，干燥，浓缩。所得粗品用硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯＝41)得浅黄色油状液体3(868mg，89％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 1.13(d，J＝7.2Hz，3H)，1.74(m，4H)，1.89(dt，J＝4.3，13.1Hz，1H)，2.11(m，1H)，2.18(m，1H)，2.75(ddd，J＝9.9，17.7，45.3Hz，1H)，2.94(m，1H)，3.14(dd，J＝9.5，19.3Hz，1H)，3.32(s，3H)，3.72(s，3H)，4.03(t，J＝4.9Hz，1H)，4.50(dd，J＝2.0，9.1Hz，1H)，4.53(d，J＝6.7Hz，1H)，4.63(d，J＝6.7Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.88(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 16.4，23.1，32.0，36.0，36.9，43.7，45.9，48.6，52.5，55.3，79.0，81.3，95.4，112.4，143.3，171.1，174.4. 5.中间体4的合成 向正在搅拌的甲酯3(3.224g，9.88mmol)的四氢呋喃/水(50mL，41)混合液中加入氢氧化钠(4.15g，98.8mmol)。在室温下反应80min至原料消耗完毕。溶液用HCl酸化至pH为1，所得混合物用二氯甲烷(40mL×3)萃取。合并有机相，用饱和NaCl洗，干燥(MgSO4)，浓缩，硅胶柱层析，得到无色固体羧酸4(2.939g，95％)。m.p.100-102℃(ether/petroleum ether)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.12(d，J＝6.7Hz，3H)，1.71-1.74(m，4H)，1.87(dt，J＝4.3，13.1Hz，1H)，2.14-2.19(m，2H)，2.77(ddd，J＝9.8，17.9，37.7Hz，1H)，2.89-2.96(m，1H)，3.16(dd，J＝9.6，18.8Hz，1H)，3.32(s，3H)，4.02(t，J＝4.4Hz，1H)，4.52-4.55(m，2H)，4.63(d，J＝6.8Hz，1H)，4.77(s，1H)，4.86(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 16.3，23.0，31.8，35.9，36.9，43.4，45.8，48.5，55.1，79.2，81.5，95.2，112.5，143.1，174.3，175.0. 6.中间体5的合成 在0℃下，向N，N-二甲基甲酰胺(1.1mL，13.9mmol)的二氯甲烷(13mL)溶液中滴加草酰氯(2.5mL，30mmol)，有白色固体产生，并伴有气泡生成。在该温度下反应1h，然后减压脱除溶剂，得白色固体。然后，加入乙腈(10mL)和四氢呋喃(32mL)，随后在-30℃下加入羧酸4(3.766g，12.06mmol)，在该温度下反应2.5h。温度降至-78℃，加入硼氢化钠(1.11g，31mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6.3mL)溶液，继续在-18℃下，反应7h。反应用HCl淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗，干燥(MgSO4)。浓缩残留物用硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯＝11)得到5(2.441g，68％)，为浅黄色油状液体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 1.10(d，J＝7.2Hz，3H)，1.73-1.77(m，4H)，1.89(dt，J＝4.4，12.9Hz，1H)，2.02-2.06(m，1H)，2.14-2.23(m，1H)，2.36-2.56(m，4H)，2.90-2.97(m，1H)，3.33(s，3H)，3.62(dd，J＝2.5，4.5Hz，2H)，4.03(t，J＝4.9Hz，1H)，4.29(dd，J＝2.8，7.0Hz，1H)，4.53(d，J＝6.7Hz，1H)，4.63(d，J＝6.7Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.88(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 16.4，23.1，31.4，36.2，37.6，40.9，46.1，48.8，55.3，62.4，79.4，82.7，95.4，112.4，143.8，176.9. 7.中间体6的合成 在-78℃下，向草酰氯(0.80mL，9.45mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中逐滴加入二甲亚砜(1.8mL，18.88mmol)的二氯甲烷(5.0mL)，在该温度下反应30min后，逐滴加入5(1.878g，6.30mmol)的二氯甲烷(11mL)溶液。继续在相同的温度下反应3.5h，然后加入三乙胺(6.6mL)。待升至室温后，混合物用二氯甲烷(60mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到醛，不经分离直接供下一步用。
将以上所得醛溶于二氯甲烷(50mL)中，在-18℃下，加入二异丙氧基氯化钛(980mg，4.1mmol)。在该温度下反应5h，加入饱和NaHCO3(20mL)淬灭反应，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取。有机相用食盐水洗，干燥，浓缩。粗品用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，21～11)得到白色固体6(1.604g，85％，两步)。m.p.115-117℃(乙醚/石油醚)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.17(d，J＝6.5Hz，3H)，1.70-1.77(m，1H)，1.90(s，1H)，2.01-2.12(m，3H)，2.28-2.36(m，2H)，2.45(dd，J＝7.9，17.1Hz，1H)，2.68(dd，J＝5.1，13.4Hz，1H)，2.87(dd，J＝12.6，17.1Hz，1H)，3.14(dd，J＝10.5，17.2Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.97(m，2H)，4.01(t，J＝3.3Hz，1H)，4.59(d，J＝6.8Hz，1H)，4.68(d，J＝6.8Hz，1H)，4.94(s，1H)，5.04(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 15.1，32.0，36.1，44.2，44.3，45.0，50.5，55.4，63.5，80.4，81.5，95.3，115.6，143.3，176.0. 8.中间体7的合成 在-78℃下，向二异丙胺(0.76mL，5.4mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加正丁基锂(2.16M，2.5mL，5.4mmol)。30分钟后，逐滴加入6(398mg，1.34mmol)的四氢呋喃(5mL)。继续在-78℃下反应45min，用钢桥转移到Eshenmoser盐(2.013g，10.9mmol)的四氢呋喃(5mL)悬浊液中，然后在室温下反应30min，加入盐酸至pH为2，数分钟后，加入碳酸钾固体，使溶液呈碱性。用二氯甲烷萃取5次，干燥(MgSO4)。过滤浓缩得到深黄色油状物，未经分离直接供下一步反应。
将以上所得粗品溶于氯仿(25mL)中，在0℃下，加入间氯过氧苯甲酸(260mg，1.3mmol)。在该温度下反应15min，浓缩，氧化铝柱层析，得7(297mg，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.16(d，J＝6.3Hz，3H)，1.76-1.83(m，1H)，2.00(ddd，J＝0.9，6.9，13.5Hz，1H)，2.07-2.13(m，2H)，2.17(d，J＝6.1Hz，1H)，2.33(dd，J＝2.8，13.4Hz，1H)，2.66(dd，J＝4.9，13.4Hz，1H)，2.81(ddd，J＝3.0，5.7，8.9Hz，1H)，3.10(dd，J＝9.6，16.9Hz，1H)，3.34(s.3H)，4.02(s，1H)，4.12(t，J＝9.8Hz，1H)，4.31(s，1H)，4.57(d，J＝6.8Hz，1H)，4.66(d，J＝6.8Hz，1H)，4.95(s，1H)，5.00(s，1H)，5.58(d，J＝3.1Hz，1H)，6.30(d，J＝3.5Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 14.8，36.3，43.8，44.0，44.9，51.0，53.1，55.3，63.9，79.9，80.5，95.2，115.9，121.0，136.2，143.0，169.7. 9.中间体8的合成 中间体7(77mg，0.20mmol)与对甲苯磺酸吡啶盐(503mg，2.0mmol)及叔丁醇(2mL)回流约3h，直接浓缩，硅胶柱层析，得油状液体8(49mg，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.20(d，J＝6.6Hz，3H)，1.93-1.97(m，2H)，2.06-2.18(m，2H)，2.38(dd，J＝2.7，13.5Hz，1H)，2.71(dd，J＝4.8，13.5Hz，1H)，2.85(ddd，J＝2.9，5.5，8.7Hz，1H)，3.23(dd，J＝9.5，17.8Hz，1H)，4.14(t，J＝9.8Hz，1H)，4.21(s，1H)，4.34(td，J＝2.6，4.8Hz，1H)，4.99(s，1H)，5.04(s，1H)，5.62(d，J＝3.1Hz，1H)，6.36(d，J＝3.5Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 14.5，38.8，44.2，44.4，45.0，50.6，53.2，64.0，75.6，79.9，116.0，121.2，136.3，143.1，169.8. 10.目标分子的合成 室温下，向8(42mg，0.13mmol)的二甲亚砜(1.5mL)溶液中加入邻碘酰基苯甲酸(1.2eq，44mg，0.16mmol)。在该温度下反应3.5h后，加入水淬灭反应。生成的白色固体用乙酸乙酯(10mL)洗涤，分出有机相，水相用乙醚(30mL×3)萃取。合并有机相，用食盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱层析，得白色固体目标分子(—)-8-Epigrosheimin(42mg，96％)。m.p.137-138℃(乙醚/石油醚)，lit.147-149℃(二氯甲烷)，157-158℃(乙酸乙酯)；[α]D20＝-34.4(c＝1.18，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.28(d，J＝6.8Hz，3H)，2.25-2.39(m，2H)，2.50(dd，J＝4.0，13.8Hz，1H)，2.55-2.59(m，2H)，2.69(dd，J＝3.0，13.9Hz，1H)，3.06(dt，J＝3.4，8.0Hz，1H)，3.13-3.16(m，1H)，4.46(s，1H)，4.55(t，J＝9.1Hz，1H)，4.83(s，1H)，5.08(s，1H)，5.08(s，1H)，5.68(d，J＝3.0Hz，1H)，6.45(d，J＝3.3Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 14.1，39.8，43.7，46.7，47.0，48.3，50.2，65.8，81.2，115.7，122.1，135.9，143.7，169.7，219.5；HRMS(ESI)calcd for C15H18O4+Na285.1097，found 285.1110。
权利要求
1、一种抗阿米巴原虫病化合物还阳参素[(—)-8-Epigrosheimin]，其特征在于具有如下结构
2、一种式A结构的化合物
3、一种式B结构的化合物
4、一种式C结构的化合物
5、一种式D结构的化合物
6、一种式E结构的化合物
7、一种式F结构的化合物
8、一种式G结构的化合物
9、一种式H结构的化合物
10、权利要求1所述的化合物的合成方法，其特征在于它包括的步骤
由香芹酮合成得到的2-甲基-3-甲氧基甲基-5-异丙烯基-环戊烷甲醛(5-Isopropenyl-3-methoxymethoxy-2-methyl-cyclopentanecarbaldehyde)和1，4—丁内酯的三甲基烯醇硅醚在路易斯酸催化下得到中间体A；进而得到中间体二醇B；通过氧化形成内酯环，得到中间体C；通过用Vilsmeier试剂活化羰基，用硼氢化钠还原得到中间体E；中间体E通过氧化得到醛，该醛在路易斯酸催化下，立体专一性地得到关环产物F；然后在内酯环上引入亚甲基得G、脱保护得H、选择性氧化得到目标化合物还阳参素(8-Epigrosheimin)，其反应式如下
具体操作步骤
1)在-78℃下，2-甲基-3-甲氧基甲基-5-异丙烯基-环戊烷甲醛(5-Isopropenyl-3-methoxymethoxy-2-methyl-cyclopentanecarbaldehyde)和γ-丁内酯的三甲基硅基烯醇硅醚在二氯甲烷溶液中缩和反应，然后加入三氟化硼反应1.5-2小时，加入饱和碳酸氢钠，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析得到无色片状固体内酯A；
2)室温下，内酯A和氢氧化钾于四氢呋喃/水中反应4-5h，冰冷却，加入HCl至pH＝1，乙醚萃取，合并有机相，加入重氮甲烷反应20min后，乙醚相无水硫酸镁干燥，浓缩，硅胶柱层析，得浅黄色油状液体中间体二醇B；
3)室温下，二醇B、2，2，6，6-四甲基-吡啶-氮氧化物和四丁基氯化铵与碳酸氢钠和碳酸钾在二氯甲烷溶液中激烈搅拌反应7-8h，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用食盐水洗，干燥，浓缩。所得粗品用硅胶柱层析得浅黄色油状液体中间体甲酯C；
4)在室温下，甲酯C的四氢呋喃/水混合液中加入NaOH，搅拌反应80-90min；用HCl酸化至pH为1，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗，干燥，浓缩，硅胶柱层析，得到无色固体中间体羧酸D；
5)在0℃下，N，N-二甲基甲酰胺与草酰氯于二氯甲烷溶液中反应1-2h，脱除溶剂，固体产物加入乙腈和四氢呋喃，再在-30℃下与中间体羧酸D反应2.5-3h；降温至-78℃，加入硼氢化钠的N，N-二甲基甲酰胺溶液，在-18℃下反应7-8h，用盐酸淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗，干燥，浓缩残留物用硅胶柱层析得到中间体E；
6)在-78℃下和二氯甲烷溶液中，草酰氯与二甲亚砜反应30-40min，再加入中间体E反应3.5-4h，然后加入三乙胺升至室温后，混合物用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩，得到醛，然后将醛溶于二氯甲烷中，加入二异丙氧基氯化钛，-18℃下温度下反应5-6h，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，有机相用食盐水洗，干燥，浓缩；粗品用硅胶柱层析得到中间体F；
7)-78℃下，在四氢呋喃溶液中二异丙胺与正丁基锂反应30-40分钟后，再与中间体F反应45-50min，用钢桥转移到艾氏盐(Eshenmoser盐)的四氢呋喃悬浊液中室温下反应30-40min，盐酸调pH为2，加入碳酸钾固体使溶液呈碱性，二氯甲烷萃取，干燥；过滤，浓缩得到深黄色油状物，所得粗品溶于氯仿中，在0℃下与间氯过氧苯甲酸反应15-30min，浓缩，氧化铝柱层析，得中间体G；
8)中间体G、对甲苯磺酸吡啶盐及叔丁醇一起回流3-4h，直接浓缩，硅胶柱层析，得油状液体H；
9)室温下，中间体H与邻碘酰基苯甲酸在二甲亚砜溶液中反应3.5-4h后，加水淬灭反应，生成的白色固体用乙酸乙酯洗涤，分出有机相，水相用乙醚萃取，合并有机相，用食盐水洗，干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱层析，得白色固体目标分子还阳参素(8-Epigrosheimin)。
全文摘要
本发明涉及一种抗阿米巴原虫病的化合物还阳参素(8-Epigroshiemin)的合成方法，由香芹酮合成得到的2-甲基-3-甲氧基甲基-5-异丙烯基-环戊烷甲醛(5-Isopropenyl-3-methoxymethoxy-2-methyl-cyclopentanecarbaldehyde)和1，4-丁内酯的三甲基烯醇硅醚在路易斯酸催化下得到中间体；进而得到中间体二醇；再通过氧化形成内酯环，在碱性条件下水解，酸化；通过用威尔斯迈尔(Vilsmeier)试剂活化羰基，还原和氧化得到醛，该醛在路易斯酸催化下，立体专一性地得到关环产物；然后在内酯环上引入亚甲基、脱保护、选择性氧化得到目标化合物。本发明以较高的产率合成了该化合物，活性测试表明该物质有很强的抗阿米巴原虫活性，可以作为治疗阿米巴原虫病的特效药。
文档编号A61P33/02GK101429182SQ200810153168
公开日2009年5月13日 申请日期2008年11月20日 优先权日2008年11月20日
发明者徐效华, 杨海申, 乔晓晓, 谢龙观 申请人:南开大学