专利名称：防粘连与避免血栓性静脉炎的方法
技术领域：
本发明属于医用高分子材料领域。二、 技术背景甲壳素类氨基葡萄糖高分子衍生物具有良好的组织相容性，可代谢性，在医用材 料与生物工程方面已有广泛的应用，这是一种来源于天然的生物材料。目前，使用的 是高脱乙酰度的产品，而且，把脱乙酰度的高低作为一项衡量是否具有医学价值的评 价指标，认为脱乙酰度越高越好，材料性能越优越。使用高脱氨基葡萄糖类高分子衍 生物用于体内手术中，以物理隔离的方法预防组织粘连，这类产品均选择具有高脱乙 酰度的氨基葡萄糖类衍生物是一种错误的选择，脱乙酰基之后，氨基带有正电荷，通 过表面接触，吸附于红细胞、血小板带负电荷的颗粒，激活凝血系统，在高凝血状态 下，可发生血栓性静脉炎的不良反应，严重时可能导致毛细血管内凝血致死。轻度不 良反应可发生血栓性静脉炎，临床表现为发热及微循环淤血阻塞、缺氧的一系列症状 如眼底及结膜充血水肿、神经系统的表现有视力模糊或听觉障碍甚至失聪、面部麻 木等不良反应事件。术后腹腔、胸腔、关节的粘连，发生的后遗症，往往引发肠梗阻、 心包縮窄、关节强直等症状，是严重危害患者健康的手术后遗症，为了解决这一难题， 多年来很多人进行的艰苦努力，其中选择氨基葡萄糖类高分子衍生物物理隔离就是其 中方法之一，但是，由于选材与评价方法存在问题，所以导致不良事件的发生。三、 发明内容-本发明防粘连与避免血栓性静脉炎的方法，氨基葡萄糖高分子衍生物的组 织润滑保护、预防粘连与预防血栓性静脉炎不良反应的方法，本发明提出了材料结构 特征、生物性能要求与评价方法，从以下几方面提出了解决方案-1、 改变了以往选用高脱乙酰度的材料为地脱乙酰度的材料结构特征要求；2、 提出了材料不应带正电荷的性能特征；3、 提出了保护间皮组织润滑性的要求与保护组织生物活性，特别是组织纤溶 酶原激活因子(t-PA)活性的生物学评价方法；4、 炎症反应与凝血系统的激活是导致组织病理性粘连发生的根本原因，所以， 提出了皮内与皮下注射应无刺激性与炎症反应的要求；5、 为了防止产品的热原反应、激活凝血系统而导致血栓性静脉炎、毛细血管
内凝血，提出了具体可行的动物安全性评价方法，提出了配置胶体溶液的浓度范围、 静脉注射剂量范围，动物选择与观察指标。本方法不选择体外凝血实验方法与鲎试剂 的方法，是因为这两种方法的评价结果，均不具有生命体征的特性。四、实施方案氨基葡萄糖高分子衍生物的组织润滑保护、预防粘连与预防血栓性静脉炎不良反 应的方法，其实施本发明所选用氨基葡萄糖高分子衍生物的结构，其特征应选用低脱乙酰度或不脱乙酰的氨基葡萄糖高分子材料，或胶体溶液中该高分子物质不具有带正 电荷的特性，否则，该物质会与血液中带负电荷的血小板、红细胞通过表面接触激活 外援性凝血系统，发生血栓性静脉炎、毛细血管内凝血等一系列的不良反应症状氨基葡萄糖高分子衍生物的组织润滑保护、预防粘连与预防血栓性静脉炎不良反 应的方法可以通过下列试验进行评价从而确定安全有效的氨基葡萄糖高分子衍生物1、保护组织润滑性或生物活性预防粘连的评价方法a. 选择兔或大鼠、犬任意一种试验用标准动物，设同剂量的生理盐水空白对照组。 麻醉下无菌操作，切开腹部，在相对固定的右下腹部选择紧邻右侧侧腹膜相对固定的 结肠，兔或犬剥除临腹壁侧一个结肠带范围的全层腹膜，如用大鼠，剥除起l 3cm的 右侧全层腹膜，剥除前用注射器在浆膜下注入生理盐水适量，使脏层腹膜分离后剪除 之，相对应的壁层腹膜剥除全层壁层腹膜，其范围兔为2土lcmX3土lcm，犬为4土2cm X5土2cm，大鼠为2土lcmX2土lcm。将两侧裸面贴在一起，其间注入同剂量的无凝 血活性的水溶性氨基葡萄糖衍生物或生理盐水后全层缝合关腹，七天后剖腹，观察粘 连程度，进行统计学评价，对照检验粘连程度应具有显著差异。b. 选择兔或大鼠、犬任意一种试验用标准动物，设同剂量的生理盐水空白对照组。 麻醉下无菌操作，切开腹部，将肠管移出腹腔用电吹风温风用同样的实践与距离吹干 肠管，再用同样的剂量的生理盐水或地脱乙酰度的氨基葡萄糖衍生物胶体液浸润肠管， 另外一组动物移出肠管后不用电吹风干燥肠管，用带有测力器的夹子(经消毒)提起 各组肠管，比较三组肠管提起时所需要的力，进行统计学评价，评价其对组织的润滑 性能的保护。测试后还纳肠管入腹腔，放置引流管，其外置端夹闭或结扎，全层缝合 关腹，外置端与皮肤缝合固定，以免动物自行拔除。6 24小时后三组动物经引流管注 入等量的生理盐水相同的留置时间(3~5分钟)抽出液体，检测组织纤溶酶原激活因 子的活性，进行对组织生物活性的保护作用分析评价。2、刺激性与致炎反应的评价方法 直接用低脱乙酰度的氨基葡萄糖高分子衍生物，根据使用浓度，直接进行注射评 价，方法参照国家标准，应为无刺激性、无致炎反应或轻微反应。3、致血栓性静脉炎、致热反应评价方法参照权力要求书第7条，将测试物用生理盐水配置成1.0%。~3.0%。的胶体液，通过兔子 耳静脉注入，注射后观察动体温变化。体温升高显著的才可能出现眼结膜充血水肿。 本方法不选择体外凝血试验与鲎试剂方法，是因为这两种方法不具备判定生命体征， 安全性差。
权利要求
1. 防粘连与预防血栓性不良反应的方法，本发明的特征是使用氨基葡萄糖的高分子衍生物通过对动物或人体的间皮、表皮组织活性的保护、保持其表面的滑润性、通畅性与分泌功能的生理活性，预防其引起的血栓性静脉炎的不良反应的方法；
2. 根据权利要求1,其氨基葡萄糖的高分子衍生物结构特征不是高脱乙酰度的氨基葡 萄糖高分子衍生物，对间皮、表皮组织具有覆盖、缓和组织对外界的刺激(机械、温度、干 燥、光照)、保护其生物活性的作用；
3. 根据权利要求l、 2，保护组织生物活性其特征在于对间皮组织的滑润性的保护，其 滑润性的实验可以通过对肠管的光滑程度进行对比试验，间皮的光滑性是表面分泌功能与生 理活性的表现；
4. 根据权利要求1、 2、 3，保护组织生物活性的另一特征是其减少腹膜因暴露、干燥 所致的组织纤溶酶原激活因子活性的损失；
5. 根据权利要求l、 2、 3、 4,所述的氨基葡萄糖高分子衍生物其预防粘连的特征在于 对内源性凝血系统与外源性凝血系统不发生激活作用的物质；
6. 根据权利要求1、 2、 3、 4、 5,所述的氨基葡萄糖高分子衍生物其预防血栓性静脉 炎不良反应的方法特征在于皮下、皮内注射无刺激性、无炎症反应；
7. 根据权利要求1、 2、 3、 4、 5、 6，所述氨基葡萄糖高分子衍生物的胶体液的特征在 于吸收之后不因大颗粒物质的刺激而发生体温升高，其方法是用0.5%。~10.(^。胶体液，注入 被检测动物家兔的耳静脉，计量为每公斤体重注射2ml 15ml，检测体温，单只体温升高不 得超过0.6'C，三只家兔体温总和不得超过1,5X:，如超过可再重复试验一次，两次实验失败 表明该胶体溶液存在发生不良反应的风险；
8. 根据权利要求1、 2、 3、 5、 6、 7，给动物静脉注射其胶体溶液后判断血流变的影响 的特征是判定该物质是否激活凝血系统，可以观察微血栓所致其球结膜充血，严重时可出现 注射拴堵或引起毛细血管内凝血使动物致死；
9. 根据权利要求l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8,给动物静脉注射其胶体溶液观察体温的变 化其特征可判定该物质的纯度与致热原对正常的生命体征产生影响；
10. 根据权利要求1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9，给动物静脉注射氨基葡萄糖高分子胶 体溶液观察体温的变化其另一特征是判定该物质是否引起血栓性静脉炎而发生高烧，高度脱 乙酰度的氨基葡萄糖高分子衍生物的带正电荷物质进入循环与带负电荷的物质血小板、红 细胞、白细胞、蛋白质结合，激活凝血系统，发生不同程度的微血栓性静脉炎而致发热、神 经系统微血栓所致淤血充血及缺氧症状，引起视力模糊、听力障碍、面部感觉异常的不良反 应症状。
全文摘要
本发明是防粘连与避免血栓性静脉炎的方法，是针对高分子医用氨基葡萄糖类特别是甲壳素类的医用材料，为其提供了防粘连材料结构特征、手术防粘连的生物性能要求、预防血栓性静脉炎不良反应的安全性试验的评价方法，避免盲目使用大分子、高脱乙酰度的氨基葡萄糖分子引起血栓性微静脉炎而导致的视觉、听觉器官的损害，甚至导致毛细血管内凝血的发生。
文档编号A61L31/04GK101396572SQ20081017171
公开日2009年4月1日 申请日期2008年10月23日 优先权日2008年10月23日
发明者民 王, 王学文, 郑青山 申请人:王 民;郑青山;王学文