青藤碱静脉输液制剂的制作方法

专利名称：：青藤碱静脉输液制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种用于静脉注射的药物，特别是涉及一种治疗风湿病和其它具有慢性炎症病理机制存在疾病的静脉注射液。
背景技术：
：青藤碱(sinomenine)是从防己科植物青藤Si,eniumacutum(Thunb.)R.etWils.的茎和根中提取的生物碱之一，是一种己知的药用物质。现代药理学研究表明，青藤碱具有多种药理作用。概括起来讲，目前已经知道的青藤碱的主要药理作用如下抗炎、免疫抑制、降压、抑制中枢、抗心律失常等作用。盐酸青藤碱具有以下药理作用1.抗炎作用可抑制急性渗出和慢性增生性炎症；能显著抑制5-HT血管通透性增加作用，抑制前列腺素的合成与释放；作用于成纤维细胞膜上H2受体，抑制成纤维细胞增生；能明显抑制角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀以及甲醛性和蛋清性关节炎；抑制肉芽组织增生，可明显加速细菌性关节炎的消退。2.镇痛作用对电刺激法、热板法、光刺激法及醋酸扭体法所致小鼠各种疼痛反应均有明显的镇痛作用。3.免疫调节作用可抑制巨噬细胞的吞噬功能并抑制炎症介质IL-1、IL-6、TNF的产生；可抑制抗体溶血素生成、淋巴细胞转化及巨噬细胞合成炎症介质PGE2、LTC4和氮氧化合物；可拮抗T淋巴细胞增殖并抑制其合成IL-2;可抑制关节滑膜增殖及滑液分泌；可抑制机体免疫排斥反应，延长移植后的存活时间。4.组胺释放作用可促使肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组织胺。5.快速降压作用给犬、大白鼠和兔静脉注射盐酸青藤碱有明显的快速降压作用。青藤碱的各类制剂在临床中已有广泛应用，目前上市的主要制剂有l.盐酸青藤碱肠溶片，2.盐酸青藤碱缓释片，3.盐酸青藤碱注射液。前两种剂型已较成熟，其临床疗效和不良反应医生已比较熟悉，注射液为肌肉注射制剂，每支药液2ml含盐酸青藤碱50mg，其浓度为2.5wt%，常规肌肉注射每次最大注射剂量50mg(2ml)，每日最大注射剂量为100mg，肌肉注射较口服通常具有快速、生物利用度高的优点，但由于肌肉注射时仍有部分药液可能直接入血，导致严重的不良反应，例如过敏性休克、速发的皮肤过敏反应等的发生。由于肌肉注射剂存在上述严重的副作用，制约了该药在临床治疗中的广泛应用，许多患者也因此无法接受治疗的有效剂量和达到及时、方便、安全和有效的治疗。鉴于此，注射剂上市15年来，临床医生在实际工作中发现并发展了该药的多种新用途和给药方式如离子导入法；首次注射半量使用可减少不良反应的发生；关节腔内注射给药；穴位注射给药以及病灶局部注射给药等方法(李蕴麟，风湿与骨关节病正清风痛宁定点介入疗法，第六界中国中西医结合风湿病学术会议论文汇编，2006.9)，但无论给药方式怎样改变，仍有两大难题困扰临床医生和患者，即不便每日多次注射和不可避免地出现的不良反应。青藤碱的药物不良反应(ARD;)有多种表现形式(程宗琦，繆丽燕.正清风痛宁不良反应及文献分析.抗感染药学，2007，12(4):184-186)，但从发生的比例来看最常见的药物不良反应包括皮肤过敏反应和过敏性休克、粒细胞碱少、妇女经期延长、心率失常、耳鼻喉过敏、血小板减少性紫癫、急性造血功能障碍(肖文星等.正清风痛致急性造血功能障碍.药物不良反应杂志，2006，2〔8)1:62)、剥脱必皮炎(施生文，叶松年.正清风痛宁致剥脱性皮炎治疗无效死亡l例.海峡药学杂志，1999，11(1):61)、口干、疲倦、嗜睡(胡永红等.正清风痛宁治疗骨关节炎的疗效及副作用.中国康复，2001，6(16)2:85-88)、等。程宗琦文献综述63例青藤碱不良反应构成比如下表1表l程宗琦报道青藤碱ADR发生情况及构成比(n)ADR例数ADR临床表现-ADR构成比％男女合计过敏性休克7711.11过敏性皮疹17304774.61粒细胞缺乏症223.17引起月经紊乱223.17■'<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>从以上数据可以看出，不良反应的构成主要是过敏性皮疹(74.64%)和这敏性休克(11.11%)，其它不良反应所占比例均较低。7例过敏性休克均发生在肌肉注射之后。过敏性休克虽然发生率虽然低于常见的皮肤过敏反应，但确属非常严重的不良反应，临床医生对具有此类不良反应药物的应用十分谨慎，或者在不得已的情况下才使用。自注射剂上市15年来，如何降低其不良反应的发生率以及消除严重的不良反应(如过敏性休克)，一直是青藤碱临床安全应用中的难题。青藤碱作为结构明确的单体生物碱，在治疗风湿类疾病(李晓娟等.青藤碱抗炎抗风湿作用机理研究.广州中医药大学学报，2004，21(1):34)、肾病(梁瑞燕等.青藤碱抗炎作用机理研究.广州中医药大学学报，2007，24(2):141-143)和眼科疾病〔孙旭光等.青藤碱在制备治疗眼科免疫性疾病药物中的应用，中国专利CN1199623A)中的疗效，已被医学界所公认，与目前临床实际应用中的抗风湿类疾病的合成药物相比，青藤碱的长期毒副作用十分轻微，疗效肯定，是一种有广阔发展前景的生物碱。从中文文献检索可知，目前已有超过800余篇的青藤碱相关研究文献公开发表，足见临床医生对该药的重视程度。但在临床应用中，该药复杂而独特的不良反应，成了制约其临床广泛使用的最大困难。青藤碱不良反应的根源何在，现有的相关研究表明(胡永红等.正清风痛宁治疗骨关节炎的疗效及副作用.中国康复，2001，6(16)2:85-88。傅绍萱等.青藤碱的药理作用II，毒性及一般药理.药学学报，1963，10:673-676。王耐勤等.表藤碱的药理作用IV，青藤碱降压机制的研究.1965，12(2):86-91。莫志贤等.)，组胺释放和快速血压下降是引发大多数不良反应的主要因素。组胺释放青藤碱是目前所知植物药中最强的促组胺释放剂之一。组胺释放是由于肥大细胞脱颗粒所致，实验证明，青藤碱可使肥大细胞90%脱颗粒(季宇彬.中药有效成份药理与应用(M).哈尔滨，黑龙江科学技术出版社，1995:427-431。刘强等.青藤碱研究概况(J).中草药，1997，28(4):247-249)。一般认为，诱发肥大细胞脱颗粒、释放组胺的方式主要有免疫性刺激(如特异性抗原)和非免疫性刺激(如CP48/80)两种类型。免疫性刺激主要由特异性抗原引起，通过抗原抗体反应诱发肥大细胞脱颗粒释放组胺。肥大细胞的非免疫性刺激是通过与免疫反应不同的机制触发组胺释放。青藤碱引起组胺释放是属于非免疫性刺激方式(青藤碱组胺释放作用与抗组胺收縮肠管作用研究.中药药理与临床，2006，22(6):16-19)。组胺释放后的临床表现主要有面部潮红、瘙痒、皮疹风团和组织水肿等，而这些现象正好与青藤碱临床应用中的不良反应相一致。快速血压下降青藤碱快速降压的药理现象在上世纪60年代已通过多种动物实验得到证实，给狗、大白鼠和兔静脉注射盐酸青藤碱后，皆可产生肯定的降压作用，且抗组胺药物不能影响其降压效果(王耐勤等.表藤碱的药理作用IV，青藤碱降压机制的研究.1965，12(2):86-91)。另一研究，说明青藤碱的快速降压作用并非由组胺释放引发，而是一独立的药理作用。严重快速降压的直接后果在临床上表现为过敏性休克。如专利CN1679574A权利要求书第3、8两条所述以静脉内方式给药和所述药物中含有0.5-99.5WTX青藤碱或药学上可接受的盐，这一给药浓度事实上是不能用于实际临床治疗的，实验证明0.10wt。/。浓度给药即可导致50。/。被试者出现皮肤过敏反应。如按专利CN1679574A要求的0.5-99.5WTX浓度给药，其皮肤过敏反应的发生率和严重程度对医生和患者来说都是不可接受的，且极易弓1发快速血压下降导致过敏性休克的发生。使用青藤碱导致过敏性休克的本质主要是由于青藤碱具有快速血压下降这一药理机制。值得注意的是所有的过敏性休克均发生在局部注射给药之后，口服给药无相关报道，充分说明过敏性休克主因是快速降压，其发生与药物进入血液中的浓度和速度有明确的相关性。加之动物实验已证实青藤碱可导致快速血压下降以及不断增多的临床过敏性休克的报道，使得临床医生在行肌肉注射给药时十分谨慎，同时普遍认为静脉注射青藤碱必将招致致命的过敏性休克等严重不良反应，因此青藤碱以静脉输液方式给药的大门被彻底地封住了。.从以上研究可以看出，由于该药具有迅速的组胺释放及快速血压下降这两个导致各种不良反应的药理作用，阻碍了该药在全身多关节、多脏器、多部位疾病中的应用及药效。所以如何有效控制组胺迅速释放和快速血压下降并且可以持续给药是临床亟待解决的问题。
发明内容本发明人出人意料地发现，通过提供一种特定低浓度的青藤碱静脉注射剂，能够有效地控制组胺的迅速释放和快速血压下降反应，从而解决了用药后易出现过敏性休克的临床难题。与以往青藤碱肌肉注射剂相比，本发明的注射剂能够显著降低不良反应，尤其能够避免其严重的不良反应如过敏性休克的发生，提高了其临床应用安全性，促进其广泛应用，同时克服了长久以来青藤碱不可能通过静脉途径给药的偏见。本发明提供一种专门用于静脉给药的青藤碱注射剂，其是包含0.005—0.3wt^的青藤碱和注射用水性溶剂的注射液，或者是包括用于临注射前配制以使注射液中青藤碱浓度为0.005—0.3wtX的无菌注射粉末或冻干注射粉针剂与注射用水性溶剂的注射剂。本发明的注射剂中，注射用水性溶剂可以是灭菌的注射用水、注射用生理盐水或葡萄糖水溶液等常用注射溶剂，青藤碱选自青藤碱或其可药用盐，例如其酸加成盐，如盐酸青藤碱。本发明的注射剂还可进一步包含等渗调节剂，pH调节剂与pH缓冲剂，增溶剂，稳定剂和/或抗氧剂等。所述等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖等；pH调节剂与pH缓冲剂选自盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠和/或磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液等；增溶剂选自葡甲胺、泊洛沙姆、丙二醇和/或羟丙基3-环糊精等；稳定剂和/或抗氧剂选自维生素C、乙二胺四乙酸二钠和/或亚硫酸氢钠等。本发明的粉针剂中可进一步包含冻干粉赋形剂、注射用无菌粉成型剂或改善复溶的辅料。所述冻干粉赋形剂、注射用无菌粉成型剂或改善复溶的辅料选自甘露醇、甘氨酸、精氨酸、葡萄糖、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和/或低分子右旋糖酐等。本发明的注射剂中，青藤碱的含量优选为0.01-0.20wt%，更优选为0.02-0.10wt%，尤其优选为0.03-0.06wt%，最优选为0.04-0.05wt%。本发明注射剂中的等渗调节剂的含量为0.I—IOwt%，pH调节剂与缓冲剂的含量O—IOwt%，增溶剂的含量0—50wt%，稳定剂和/或抗氧剂的含量0—10wt%。稳定剂和/或抗氧剂的用量优选1.2wt。/o和4.0wt。/。。pH调节剂的含量在注射液为0-8wt%，在粉针注射剂中为0-5wt。/。。本发明的注射剂优选包含0.9讨％氯化钠或者510wt。/。的葡萄糖作为等渗调节剂，优选为0.9wt。/。氯化钠。本发明的无菌粉末注射剂中，冻干粉赋形剂的用量占冻干粉末重量的1090wt%，优选60-80wt。/。；无菌粉成型剂的用量为无菌粉末的090wtX，优选60-80wt%。在最优选的本发明实施方案中，注射剂是包含0.04-0.05wt。/。的青藤碱的0.9%氯化钠的溶液。具体而言，本发明的静脉注射剂包括静脉滴注液、注射用粉针及大输液等形式，例如含0.005—0.3wtX的青藤碱和注射用水性溶剂的小容量或大容量注射液即静脉输液，或者是包括用于临注射前配制以使注射液包含0.005—0.3wt%青藤碱的无菌粉针、冻干粉针或静脉滴注液与注射用水性溶剂的产品。本发明注射剂的制备方法，包括用青藤碱和水性注射溶剂直接制备成注射液或者用市售的高于0.3wt。/。的青藤碱注射液于临用前使用注射水性溶剂配制成所述的注射液或者制成临用前使用注射水性溶剂配制成所述注射液的无菌粉与冻干粉针剂形式。这些制剂的制备方法，采用静脉注射剂常规的制备方法，这些制备方法在药剂学教科书中均已载明。本发明的制剂可通过常规制备方法直接制备成注射液，例如制备成包括将青藤碱溶于注射用水等，优选使用活性碳脱色除菌除热原，过滤并精滤，灭菌或不灭菌。本发明的制剂也可以制成冻干粉针或无菌粉针，例如配制成浓溶液通过冷冻干燥方法制备成冻干粉；或者配制成浓溶液通过减压或真空干燥方法制备成无菌粉。冻千粉或无菌粉在临用前以注射用水或0.9%氯化钠氯化钠注射液或510%葡萄糖注射液配制为静脉输液或者静脉推注液。本发明静脉滴注液和大输液的制备方法包括投料一配液一过滤一灌装—灭菌等；冻干粉制备方法包括投料一配液一过滤除菌一灌装一冷冻干燥等；无菌粉制备方法包括投料一配液—过滤除菌一真空干燥一粉碎一灌装等。本发明制备注射液的具体过程包括，称取原料、辅料、注射用活性炭，加入适量注射用水，加热至6010(TC，保温时间0100分钟，过滤并精滤后灌封、灭菌、灯检。制备冻干粉的具体过程包括，称取原料、辅料、注射用活性炭，加入适量注射用水，加热至6010(TC，保温时间0100分钟，过滤除菌后灌封、冷冻干燥、检验。制备无菌粉的具体过程包括，称取原料、辅料、注射用活性炭，加入适量注射用水，加热至6010(TC，保温时间0100分钟，过滤除菌后真空干燥、粉碎、灌装、检验。为确保含量符合要求，原料按100110%投料；在灌装前，取样检测中间体溶液，包括pH值、含量、澄明度；pH值可以直接调节，pH值控制在310之间，且允许波动2个以内或以上的pH值；为保证澄明度可以过滤多次，药物含量检测并控制在90110%之间；考虑到药液流动性的差异，实际装样量根据测定结果确定在100130%之间。针剂灌装时，如果必要，可以通氮气或二氧化碳等。具体实施例方式实施例1:样品制法取盐酸青藤碱0.3g、乙二胺四乙酸二钠0.0005g、亚硫酸钠0.016g、氯化钠9g，以适量注射用水溶解，加热至8CTC,、加入适量注射用活性炭，保温15分钟，滤除活性炭，经微孔滤膜精滤后，自滤器上加注射用水至1000ml，灌装为250ml/瓶、灭菌，即得。共制备200瓶。青藤碱浓度为0.03wt%用法静脉滴注，一次250ml，一日12次。实施例2:样品制法取盐酸青藤碱0.6g、乙二胺四乙酸二钠0.0005g、亚硫酸钠0.016g、氯化钠9g，以适量注射用水溶解，加热至8(TC,、加入适量注射用活性炭，保温15分钟，滤除活性炭，经微孔滤膜精滤后，自滤器上加注射用水至1000ml，灌装为250ml/瓶、灭菌，即得。共制备200瓶。青藤碱浓度为0.06wt%。实施例3:样品制法取盐酸青藤碱1.0g、葡萄糖50g，以适量注射用水溶解，加热至8(TC,、加入适量注射用活性炭，保温20分钟，滤除活性炭，经微孔滤膜精滤后，自滤器上加注射用水至1000ml，灌装为250ml/瓶、灭菌，即得。共制备200瓶。青藤碱浓度为0.11%用法静脉滴注，一次250ml，一日12次或遵医嘱。实施例4:样品制法取盐酸青藤碱10或20g、乙二胺四乙酸二钠0.24g、亚硫酸钠0.08g、以适量注射用水溶解，经微孔滤膜精滤后，加注射用水至1000ml，灌封为10ml/支、灭菌，即得。共制备200瓶，每支含青藤碱100或200mg。用法静脉滴注，本品510ml，加入5%葡萄注射液或0.9%氯化钠注射液100250ml，静滴，每日12次或遵医嘱。实施例5:样品制法取盐酸青藤碱10或20g、乙二胺四乙酸二钠0.24g，以适量注射用水溶解，加入适量甘露醇溶液至1000ml，经超微滤膜精滤除菌后，分装为1Oml/支、冷冻干燥制成冻干粉，压盖密封，即得。每支含青藤碱100或200mg。用法静脉滴注，临用前以注射用水溶化，摇匀至溶解，加入5%葡萄注射液或0.9%氯化钠注射液100250ml，静滴。一次1支，每日12次或遵医嘱。实施例6:样品制法取盐酸青藤碱50g、乙二胺四乙酸二钠0.6g，精氨酸50g、以适量注射用水溶解，经超微滤膜精滤除菌后，在无菌环境下减压干燥并粉碎成细粉，分装，每支0.1g，即得。用法静脉滴注，临用前以注射用水溶化，摇匀至溶解，加入5%葡萄注射液或0.9%氯化钠注射液100250ml，静滴。一次12支，每日12次或遵医嘱。以下实施例7-11中使用的盐酸青藤碱注射液，50mg/支，购自湖南正清制药集团股份有限公司。实施例7(0.01wt。/。青藤碱)0.9wt。/。氯化钠100ml盐酸青藤碱注射液10mg实施例8(0.03wt。/。青藤碱)0.9wt。/。氯化钠100ml盐酸青藤碱注射液30mg实施例9(0.06wt。/。青藤碱)0.9wt。/。氯化钠100ml盐酸青藤碱注射液60mg实施例10(0.1wt。/。青藤碱)0.9wt。/。氯化钠100ml盐酸青藤碱注射液100mg实施例ll(0.25wt。/。青藤碱)0.9wt。/。氯化钠100ml盐酸青藤碱注射液250mg本发明制剂可以通过静脉滴注或静脉推注方式给药。静脉输液制剂中青藤碱的通常浓度为0.005-0.3wt%，优选为0.01-0.2wt%，更优选为0.02-0.lwt%，最优选为0.03-0.06wt%，尤其优选0.04-0.05wt%。静脉推注的注射液中其浓度通常为0.005-0.2wt%，优选为0.01-0.lwt%，最优选为0.02-0.06wt%。在静脉滴注和静脉推注时，单位时间内进入人体的液体量是不同的，而青藤碱的浓度与药物不良反应有明确相关，所以，两者的制剂浓度有差别。本发明制剂的优选给药方式是静脉滴注。另外，输液速度是控制组胺释放所致药物不良反应的另一关键环节，以本发明所示的药物不良反应浓度给药时输液速度通常为临床常见的给药滴速。更优选适当控制给药速度，例如20-80滴/分。本发明制剂可用于治疗的疾病包括类风湿关节炎、风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨性关节炎、各类关节滑膜炎、痛风性关节炎、肩周炎、纤维肌痛综合症、带状疱疹后神经痛、肋软骨炎和各类腱鞘炎等风湿类疾病，腰椎间盘突出、颈椎病、手术后疼痛及各类创伤后疼痛、葡萄膜炎、虹膜睫状体炎、肾炎、肾病综合症等。本发明青藤碱静脉制剂最适合于静脉滴注(静脉输液)，尤其可用于治疗各种风湿类疾病和软组织慢性炎症。本发明的制剂优选以恰当的浓度静脉给药可实现下列效果(从所有可能的方面论述本发明制剂的效果)1.使组胺缓慢释放以极大地减缓了药物不良反应的发生。2.消除快速降压作用以避免过敏性休克的产生。3.可持续给药以达到有效的治疗剂量或分时段多次给药或精确控制剂量给药。4.可避免多次局部注射所致的给药痛苦。5.对胃肠道无法实施给药的患者也可给予治疗。本发明的目的是通过以下技术方案实现的本发明青藤碱静脉制剂的药物浓度控制在0.005-0.3wt%，优选为0.01-0.2wt%，更优选为0.02-0.lwt%，最优选为0.03-0.06wt%，尤其优选0.04-0.05wt%。在以上优选范围内，药物所致的不良反应是最低的。在更优选范围，药物的不良反应比较低且患者可以耐受；在最优选范围内，药物的不良反应十分轻微，临床方便性好。两者均有明显疗效。临床实践证实，以静脉输液方式给药所引发的不良反应发生率最低，在优选范围内，没有引发严重不良反应过敏性休克的病例，与肌肉注射剂相比，完全避免了过敏性休克的发生，临床安全性好。二次给药，不良反应更是明显降低。本发明选择了适合于静脉注射的有效浓度范围，而且本发明青藤碱制剂可有效解决青藤碱其它剂型给药后容易引发各类不良反应的难题。本发明的主要优点还包括，青藤碱是已知的，临床药用主要成份青藤碱，其化学结构明确，临床应用广泛且具有数十年的临床应用历史，治疗有效性和药品安全性好。实验例l:青藤碱不良反应的临床观察每种药物在作用于人体后，除了发挥其治疗目的的药理作用以外，常会引起一些相应的不良反应，不良反应的发生除了药物自身的特点之外，还与给药方式、剂量、剂型和给药速度密切相关，因此研究药物的不良反应，其本质的目的是在有效剂量范围内用什么样的剂型合理给药以达到不良反应的发生率最低，这才是合理用药的最终诉求之一。通过青藤碱临床应用所表现出的各种不良反应来看，不同剂型的青藤碱其所表现的不良反应形式及发生率有明显的差异。本文通过本组临床数据探讨青藤碱不同给药方式药物不良反应的临床表现及引起这些差异的可能原因。现总结如下1.实验材料1.1盐酸青藤碱缓释片，60mg/片，购自湖南正清制药集团股份有限公司，商品名正清风痛宁缓释片。1.2盐酸青藤碱注射液，50mg/支，购自湖南正清制药集团股份有限公司，商品名正清风痛宁注射液。1.3盐酸青藤碱静脉输液，由盐酸青藤碱注射液于临用前配制而成。常规配制方法为0.9wt。/。氯化钠250ml加盐酸青藤碱注射液100mg。2.临床资料2.1病例来源及分组，综合本组采用青藤碱不同剂型治疗的3315例完整资料的门诊和住院患者，按给药方式分为3组2丄1口服缓释片组964例，每日给药剂量为240mg，分两次口服；2丄2局部针剂给药组1957例(包括关节腔、穴位给药和神经阻滞)，每日给药两次，每次50mg，每位患者首次给药25mg;2丄3静脉输液给药234例(仅在住院患者中实施)，每次100mg，每日1次。2.2病例纳入标准2.2.1风湿类疾病，主要包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、骨性关节炎等。2.2.2慢性痛症2.3病例排除标准2.3.1有吸毒史，吗啡类药成瘾者。2.3.2目前正使用抗阻胺药物者。2.3.3因系统性病变长期使用糖皮质激素类药物者。2.3.4合并有心血管、肝、肾、造血系统等严重疾病或昏迷、精神病患者。2.3.5有哮喘病史者。2.3.6孕妇及14岁以下患者。2.3.7未按规定剂量用药，无法判断疗效者及不良反应者。2.4给药方式的选择2.4.1口服组，符合病例纳入标准的全身多发病变的患者。2.4.2局部注射组，符合病例纳入标准，有明确的痛点或关节炎症或某一支神经炎症的患者。2.4.3静脉输液组，符合病例纳入标准的住院患者。2.5随访所有病例随访均超过1个月。2.6不良反应评定标准2.6.1皮肤过敏反应，包括瘙痒、皮肤潮红、风团、。瘙痒以病人主诉为依据，皮肤潮红、风团和斑丘疹以医生观察为准。瘙痒仅限于注射或输液针剌入部5cm范围内为正常，如需借助对侧手挠痒或范围超过以上范围，记录为不良反应。潮红仅限于注射或输液针剌入部5cm范围内的轻度发红为正常，此类发红，在减低输液滴速后会迅速消退，如潮红范围超过5cm，则记录为不良反应。风团面积大于2cn^的风团记录为不良反应，因为有些皮肤敏感者遇到外界刺激后，易形成小的风团。2.6.2过敏性休克，患者于用药后即出现头晕、头痛、呼吸急促、心率加快、神志变化，血压低于90/60mmHg。2.6.3血压升高，血压正常者出现血压升高至140/100mmHg或高血压患者血压升高20mmHg。2.6.4口干、疲倦、嗜睡、头痛、眼花、腹痛、经期延长、耳鼻喉过敏，以患者主诉为依据，呕吐以客观发生为依据。2.6.5粒细胞减少，血小板减少性紫癜和急性血功能障碍，以临床检验依据为准。2.6.6心律失常，以心电图为依据。2.7疗效评定标准以随访时的总体疗效评定为准。显效患者疼痛消失，关节活动功能明显改善，肿胀消失。有效患者疼痛部分改善，关节活动功能部分改善，肿胀部分消失。无效患者疼痛改善不明显，关节活动功能无明显改善，肿胀消除不显著。结果综合本组3315例完整资料的门诊和住院患者以三种不同方式给药所发生的各种不良反应，其分布构成如下表2。表2青藤碱三种给药方式主要药物不良反应发生情况<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>注l.给药方式不良反应例数统计以首次给药方式为准，多发不良反应分别计入相应组别，治疗过程中需要加用其它给药方式者不再重复统计。2.表中'其它'包括口干、腹痛、粒细胞减少、血小板减少性紫癜、记性造血功能障碍、妇女经期延长和耳鼻喉过敏。表2所示，皮肤过敏反应的发生率口服组与局部注射组接近，而局部注射与静脉滴注在给药方式上有近似之处，两者的比较更具临床意义。表3两种不同给药方式首次给药后皮肤过敏反应分布情况比较<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>注1.皮肤过敏反应由风团、瘙痒和皮肤潮红三种临床表现构成。2.例数非仅指患者数，指以上三种情况各自的发生数，三种情况可互有叠加。静脉输液组所致的皮肤过敏反应比局部注射组明显减低，两组有显著性差异，除总体差异外，风团、瘙痒、皮肤潮红三组均有显著性差异。表4两种给药方式二次给药后皮肤过敏反应发生分布情况比<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><lh00.0010952.40741.18<4h315.799344.711058.82<24h1578.9562.8800.00<48h15.2600.000■00>48h00.0000.0000.00表8青藤碱三种给药方式疗效比较口服(1124例)局部注射(1957例)静脉输液(234例)例数.发生率(%)例数发生率(%)例数发生率(%)显效43038.2689745.8412252.14有效48242.8872937.257933.76无效21218.8633116.913314.10从上表可知，静脉输液组的显效率和总有效率明显高于其他两组。3.结果从表2可以看出，用青藤碱三种不同给药方式给共计3315例患者施治后，在青藤碱所致的各种药物不良反应中共出现不良反应597例次，总发生率为23.02%，但三组各组间不良反应发生率有明显差异，其中口服组为24.73%，局部针剂给药组为23.05%，而静脉输液组仅为17.09%，说明通过静脉给药途径的不良反应发生率最低。在对所有不良反应进行分析后可以发现，皮肤过敏反应为不良反应的主体，总发生率为18.01%。除皮肤过敏反应外，疲倦和嗜睡的不良反应率超过l%，其余几个单项不良反应发生率均低于1%，无l例死亡病例。有9例患者出现过敏性休克，该9例均发生在局部注射给药组，发生率为0.46%，构成比为2%，低于程宗琦报道的11.11%的构成比。另外应引起重视的不良反应有，粒细胞减少3例，血小板减少性紫癜l例，急性造血功能障碍l例，血压升高6例和心率失常2例，以上病例在停药后均恢复正常。3例呕吐患者发生在扰神经阻滞(l例)和颈2，3脊神经后支阻滞(2例)以后，说明与注射部位有关，因此处与迷走神经节及干靠近，如其受到刺激，极易引发呕吐。其它不良反应包括经期延长、耳鼻喉过敏、口干、嗜睡、头痛、眼花、腹痛，考虑均与组胺释放有关，经停药后均缓解，未遗留长期不良反应。皮肤过敏反应三组的发生率各有不同，其中口服组为18.95%，局部注射给药组为18.24%，而静脉输液组仅为11.54%。皮肤过敏反应主要由风团、瘙痒和皮肤潮红三种临床表现形式构成，这三种表现是否同时出现，因人而异，可由其l-3种任一组合的形式表现出来。此三种表现所占的比例有着明显的差异，从表3所列的数据来看其构成，瘙痒的发生率最高，风团和皮肤潮红其次。从表3-5可以看出局部注射、静脉输液两种给药方式首次给药所致的皮肤过敏反应有显著性差异，且风团、瘙痒、.皮肤潮红三组均有显著性差异。但两种给药方式二次给药所指的皮肤过敏反应却没有显著性差异。说明青藤碱所致的皮肤过敏反应人体可迅速耐受。从表6可以看出，局部注射组和静脉输液组三种皮肤不良反应大部分在40分钟内出现。从表7可以看出，局部注射组和静脉输液组三种皮肤不良反应大部分在4小时内消散，且静脉输液组风团消散更快，此项两组有明显差异。皮肤过敏反应虽然是青藤碱所有不良反应的主体，但其发生后经停药或减量均可获得缓解或消散，无长期皮肤损害残留。即发的皮肤过敏反应大多不用特殊处理可自行缓解，剧烈者可用异丙嗪对抗。过敏性休克是青藤碱最为严重的不良反应，本组共发生9例，该9例均发生在局部注射给药组，其发生明显低于相关文献报道的比例，分析可能原因也许与本组患者治疗均由专职医生从事局部注射治疗有关(护士不参与任何项目的局部注射给药)。在过敏性休克发生后，我们的救治措施为输氧、输液、肌注异丙嗪25mg，仅l例患者使用肾上腺素，其余经以上处理后，均获得缓解。9例患者中注射部位分布如下下颌关节注射2例，上颈段注射6例，髋关节注射1例。综合文献及本组资料分析，过敏性休克的发生与注射部位血管分布密切相关，以上这些部位血运丰富，在注射推药过程中极易刺破血管或因针头轻微移动而造成直接注入血管，由于短暂高浓度药液入血，引发快速血压下降和组胺大量释放，从而导致过敏性休克的发生。药物误入血管的可能原因有三一是反复穿刺，刺破了多处血管，当药液推入后，局部压力高而驱使药液通过刺破的血管入血；二是在穿刺后，针头己贯通血管，但针尖在血管另一侧，此时回抽无血，当注射时，由于操作者手部的那怕是轻微的活动，针尖有可能退入血管或刺入另一条血管，而此时由于注射器内药液在注射时处于高压状态，血管中的血液无法反流至注射器内，操作者此时误以为根本没有触及血管而将药液部分或全部注入，从而造成药物误入血管；第三，疼痛导致肌肉收縮而使针尖产生位移，针尖的移动与注射时患对疼痛的应激反应也有关系，针剌的疼痛加上推药时药液在组织内挤压组织所致的疼痛均可使人的肌肉产生收縮或痉挛，从而改变针尖在组织内的位置造成药液误入血管。结合以上分析及文献报道，青藤碱所致过敏性休克之所以只发生在局注射给药治疗时，与高浓度的药液误入血管密切相关，相关实验也证明通过静脉推注给药可造成肯定的血压下降。目前市售盐酸青藤碱注射剂(正清风痛宁注射剂)的说明书明确提示该制剂的用法为肌肉注射，其[不良反应]项第2条注射过程中，患者若出现手足或口唇发麻、胸闷、胸痛等，可能是误入血管致快速降压所致，应立即停药，必要时对症处理；第3条偶见报道个别患者出现过敏性休克。这说明禁止该药快速入血是生产厂家为防止过敏性休克发生所采取的必要措施，而问题的关键在于青藤碱药物入血的浓度这一至关重要的环节一直未被重视。尽管人与动物对青藤碱快速静脉入血这一给药方式均可产生肯定的快速血压下降，但人与动物对青藤碱快速血压下降这一不良反应的耐受性是完全不同的。刘强的研究表明，给犬和猴静脉注射青藤碱5-13.5mg/kg，立即出现血压下降、心率加快及呼吸困难等反应，而按每人平均60千克计算，即使假设每次最大注射剂量50mg青藤碱全部误入血管，导致人产生快速血压下降的静脉推注的最大给药剂量也不会超过lmg/kg，根据我们的经验，局部注射给药导致过敏性休克发生的药物剂量均未超过50mg或1mg/kg，所以将动物实验的数据用于临床实践进行静脉注射将产生肯定的快速血压下降，因此可以认为，动物和人对青藤碱具有不同的耐受性。综合所有文献和本组数据，口服盐酸青藤碱均没有过敏性休克的病例，说明口服该药不会引发过敏性休克，而所有的过敏性休克病例均发生在局部注射后，反观静脉给药组，无l例过敏性休克，说明以适宜的浓度静脉滴注给药并不会引发过敏性休克的发生，从而打破了该药禁止静脉给药的禁忌，。本发明的静脉注射剂与目前临床使用的肌肉注射剂相比，消除了严重的过敏性休克副作用，减轻了皮肤过敏等其他副作用，具有安全和起效快的优点。'从三组疗效比较可知，静脉输液组的显效率和总有效率明显高于其他两组。4.结论从以上文献资料和本组临床实践可以得出以下3条结论(仅保留与本发明制剂有关的内容，主要说明本发明制剂的优点和可行性即可)(1)青藤碱局部注射给药有引发过敏性休克的可能，而适宜浓度的青藤碱静脉输液方式给药则不会。(2)以局部注射和静脉输液方式给药时，青藤碱不良反应的出现时间和消散时间均明显短于口服方式。在二次给药时，本发明制剂给药较口服给药所致的不良反应明显减少。(3)以静脉输液和局部注射两组比较，前者所引发的皮肤不良反应发生率明显低于后者，风团的消散也较局部注射给药方式快。实验例2:静脉输液给药方式的可行性研究在输液过程中，药物进入人体血液的过程是渐进的的过程，由于青藤碱是极强的促组胺释放剂，其所致的不良反应首先是皮肤过敏反应而不是过敏性休克，因此，研究皮肤过敏反应的发生与给药浓度的关系事实上是给药方式可行性研究的首要问题。青藤碱静脉输液给药方式的安全性己在本组234例患者的临床实践中得到证实，但可行性研究有待对不同浓度受试者耐受性研究的基础上方可得出结论。1.实验材料研究所用药物1、盐酸青藤碱注射液，50mg/支，购自湖南正清制药集团股份有限公司。2、0.9wtQ/。氯化钠将以上药物按以下处方配制成不同浓度的制剂处方l:(0.02wt。/。青藤碱)0.9wte/。氯化钠250ml盐酸青藤碱注射液50mg处方2:(0.06wt。/。青藤碱)0.9wt。/。氯化钠250ml盐酸青藤碱注射液150mg处方3:(0.1wt。/。青藤碱)0.9wt。/。氯化钠250ml盐酸青藤碱注射液250mg2.临床资料征集到43名具有风湿类疾病的志愿者，男16例，女27例，年龄限定在18岁以上成人，无其它系统性病变，最近1个月未用过抗风湿类药物和消炎镇痛类药物者。2.1实验分组将志愿者随机分为4组实验组l，11名；实验组2，12名；实验组3，12名；对照组，8名。2.2实验方法实验组l，11名，用药浓度为0.02wtX;实验组2，12名，用药浓度为0.06wt%;实验组3，12名，用药浓度为0.10wt%;对照组，8名，输同等量的生理盐水。每组输液速度定为60滴/分，当出现不良反应时，可逐渐减低输液滴速以完成输液全过程。3.不良反应判定标准瘙痒仅限于输液针刺入部5cm范围内为正常，如需借助对侧手挠痒或范围超过以上范围，记录为不良反应。潮红输液针刺入部5cm范围内的轻度发红为正常，此类发红，在减低输液滴速后会迅速消退，如潮红范围超过5cm,则记录为不良反应。风团面积大于2cr^的风团记录为不良反应，因为有些皮肤敏感者遇到外界剌激后，易形成小的风团。4.实验结果与讨论表9:43例志愿者不同浓度青藤碱首次静脉输液给药皮肤过敏反应分布<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>.0000.00从统计结果看，43例志愿者首次给药皮肤过敏反应20例次，二次给药皮肤过敏反应10例，两次给药对皮肤过敏反应有显著性差异(卡方值=7.656，P=0.000)。从统计结果看，两次给药皮肤过敏反应有显著性差异(卡方值=7.656，PO.Ol)。__表ll:不同浓度组间不良反应比较首次给药二次给药<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>0.06wt。/。与0.10wt。/。浓度两组首次给药所致皮肤过敏反应有显著性差异.43例实验组被试者均完成了输液全过程。三组以不同浓度静脉输液方式给药，未发生1例过敏性休克，其所表现出的不良反应均为皮肤过敏反应。以0.02wt。/。浓度给药，无一例发生不良反应；以0.06wt。/。浓度给药，有16.67%出现皮肤不良反应；而以0.10wt。/。浓度给药，皮肤不良反应的发生率则高达50%。统计检验结果表明，0.06wt。/。浓度组和0.10wt。/。浓度组引发的皮肤过敏反应有显著性差异。在对志愿者行二次静脉给药时，不良反应的发生率下降了一半。说明不良反应的发生率随药液浓度的增高而增加，但二次给药时，不良反应却有明显的减少，统计学检验显示在二次给药时两组引发的皮肤过敏反应没有显著性差异，说明二次给药时人体已对药物产生耐受。在治疗过程中，当出现皮肤过敏反应此类不良反应时，通过调整给药速度即可减轻反应的程度从而使输液过程完成。所以，以静脉途径选择合适的药物浓度给药实现了青藤碱给药途径的重大突破。临床实践证实，依l-5mg/kg剂量施行常规静脉滴注进入人体则完全可以耐受，且无明显的不良反应发生。从药物学的角度来看，具有临床适用性的给药剂量和给药方式，必须满足以下三个条件1.给药剂量必须是有效的治疗剂量，在有效的前提下，剂量越低越好。2.在有效剂量范围内，给药方式首先要符合临床给药常规方式，越简单、方便越好，给药次数越少越好。3.在所有的给药方式中，不良反应越少越好。从以上两项研究的结果来看，青藤碱静脉滴注给药方式完成符合以上三条要求，临床实践也证明青藤碱静脉输液是完全可行的。5.结论从文献资料及本组临床总结可以得出有关青藤碱静脉给药的四条结论性实验结果(1)在有效安全的剂量范围内，以适宜的浓度行静脉输液可完全消除青藤碱所致过敏性休克这一严重不良反应。(2)静脉输液给药方式皮肤过敏不良反应出现率最低的给药浓度范围是0.02-0.1wt%，以常规滴速，在此浓度范围的上线首次给药时，50%的患者出现瘙痒或风团，在二次给药时，25%的患者会出现瘙痒或风团。说明皮肤过敏反应的发生率随给药次数增加而明显减少。(3)在以0.02-0.1wt^浓度的青藤碱药液行静脉输液时，在常规滴速时无1例出现过敏性休克，说明在此药物浓度是具备临床安全性的。(4)青藤碱在人体给药途径中静脉输液方式是完全可行的。权利要求1.一种专门用于静脉给药的青藤碱注射剂，其是包含0.005-0.3wt％的青藤碱和注射用水性溶剂的注射液，或者是包括用于临注射前配制以使注射液中青藤碱浓度为0.005-0.3wt％的无菌注射粉末或冻干注射粉针剂与注射用水性溶剂的注射剂。2.根据权利要求1所述的注射剂，其中的注射用水性溶剂是灭菌的注射用水、注射用生理盐水或葡萄糖水溶液。3.根据权利要求1或2所述的注射剂，其中的青藤碱选自青藤碱或其可药用盐。4.根据权利要求3所述的注射剂，其中的青藤碱可药用盐是盐酸青藤碱。5.根据权利要求1或2所述的注射剂，还可进一步包含等渗调节剂，pH调节剂与pH缓冲剂，增溶剂，稳定剂和/或抗氧剂。6.根据权利要求1或2所述的注射剂，其中粉针剂中进一歩包含冻干粉赋形剂、注射用无菌粉成型剂或改善复溶的辅料。7.根据权利要求5所述的注射剂，其中等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖；pH调节剂与pH缓冲剂选自盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠和/或磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液；增溶剂选自葡甲胺、泊洛沙姆、丙二醇和/或羟丙基P-环糊精；稳定剂和/或抗氧剂选自维生素C、乙二胺四乙酸二钠和/或亚硫酸氢钠。8.根据权利要求6所述的注射剂，其中冻干粉赋形剂、注射用无菌粉成型剂或改善复溶的辅料选自甘露醇、甘氨酸、精氨酸、葡萄糖、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和/或低分子右旋糖酐。9.根据权利要求1或2所述的注射剂，其中青藤碱的含量为0.01—0.20wt%。10.根据权利要求1或2所述的注射剂，其中青藤碱的含量为0.02-0.10wt%。11.根据权利要求1或2所述的注射剂，其中青藤碱的含量为0.03-0.06wt%。12.根据权利要求5所述的注射剂，其中等渗调节剂的含量为0.1一10wt%，pH调节剂与缓冲剂的含量0—10wt%，增溶剂的含量0—50wt%，稳定剂和/或抗氧剂的含量0—10wt%。13.根据权利要求12所述的注射剂，其中等渗调节剂为0.9wt呢氯化钠或者为510wt。/。的葡萄糖。14.根据权利要求6或8所述的注射剂，权利要求1或2的注射剂，冻干粉赋形剂的用量占冻干粉末重量的1090'wt%，无菌粉成型剂的用量为无菌粉末的090wt%。15.根据权利要求1或2所述的注射剂，其包含0.04-0.05wt。/。的青藤碱的0.9%氯化钠溶液。16.根据权利要求1一15中任一项所述的注射剂的制备方法，包括用青藤碱和水性注射溶剂直接制备成注射液，或者用市售的高于0.3wte/。的青藤碱注射液于临用前使用注射水性溶剂配制成所述的注射液，或者使用注射用水性溶剂将无菌粉或冻干粉针剂溶解制备。全文摘要本发明提供一种专门用于静脉给药的青藤碱注射剂，其是包含0.005-0.3wt％的青藤碱和注射用水性溶剂的注射液，或者是包括用于临注射前配制以使注射液中青藤碱浓度为0.005-0.3wt％的无菌注射粉末或冻干注射粉针剂与注射用水性溶剂的注射剂。本发明的注射剂用于治疗风湿病、慢性疼痛及其它慢性炎性疾病。本发明的注射剂与现有其他剂型相比具有较低的药物不良反应，且临床疗效明显提高。文档编号A61K9/08GK101347408SQ20081021210公开日2009年1月21日申请日期2008年9月5日优先权日2008年9月5日发明者李蕴麟申请人:李蕴麟