专利名称：：用于预防和/或治疗肢体不安宁症的可经由口鼻咽部递送的多巴胺激动剂的药物组合物的制作方法用于预防和/或治疗肢体不安宁症的可经由口鼻咽部递送的多巴胺激动剂的药物组合物
背景技术：
：腿不安宁综合征(restlesslegssyndrome)(RLS)是一种神经性病症，其在一条或双条腿上表现出假性感觉并伴随强烈运动的迫切要求。腿不安宁综合征的症状包含刺痛、抽动、疼痛、发痒、灼热、痉挛或疼痛，其造成患者无法抗拒迫切要求移动受影响的腿或双腿。这些症状最常发生于患者休息或不活动时。当长时间清醒久坐时，例如坐在戏院、飞才几或车上时，TLS的症状可能非常麻烦且令人苦恼，且于睡觉时，尤其是夜晚，该伴随运动的迫切要求的感觉性病症引起心神不宁且干扰或中断睡眠。较少情况是类似症状可能发生在一或双臂上。TLS可能发生于任何年龄，但逐渐变得较盛行于年龄较年长者。多数情况下，该病症的严重程度随年龄增长而增加，但有些例外。一些研究学者已估计出腿不安宁综合征影响全美国一千两百万人口。然而其它学者却估计有更高的发生率，其是因为未被诊断出或被误诊。请参见Rados(2006)FDACosumerMagazine40(3),http:〃www.fda.gov/fdac/features/2006/306rls.html。多巴胺前体是一种大脑将其转化为多巴胺的药物，与控制运动有关的化学神经递质。多巴胺激动剂直接刺激大脑中未被多巴胺刺激的神经。左旋多巴(levodopa)是一种多巴胺前体，已被使用于治疗腿不安宁综合征。由于称为扩大不希望恶化的症状，其与左旋多巴有关，许多患者现在都使用多巴胺激动剂。例如，培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)和罗匹尼罗(ropinirole)都已进行他们使用于治疗腿不安宁综合征和肢体不自主运动的研究。常见与多巴胺激动剂有关的副作用包含恶心、充血、疲惫和体液滞留。请参阅Rowett&Tank(2005)Yahoo!HealthEncyclopedia于http:/health,vahoo.com/encv/healthwise/ue4948。Schollmayer的美国专利申请公开号2004/0048779提出一包含给予多巴胺激动剂罗替戈汀(rotigotine)的治疗腿不安宁综合征的方法，例如以透皮的药品形式，诸如贴剂或膏剂。以这种方式所给予的罗替戈汀能以甚至^^艮低的剂量改善病患的病况而不会造成难耐或不良作用。建议剂量为每日0.5至10mg。Rimpler等人的美国专利申请公开号2003/0166709提出用于胃肠外施用以贮库形式给予N-0923(罗替戈汀)的药物组合物。该组合物被描述为适用于长期治疗疾病诸如与多巴胺新陈代谢病症有关的帕金森病或腿不安宁综合征。虽然该组合物尤其适合以注射方式给药，其也被描述为适用于粘膜，例如鼻子部位的给药。建议每日适合的剂量为0.5至40mg,理想剂量为2至10mg。Swart等人于(1995)Pharm.Sci.1:437-440中所述，相比较于口服给药，N-0923(罗替戈汀)以盐酸盐的形式于经由口腔、鼻腔或直肠给药给大鼠后，改善生物利用度。Kramer的国际专利公开号WO2005/063236提出鼻腔内给药用药物制剂，其包含罗替戈汀的可药用酸加成盐，例如盐酸(HC1)盐，和a-环化糊精。制剂中罗替戈汀HC1的建议浓度为1至6mg/ml。该制剂被描述为有助于治疗帕金森病及其它与多巴胺有关的疾病。如同现有技术，，236的专利报告指出"已知多巴胺D2激动剂诸如阿朴吗啡(apomorphine)或罗替戈汀(rotigotine)原则上可用于治疗帕金森病及其它疾病，对于这些疾病增加多巴胺的浓度是为有利，诸如...腿不安宁综合征"。Brecht的美国专利申请公开号2001/0053777提出了治疗腿不安宁综合征的方法，其包括施用a2激动剂诸如氯压定(clonidine)与另一神经精神类药物。本文所列举的神经精神类药物是多巴胺激动剂，包括N-0923(罗替戈汀)。其中并描述药物的组合可经由口腔、脊髓、鼻腔或请争脉内途径，经由吸入、皮下或皮肤渗透方式给药。罗替戈汀尚在研发中或已在数国被批准作为经皮制剂(Schwarz药厂生产的Neupro罗替戈汀贴剂)。该制剂已表现可给予患者每日一次释放特性以提供患者血液中罗替戈汀相当稳定的浓度。然而例如当腿不安宁综合征症状变为或可被预测变为特别急性时，对于罗替戈汀的给药方式期待有另一选择，以能增补透皮的罗替戈汀的治疗益处。如果该另外的选择可提供相当迅速的治疗反应和/或不需非常大量增加罗替戈汀的剂量时将会特别有利。更通常地，本领域需要其它治疗肢体不安宁症，例如腿不安宁综合征的方法。发明详述本发明涉及罗替戈汀、一种其可药用盐和/或罗替戈汀的前药或代谢物在制备用于预防/緩解和/或治疗肢体不安宁症(restlesslimbdisorder)的可经由口鼻咽部递送的药物组合物中的应用，包括给个体施用一个或多个剂量的该药物组合物，其中每一所述剂量包括有效减轻该病症的一种或多种症状的发生和/或严重程度的量，但是其中所有剂量在24小时期间内的总量不超过大约450pg罗替戈汀游离碱当量。本文中的"肢体不安宁症"是特征为迫切要求的病症，其经常强,迫移动一只或多只肢体，于受影响的一只或多只肢体上通常伴随不舒服或不愉悦的感觉且经常直接反应。典型上，这些症状至少会因该肢体或多只肢体的移动而得到部分緩解，且于休息或不活动时最明显，包含睡觉和清醒久坐不动时。肢体不安宁症的实例包含但不限于腿不安宁综合征和周期性腿抽动症(PeriodicLegMovementDisorder)(PLMD),其可能于相同个体身上独立发生，但也经常同时出现且可能是共同潜在病因的表现形式。罗替戈汀是化学物质(-)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基[2-(2-p塞吩基)乙基]氨基]-1-萘酚的国际非
专利名称：(INN):由于罗替戈汀游离碱可由罗替戈汀的盐制备，本文中任何提及的罗替戈汀游离碱都不排除有微量的罗替戈汀盐，例如罗替戈汀HC1存在。微量的盐杂质基本上不超过罗替戈汀游离碱重量的大约10%,例如不超过大约5%、大约2%、大约1%或大约0.1%。还应注意罗替戈汀游离碱可与大于微量的该化合物的其它形式例如HC1盐联合使用。在一个实施方案中，本发明方法包含给予罗替戈汀游离碱。在另7一个优选的实施方案中，所述方法包含给予罗替戈汀的酸加成盐，甚至更优选罗替戈汀HC1盐。其它可药用酸加成盐包括草酸盐(oxolinate)、酒石酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、硫酸盐和曱磺酸盐。在另一个实施方案中，所给予的化合物是罗替戈汀的前药。前药是药剂，其本身通常具微弱药理活性或者不具有药理活性，然而其可在体内转化成具药理活性的化合物。前药经常是有用的，因为在某些情况中，他们比相应的化合物更易在给药。前药可例如经由口服给药达到生物可利用性，而活性化合物却不能如此。前药可比活性化合物更易于配制，例如经由改善的药物组合物中的溶解度。作为非限制性的实例，本文中有用的前药可以是罗替戈汀在其酚羟基上的衍生物，例如酯类(如芳基羰基酯、烷基羰基酯或环烷基羰基酯，尤其是分别具有最多达6个碳原子的烷基羰基酯和环烷基羰基酯，碳酸酯、氨基甲酸酯、缩醛类、缩酮类、酰氧基烷基醚类、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、磺酸酯、硫代羰基酯、氧基硫代羰基酯、硫代氨基甲酸酯、醚类和曱硅烷基醚类)。烷基羰基酯包括化合物，其中罗替戈汀的氧原子与-C(O)-烷基键合。烷基羰基酯通过用链烷酸，例如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸或戊酸将罗替戈汀的酚羟基酯化而形成。环烷基羰基酯包括化合物，其中罗替戈汀的氧原子与-c(o)-环烷基键合。芳基羰基酯包括化合物，其中罗替戈汀的氧原子与-c(o)-芳基键合。碳酸酯包括化合物，其中罗替戈汀的氧原子与-C(O)-O-R基团键合，其中R的定义如下。氨基甲酸酯包括化合物，其中罗替戈汀的氧原子与-C(O)-NRR1、-C(0)-NH-I^或-C(0)-NH2基团键合，其中R和W的定义如下。缩醛类包括化合物，其中罗替戈汀的氧原子与-CH(OR)R1基团键合，其中R和W的定义如下。缩酮类包括化合物，其中罗替戈汀的氧原子与-C(OR)R1112基团键合，其中R、W和I^的定义如下。酰氧基烷基醚类包括化合物，其中罗替戈汀的氧原子与-CHR-O-C(O)R1或-CH2-0-C(0)-R1基团键合，其中R和R1的定义如下。磷酸酯包括化合物，其中罗替戈汀的氧原子与-P(02H)OR基团键合，其中R的定义如下。膦酸酯包括化合物，其中罗替戈汀的氧原子与-P(02H)R基团键合，其中R的定义如下。硫酸酯包括化合物，其中罗替戈汀的氧原子与-S(0)2OR基键团合，其中R的定义如下。磺酸酯包括化合物，其中罗替戈汀的氧原子与-S(0)2R基团键合，其中R的定义如下。硫羰基酯包括化合物，其中罗替戈汀的氧原子与-C(-S)-R基团键合，其中R的定义如下。氧基硫代羰基酯包括化合物，其中罗替戈汀的氧原子与-C(=S)-0-R基团键合，其中R的定义如下。硫代氨基甲酸酯包括化合物，其中罗替戈汀的氧原子与-C(二S)-N-RR1、-C^S)-NH-R1或-C(-S)-NH2基团键合，其中R和W的定义如下。醚类包括化合物，其中罗替戈汀的氧原子与-R基团键合，其中R的定义如下。在前药的上述实例中，每一R、R'和R独立地为氢原子、烷基(例如Cw烷基)、环烷基(例如C^。环烷基)或芳基(例如苯基)。在一些实施方案中，每一R、W和112独立地为d-6烷基、Cwo环烷基或苯基。烷基可为支链或非支链并且通常具1至IO个碳原子，例如Cw烷基。烷基可以是未被取代的或者被一个或多个取代基，例如卣素取代基取代。环烷基可仅具有成环碳原子，或者可任选携带其他碳原子。进一步举例说明，环烷基具有3至10个、4至8个或4至6个碳原子。苯基可任选在一个或多个位置上被取代(例如被烷氧基、烷基、卤素和/或竭基取代基取代)。罗替戈汀的示例性的前药描述在例如下面单独引用的出版物中。DenDaas等人(1990)NaimvnSchiedebergsArch.Pharmacol.341:186-191.DenDaas等人.(1991)J.Pharm.Pharmacol.43:11—16.罗替戈汀是5,6,7,8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-l-萘酚的(S)-对映体。其是指根据本发明，(R)-对映体在该药物组合物中的含量低。在该药物组合物中，(R)-对映体优选存在的含量为<10摩尔百分比，尤其优选的含量为<2摩尔百分比且特别优选的含量为<1摩尔百分比，其是以罗替戈汀的总量为依据。罗替戈汀前药的适用性可被测定，例如以一特殊的候选前药在明确条件下与一酶混合液和一细胞的均质液或一含有酶的细胞分离液培养，而测量罗替戈汀的活性。适合的酶混合液例如为S9肝脏制备液，由位于美国麻萨诸塞州Wobum的Gentext经销。本领域技术人员熟悉其它测试前药适用性的方法。例如，前药在体内转化为具药理活性的物质可用下列方法加以研究。微粒体分离液(microsomalfraction)含基本新陈代谢酶是通过差速离心方法由人类、猴子、狗、大鼠和/或小鼠的肝细胞均质液中取得；另一作法还可取得细胞质的分离液。将该次细胞分离液以緩沖溶液稀释为悬浮液，并稀释成具明确蛋白质浓度的溶液。在添加入1M的待测前药后，将该混合物培养于37°C下60分钟。然后以HPLC/UV或HPLC/MS的方法定量罗替戈汀且与所使用的量有关。更详细的分析，浓度或时间的系列尚在研究。在另一实施方案中，所给予的化合物为罗替戈汀的代谢物。该罗替戈汀代谢物的实例为(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢萘，如同例如在国际专利公开号WO2005/058296中所公开。本文中，罗替戈汀的剂量、含量和浓度是以罗替戈汀的"游离碱当量"的剂量、含量和浓度表示，但不应结论为罗替戈汀须以游离碱的形式存在。目前的技术水准的一认为例如lmg的罗替戈汀游离碱(分子量=大约315)等同于大约1.115mg的罗替戈汀HC1(分子量=大约351.5)。在本发明一优选的实施方案中，罗替戈汀以盐形式存在，甚至更优选以罗替戈汀HC1存在。在本发明优选的实施方案中，含罗替戈汀、罗替戈汀前药或罗替戈汀代谢物的药物組合物，优选为罗替戈汀HCl,其以经由鼻腔内的方式给药。在本发明另一优选的实施方案中，肢体不安宁症即为腿不安宁综合征(restlesslegssyndrome)(RLS)。在本发明另一实施方案中，肢体不安宁症即为周期性肢体抽动症(periodiclimbmovementdisorder)(PLMD)。周期性肢体抽动症(PLMD),还已知为夜间肌肉抽动症，是一睡眠障碍症，其中病患在睡眠中会不自主地抽动。周期性肢体抽动症的特征是在睡眠时腿部会抽动和猛然摇晃，典型上每10至60秒钟发生一次，有时候一整个晚上。且该抽动范围由足踝和脚指头微小的颤动至腿部的踢伸和手臂的垂打。有时候也会发生口腔、鼻腔和腹部的抽动。周期性的晃动常会使当事者醒来(和与他或她同睡者)且会明显地干扰睡眠质量。周期性肢体抽动症是失眠和白天嗜睡原因的一。如同腿不安宁综合征，该症的发生率随年龄增加。腿不安宁综合征和周期性肢体抽动症间的差异为周期性肢体抽动症发生于人们睡觉时且无症状，而腿不安宁综合征会因其症状使人们保持清醒。虽然大多数患有腿不安宁综合征的患者具周期,f生肢体抽动症的经验或将发展为周期性肢体抽动症，然而大多数患有周期性肢体抽动症的患者却无腿不安宁综合征的经验。最后，如同腿不安宁综合征，周期性肢体抽动症的原因尚未知。国际腿不安宁综合征研究团体(IRLSSG)与美国国家卫生研究院(NIH)合作，已发展出诊断腿不安宁综合征的四标准(a)强制移动腿部的迫切要求，通常伴随或由腿部不舒服或不愉悦的感觉引起；(b)只要抽动继续，症状会因抽动而部分或完全消除；(c)症状在休息或不活动时，例如躺着或坐着时会开始和恶化；和(d)症状恶化或仅在傍晚或夜晚发生。在各实施方案中，利用本发明方法所治疗的肢体不安宁症包含(a)疾病，其以至少一项国际腿不安宁综合征研究团体诊断标准为特征；(b)腿不安宁综合征以所有上述标准为特征；(c)轻度、中度、重度或极重度的腿不安宁综合征；(d)中度至极重度的腿不安宁综合征；(e)任一项上述标准，伴随周期性肢体抽动症；或(f)周期性肢体抽动症，无论是否伴随诊断腿不安宁综合征的标准。本文中术语"RLS"或"腿不安宁综合征"不可被解释为该病症一定会侵袭至双腿，虽然大多数共同情形是双腿都患有类似或不同程度的病症。腿不安宁综合征一般分类为(1)先天性或原发性和(2)继发性。先天性的腿不安宁综合征其症状原因目前尚未知，或其与任何其它已知存在于患者身上的医学病症无关。先天性的腿不安宁综合征已被鉴别出具症状开始的时间，其发生于年龄较早，比继发性的腿不安宁综合征更加隐伏。患有先天性腿不安宁综合征的患者比一般普通人甚或患有继发性腿不安宁综合征的患者还要可能会影响到家人。继发性的腿不安宁综合征，其开始的时间通常4支急促且典型上发病时间为40岁以后。在此情况中，腿不安宁综合征的发病与一种或多种其它症状有关(例如怀孕、肾衰竭、神经病变、糖尿病、风湿性关节炎、缺铁或神经根病变)或与药品的使用有关(例如多巴胺受体拮抗剂、组织胺受体拮抗剂、选择性血清素重吸收抑制剂及其它抗抑郁药物)。继发性腿不安宁综合征的症状通常在与其相关的病症或状况得到改善或在上述所指的药物停止使用后即会减緩或完全消失。由于目前尚无实验室的试验可用于诊断腿不安宁综合征，故临床上的诊断是由例如根据上文所列举国际腿不安宁综合征研究团体诊断标准评估个体的病史和症状。根据症状的频率和对治疗的反应，腿不安宁综合征可区分为三类(l)间歇性或情况性；(2)每日；和(3)不易治疗性。尽管本文所引用文献中可找到对于间歇性腿不安宁综合征的定义说明，然而在本申请中"间歇性腿不安宁综合征"该术语可被理解，其与Silber等人.(2004)MavoClin.Proc.79(7):916-922的定义一致，表示腿不安宁综合征具棘手到足够需要治疗但发生又不够频繁到需要每天治疗的症状。间歇性腿不安宁综合征的症状可能偶尔发生、定期性发生(例如季节性或与月经周期有关)，或可能与特殊的兴奋刺激状态有关，诸如久坐的情况(例如开会、看戏、晚餐宴会、坐飞机旅行或汽车旅行)。此类发生之间歇性腿不安宁综合征的症状在本文中被视为"突发"。每日发作的腿不安宁综合征的特征为症状强烈且频繁出现到足够需要每日治疗。不易治疗的腿不安宁综合征的特征为，对于大多数12患者通常有效的治疗无法产生任何反应。治疗间歇性腿不安宁综合征的方法包括非药物和药物治疗两种。非药物治疗方法包括下列(l)如果血清中铁蛋白的浓度太低时，补充铁元素；(2)使精神处于警戒状态的活动；("戒除咖啡因、尼古丁、酒精；和(4)停止服用可能加剧腿不安宁综合征的药物(例如抗抑郁药物)。在间歇性腿不安宁综合征的药物治疗方面，腿不安宁综合征基金会的医学咨询委员会建议使用下列药物(l)卡比多巴(carpidopa)/左旋多巴(levodopa),25mg/100mg,或控制释放(CR)，25mg/100mg;(2)低效价的类吗啡药物，诸如丙氧酚(propoxyphene)或可待因(codeine),或类吗啡药物激动剂，诸如反胺苯环醇(tramadol);(3)苯并二环氮己三烯(benzodiazepines)或苯并二环氮己三烯激动剂，诸如3-羟基安定(temazepam)、氯甲三唑安定(triazolam)、唑吡坦(zolpidem)、或4L来普隆(zaleplon);和(4)多巴胺激动剂，诸如普拉克索(pramipexole)或罗匹尼罗(ropinirole)。卡比多巴/左旋多巴，25mg/100mg(l/2片)可使用于治疗于晚间、睡觉时或夜间清醒时间歇性发作的腿不安宁综合征或与特殊活动，诸如坐飞机或搭乘长途汽车或观赏戏剧演出有关的腿不安宁综合征。另一作法是可在睡前使用控制释放型的卡比多巴/左旋多巴，25mg/100mg(l片)治疗夜晚时间使患者无法入眠的腿不安宁综合征。但若腿不安宁综合征在夜晚大部分时间持续发作时，则甚至该控制释放型药物作用的时间就相对较短且无法产生持续性效果。与卡比多巴/左旋多巴治疗有关的问题包含病情加重和复发。病情加重被定义为在白天时腿不安宁综合征的病症严重程度增加，接着若药物于晚间服用，夜晚症状即减轻。几乎70%每日服用左旋多巴的患者将会出现病情加重的情形，且该病情加重的风险会随着每日剂量200mg或更高的剂量而增加(EarleyC.J.,等人，Sleep1996,19:801-810)。该病情加重的风险可通过间断性使用降低，诸如少于每周三次，此结果已被稳固确立。患者应被警告该情形，因为服用额外剂量的左旋多巴导致病情加重的恶化。若发生病情加重，即应中断服用该药物，而改服其它药物。复发，即腿不安宁综合征在清晨时再度发作，其发生在20%至35%服用左旋多巴的患者身上(EarleyC.J.，等人，Sleep1996,19:801-810;GuilleminaultC.，等人，Neurology1993;43:445)。低效力的类吗啡药物和苯并二环氮己三烯也被推荐用以治疗间歇性腿不安宁综合征。然而，由于具成瘾性和发展为耐受性的危险，该药物仅可受限取得作为治疗用。多巴胺激动剂所具的优点是其半衰期较左旋多巴更长久，排除有关夜间睡觉时期药效持续的有限。发生病情加重的情形一般被认为与多巴胺激动剂较无关且用于治疗腿不安宁综合征的剂量比用于治疗帕金森病的剂量还更少。然而，由于多巴胺激动剂的作用一般在服用后90至120分钟开始(经由皮肤给药的多巴胺激动剂罗替戈汀的开始作用时间据推测甚至还更久)，这些药物至今尚无法被有效使用，因为症状已开始出现。本发明此刻揭示给予可经由口鼻咽部递送含多巴胺激动剂罗替戈汀的药物组合物可在给药后10分钟使腿不安宁综合征的症状被抑制并减轻。因此，本发明一优选的实施方案是使用一药物组合物作为腿不安宁综合征的紧急治疗。根据本发明术语"紧急治疗"被定义为腿不安宁综合征成为或可被预测为特别急性时的治疗且在紧急治疗时提供相当快速的治疗反应，因此非常有用。再者，本发明(如上文所迷)特别有用于治疗间歇性腿不安宁综合征。因此，本发明一优选的实施方案是使用一药物组合物作为治疗间歇性腿不安宁综合征。患有间歇性腿不安宁综合征的个体可给予一鼻腔内的药物组合物作为依情况需要的症状治疗主要方法。该给药方式可为长期，但更特别的处是依情况需要给药，即以需要为基础。该依情况需要的给药方式可实质构成该病症的唯一治疗法，或可为一治疗法的一部分，如下文中所述，进一步构成长期治疗。本发明的另一优选的实施方案涉及给予个体一个或多个剂量的药物组合物，其中每一该药物组合物的剂量含可有效降低该病症一种或多种症状的发生和/或严重程度的用量，然而其中所有该药物组合物的剂量在24小时期间的总给药量不超过大约450pg罗替戈汀游离碱的当量，优选不超过大约400pg罗替戈汀游离碱的当量，更优选不超过大约350|iig罗替戈汀游离碱的当量，甚至在更优选不超过大约300pg罗替戈汀游离碱的当量，最偏好不超过大约250pg罗替戈汀游离碱的当量。本文中所指的个体可为人类或非人类。如果个体为非人类时，则其可为动物，例如任何种类的哺乳动物，包括家庭饲养的动物、农庄饲养的动物、外国的动物和动物园动物、实3全室动物等。在目前具特殊兴趣的实施方案中，个体为患有肢体不安宁综合征，例如腿不安宁综合征的人类患者，无论是否为临床诊断，但大多数基本上都符合IRLSSG的诊断标准。本发明在下文实施例7中所报告的安慰剂对照组的临床试验指出，由鼻腔内给予罗替戈汀HC1对于治疗腿不安宁综合征具疗效，其剂量远低于至目前为止设计给任何其它给药途径的剂量。包含一多巴胺激动剂，诸如罗替戈汀HC1的本发明药物组合物是以一个或多个剂量的方式给予，每一药物组合物含一剂量，其有效降低该病症一种或多种症状，例如感觉症状和/或周期性肢体抽动的发生和/或严重程度。构成有效降低该病症一种或多种症状的发生和/或严重程度的用量可端视接受治疗的肢体不安宁综合征的情况、个体个体的体重及其它参数、一天的次数、个体活动或不活动的程度、给予个体其它药物(若有的话)及其它因素来做改变，且不需过度的试验即可容易地被医师或临床医师根据本文的公开内容建立用量。优选是每一剂量中所给予主成分的用量不超过引起不良副作用至不可接受程度的用量。典型上每次给药的安全和有效剂量将被发现介于大约10至大约450|ug,或100至大约450|ug,优选大约25至大约400|ug，更优选大约50至大约300pg,或甚至更优选大约100至大约250pg的罗替戈汀游离碌当量的范围内。这样的剂量都远低于截至目前为止文献中所提出治疗腿不安宁综合征的剂量。上文所述的一个或多个剂量可在24小时的时间内被给药。最常见的是，仅有一该药物组合物的剂量将被发现是被需要的，例如在睡觉时给药。然而在有些情况，在其中所出现的症状特别棘手或在其中个体要花其一日中清醒时的大部分时间在坐着不动的情况中(例如当搭汽车、巴士、火车或飞机旅行时，当上课或参加文化、娱乐或运动的活动时，或当所从事的职业工作必须坐着时)，则可能需在24小时的时间内给予两个或更多个剂量。典型地，每曰的剂量，即在24小时的时间内经由口鼻咽部给予的所有剂量的总量，不超过大约450pg的罗替戈汀游离碱当量，优选不超过大约400jag的罗替戈汀游离碱当量，更优选不超过大约300pg的罗替戈汀游离碱当量，甚至更优选不超过大约250pg的罗替戈汀游离减当量。由于与肢体不安宁症(例如间歇性、每日性和不易治疗的腿不安宁综合征)有关症状的发病频率和严重程度上变化不定，本发明许多各种不同的治疗方法可用于治疗患有这些疾病的个体。因此，本发明的药物组合物可经由口鼻咽部，例如经由鼻腔内的途径，以规律的方式或以视情况需要的方式给药。在该二者的任一情况中，本发明方法可提供症状迅速或实质上立即的减轻。对于患有每日发作或不易治疗的腿不安宁综合征的个体，可再度使用一鼻腔内的药物组合物作为主要治疗方法，其可以惯常在24小时时间内使用一或数次。对在该类型的个体还有另一作法是可给予一鼻腔内的药物组合物作为其它腿不安宁综合征治疗方式的补充，例如口服一口服生物可利用的多巴胺激动剂，诸如罗匹尼罗(ropinirole)或普拉克索(pramipexole),或透皮或不经肠胃道方式症合予一非口月良生物可利用的多巴胺激动剂，诸如罗替戈汀。在一实施方案中，依情况需要给予一经由口鼻咽部(例如鼻腔内)的药物组合物以补充长期性的治疗，包含透皮方式的贴剂给予罗替戈汀或其可药用盐、前药或代谢物。所以，本文所提出以每日为基础的最大剂量不应被理解为每曰都需要给予一经由口鼻咽部的药物组合物。再者，给药个别经由口鼻咽部的剂量，其实质上低于每日的最大剂量，不应被理解为每天给药需要超过一次以上。又，当经由口鼻咽部的给药例如利用透皮的贴剂方式补充长期性给予罗替戈汀时，将会认可每日最大的剂量大约450|iig的罗替戈汀游离碱当量，仅用于经由口鼻咽部的给药上，而非用于给予个体每日罗替戈汀的总量。在经由口鼻咽部的液体药物组合物方面，在一特殊体积的药物组合物中含单一剂量的罗替戈汀游离碱当量。给药的体积取决于所需罗替戈汀游离碱当量的剂量，还取决于罗替戈汀游离碱当量在该药物组合物中的浓度。在经由鼻腔内的药物组合物方面，给予一鼻孔或两个鼻孔药物的体积应依照实际情形所给予的体积；体积不要太小至无法以任何已知的器具给药，但也不要太大至该剂量的全量无法被留置在鼻粘膜上。例如，有可喷式的制剂其以两个等份量给药给人类个体，一个等份量用在一个鼻孔，体积大约10至大约300^1,例如大约12.5至大约200|al或大约20至大约100^1，可非常适当地给予每一鼻孔，每一剂量的总体积大约20至大约600)ul，例如大约25至大约400W或大约40至大约200|ul。然而普遍希望给药的体积低到可实际上被应用以减少该药物组合物经由鼻咽腔通道部分被流失掉的可能性。若有需要，可将全部的剂量施用在一个鼻孔上。在本发明优选的实施方案中，含大约25至大约250pl剂量体积的药物组合物提供含大约25至大约450pg的罗替戈汀游离碱当量的剂量。由于与肢体不安宁症有关的症状最常发生在个体休息时，给药的最适时间是在相对较不活动时段之前，例如在该时段前大约4小时、大约2小时、大约1小时、大约30分钟或大约15分钟的期间或期间内。除本文中有做其它说明的外，术语"相对较不活动时段"意指一时段，在此时段中个体大部分时间是坐着或躺着。此时段包括醒着和睡觉时段，例如醒着坐着时段和睡觉时段。本文中术语"睡觉时段，，意指一段时间，在此时间内个体在床上睡觉，或想要睡觉(例如打盹)，无^仑个体是否实际睡着。而本文中术语"醒着坐着时段"意指一段时间，在此时间内个体在正常醒着状态，但未做身体活动(例如去电影院看电影、坐在椅子上阅读一本书、作为旅客搭汽车或飞机旅行等)。腿不安宁综合征有一使人耗弱的作用，其不仅因实际上所出现的症状，而且也因为常常由在该症状所导致的睡眠质量降低和时间减少所致。因此，在有些实施方案中，本发明的药物组合物的施用是以一剂量，其可有效增强睡觉期间睡眠的时间和/或质量。术语"睡眠时间"是针对个体在睡觉期间入眠总共时间的定量测量。睡眠时间可用总共时间或以"睡眠效率，，表示，睡眠效率是以个体在睡觉期间入眠时间的百分比表示。本文中术语"睡眠质量"是为个体主观上的评估其睡眠恢复精神和不受干扰的程度，和/或一种或多种的客观评量。主观性的评估可由给予个体的标准问巻得到。而客观性的评估包括多项描述记录，和手腕活动、头部运动和/或眼睑运动的监一见。另一实施方案涉及根据本发明的药物组合物的应用，其中该药物组合物在给药后大约4小时的时间内即能有效在减轻腿不安宁综合征感觉症状的严重程度至少大约1点，优选至少大约2点，其是根据017至10的腿不安宁综合征严重程度评分表测得。另一实施方案涉及根据本发明的药物组合物的应用，在其中该药物组合物在给药后大约1小时的时间内即能有效于减轻腿不安宁综合征感觉症状的严重程度至少大约1.5,优选至少大约2，其是根据0至10的腿不安宁综合征严重程度评分表测得。在另一实施方案，本发明关在一药物组合物的应用，其中该药物组合物在给药后大约1小时之后即能有效于减轻腿不安宁综合征感觉症状的严重程度至少大约1点，优选至少大约2点，其是根据0至10的腿不安宁综合征严重程度评分表测得，有效时间至少大约3小时。在另一实施方案中，本发明关在一药物组合物的应用，其中该药物组合物在给药后大约1小时、优选大约30分钟、更优选大约20分钟、甚至更优选大约15分钟和最偏好大约10分钟立即发挥改善根据0至10的腿不安宁综合征严重程度评分表测得的感觉症状。腿不安宁综合征症状严重程度的评分系统，称的为腿不安宁综合征分级评分标准，已由国际腿不安宁综合征研究团体发展。其经常使用于临床试^睑及其它研究中评估治疗的疗效。该系统利用IO个问题，每个问题都被给予0至4分，分数愈高代表症状愈严重。然后所有10个问题的结果被加总并得到一个总分数或一诊断指数，严重程度被描述为轻度(总分为0至IO分)；中度(总分为11至20分)；严重(总分为21至30分)；和非常严重(总分为31至40分)。患者回答下列的十问题并给予其上周期间症状的评价1.整体而言，您如何给予发生在您腿或臂上的腿不安宁综合征不舒适症状的评价？—(4)非常严重」3)严重轻度」0)无-2.整体而言，您如何给予您的腿因不安宁综合征症状而需移动的评价？—(4)非常严重」3)严重—(1)轻度」o)无3.整体而言，您由于移动而使您的腿不安宁综合征在手臂或腿上不舒适症状解除多少？—(4)未解除—(3)轻度解除'—(2)中度解除(每24小时有1至3小时)_(1)完全解除或几乎完全解除_(0)无腿不安宁综合征症状要解除4.您的睡眠因为您的腿不安宁综合征症状所受到的干扰有多严重？—(4)非常严重」3)严重—(1)轻度」0)无5.您因为您的腿不安宁综合征症状而在白天时间感到疲惫或嗜睡的情况有多严重？—(4)非常严重—(3)严重—(1)轻度」0)无6.您的腿不安宁综合征整体上有多严重？」4)非常严重—(3)严重—(1)轻度」0)无7.您出现腿不安宁综合征的症状有多频繁？一(4)非常频繁(l星期有6至7天)一(3)频繁(l星期有4至5天)_(2)有时候(l星期有2至3天)—(1)偶尔(l星期有1天)」0)从未8.当您的腿不安宁综合征症状出现时，它们平均有多严重？—(4)非常严重(每24小时中有8小时或更久)—(3)严重(每24小时中有3至8小时)—(2)中度(每24小时中有1至3小时)—(1)轻度(每24小时中少于1小时)」0)无9.整体而言，您的腿不安宁综合征症状对您进行您日常事务的能力，例如维持令人满意的家庭、家、社交、学校或工作上的影响有多严重？—(4)非常严重」3)严重_(1)轻度」0)无10.您的心情因为您的腿不安宁综合征症状而受到干扰，例如生气、抑郁、悲伤、焦虑或烦躁，有多严重？—(4)非常严重—(3)严重一(l)轻度—(0)无在一些实施方案中，个体腿不安宁综合征的诊断至少部分是根据腿不安宁综合征分级评分标准上的分数^12,例如212、213、214或215。在进行建议固定试验(SITs)之前或期间，将一份有分数的症状严重程度评分标准给个体做腿不安宁综合征症状感觉神经部分的评估以提供一份腿不安宁综合征症状严重程度的主观性评分。评分的范围是由0(无症状)至10(非常严重的症状)。还可使用其它评分标准，例如一份100毫米视觉上相似的评分标准，由0(无症状)至10(非常严重的症状)，由Stiasny-Kolster等人所报告，(2006)Mov.Disord.21(9):1333-1339。利用此0至10严重程度评分标准评估腿不安宁综合征感觉症状的实例已被使用于如本文实施例7所述的临床试验(还请参见图1和图2)。该评分标准不可与上述由国际腿不安宁综合征研究团体所发展出的腿不安宁综合征分级评分标准相互混淆。本发明另一实施方案涉及药物组合物的应用，其中该药物组合物在给药后大约4小时的时间内即能有效减轻腿不安宁综合征运动原症状的严重程度至少大约3点，优选5点，更优选10点，甚至更优选15点，甚至更优选20点，其是依据清醒时的周期性肢体抽动指数(PLMWI)测得。本发明另一实施方案涉及药物组合物的的应用，其中该药物组合物在给药后大约1小时的时间内即能有效减轻腿不安宁综合征运动原症状的严重程度至少大约5,优选至少大约10,更优选大约15个PLMWI点。另一实施方案涉及根据本发明的药物组合物的的应用，其中该药物组合物在给药后大约1小时的时间内即能有效减轻腿不安宁综合征运动原症状的严重程度至少大约5,优选至少大约10,优选大约15，优选大约20个PLMWI点，有效时间至少大约3小时。不受理论的束缚下，一般认为经由口鼻咽部给予罗替戈汀，或罗替戈汀的一盐、前药或代谢物可有效减轻肢体不安宁症症状的发生和/或严重程度部分是取决于经由此给药方式后罗替戈汀在血浆中所达到的浓度。本文中术语，，血浆中罗替戈汀的最大浓度，，意指在经由口鼻咽部，例如鼻腔内给药后罗替戈汀最大的血浆浓度，即药物动力学(PK)的术语，Cmax与该给药方式有关。在一优选的实施方案中，经由口鼻咽部例如鼻腔内给药的药物组合物被配制递送罗替戈汀，其方式为可在给药后大约4小时的内，优选给药后大约2小时以内，优选大约1小时以内，更优选大约30分钟以内，大约20分钟以内或大约15分钟以内或IO分钟以内有效提供个体血浆中罗替戈汀的最大浓度。一般认为该递送方式可在给药后非常迅速地提供疗效开始的时间(例如30分钟以内，优选20分钟以内，更优选10分钟以内)，4吏所述药物组合物非常适合作为依情况需要时的治疗用。独立于作用开始的时间，一般希望治疗上的效果应具够长的持续作用时间，如此给药个体的药物即可以给药频率每日不超过大约10次，例如每日不超过大约8次、大约6次、大约4次或大约3次。最典型是根据本发明经由口鼻咽部给药的方式一天将不超过两次，且在许多情况中每日不超过一次。因此，另一实施方案涉及根据本发明的药物组合物的使用，其中该药物组合物被配制递送罗替戈汀，其方式有效提供个体血浆中足够的罗替戈汀浓度以有效减轻抗肢体不安宁症的一种或多种症状长达一段时间，其持续至少大约1小时，优选持续至少大约2小时，优选持续至少大约3小时，更优选持续至少大约4小时，更优选持续至少大约6小时，甚至更优选持续至少大约8小时，甚至更优选持续至少大约IO小时，最优选持续至少大约12小时。被普遍认为适用的经鼻腔内给药的制剂示范性实例是药物组合物，其包含被包覆在载体内的罗替戈汀HCl,该载体含PBS、a-环糊精、甘油和柠檬酸。作为一实例，一特别有用的2.5mg/ml的罗替戈汀HC1制剂包含，或在一更特别的实施方案中基本上包括罗替戈汀HCl,2.5mg/mla-环糊^r,50mg/ml甘油,31.2mg/ml柠檬酸，适量用于pH值调节至大约5.8PBS，适量至lml作为另一实例，一特别有用的1.25mg/ml的罗替戈汀HC1制剂包含，或在一更特别的实施方案中基本上包括罗替戈汀HCl,1.25mg/mla-环糊4青，25mg/ml甘油,31.2mg/ml柠檬酸，适量用于pH值调节至大约5.8PBS,适量至lml在每个实施方案中，本发明方法都包含以经由口鼻咽部给予一上述制剂，或一制剂其实质上具生物相等性。本文中"实质生物相等性"的制剂是一制剂，其当根据标准药物动力学的原则给药给人类的个体时呈现一生物利用度(例如以药物动力学的参数包括Cmax和AUC(M测得)，其为参考制剂所呈现出的生物利用度的大约80%至大约125%左右。受试制剂在药物动力学上的数据相较于上述参考制剂可由所属领域技术者无过度的试验通过药物动力学研究中的比较试验测定。更广泛地说，本发明包含经由鼻腔内给予制剂，其包含罗替戈汀HC1和a-环糊精在水溶液中，或实质生物相等性的制剂。在所有上述本发明的实施方案中，药物组合物可以单一药物治疗方式施用。如本文中所使用，"单一药物治疗"意谓治疗一病症或疾病的方法需要给予的仅为药物(多巴胺激动剂)。在本发明中，肢体不安宁症22的单一药物治疗法可包含经由口鼻咽部给药如本文中所述，且无其它治疗法。当含一多巴胺激动剂，例如罗替戈汀的药物组合物以经由口鼻咽部的方式给药，并与另一含相同多巴胺激动剂，例如罗替戈汀的剂型(透皮的贴剂或贮库注射)或作为含另一含相同多巴胺激动剂剂型的补充剂使用时，所述给药方式还可被视为本文中的"单一药物治疗"，即使如果所使用的多巴胺激动剂，例如罗替戈汀，的剂型不相同时(例如经由鼻腔内给予罗替戈汀HC1并与使用透皮的罗替戈汀游离碱或作为透皮的罗替戈汀游离碱的补充剂)。另一作法是本发明的药物组合物可在协同治疗中与第二对于腿不安宁症或与其相关病症的治疗有效的主成分(即为除罗替戈汀外的药物)一同被施用。在本发明药物组合物使用于协同治疗的实施方案中，经由口鼻咽部给药含多巴胺激动剂，优选罗替戈汀HC1的药物组合物被使用作为依情况需要的治疗，目的在补充长期给予一不同的主成分，在治疗肢体不安宁症，诸如腿不安宁综合征(如上文所述，当此种依情况需要的治疗是为补充长期以罗替戈汀的治疗时，则此种方法被视为单一药物的治疗，而非协同治疗)。除罗替戈汀以外适合作为腿不安宁综合征长期治疗的药物可作为实例说明者是由下列所列举的药物选出金刚烷胺(amantadine)、阿朴吗啡(apomorphine)、溴隐亭(bromocriptine)、卡麦角林(cabergoline)、卡莫昔罗(carmoxirole)、(S)-二去曱基西布曲明((S)-didesmethylsibutramine)、多培沙明(dopexamine)、非诺多泮(fenoldopam)、异波帕胺(ibopamine)、麦角腈(lergotrile)、利修来得(lisuride)、美金冈U(memantine)、美舒麦角(mesulergine)、培高利特(pergolide)、他贝地尔(piribedil)、普拉克索(pramipexole)、唾高利特(quinagolide)、罗匹尼罗(ropinirole)、罗克吲哚(roxindole)、他利克索(talipexole)。在本实施方案说明，提供腿不安宁综合征长期治疗的药物是一除罗替戈汀外的多巴胺激动剂，例如普拉克索(pramipexole)或罗匹尼罗(ropinirole)。在另一实施方案中，含多巴胺激动剂，优选罗替戈汀HCl,的药物组合物经由口鼻咽部给药，同时还施用第二主成分，其主治与肢体不安宁症有关的病症(例如怀孕、肾衰竭、神经病变、糖尿病、风湿性关节炎、缺铁或神经根病变)。熟习发明所属
技术领域：
的一般技艺者可容易地由公开可取得的印刷或电子数据，例如由网络上找到任何特别的第二种主成分适用的剂型、给药途径和剂量等。实例说明并未受到局限，该第二主成分可包含一种或多种的抗痉挛药物、抗抑郁药物、安眠药、类吗啡药物或类吗啡药物受体激动剂、苯并二环氮己三烯或苯并二环氮己三烯受体激动剂、铁补充剂及他们的组合。以下作为说明的实例包括他们可药用盐，及他们的组合。适合使用的抗痉挛药物可作为实例说明者是由下列所列举的药物选出卡巴番定(gabapentin)、氨甲酸苯萆(carbamazepine)、氧氨甲酸苯萆(oxycarbazepine)、苯妥英(phenytoin)、lacosamide、拉莫三口秦片(lamotrigine)、口坐尼沙胺(zonisimade)。适合使用的抗抑郁药物可作为实例说明者是由下列所列举的药物选出西酞普兰(citalopram)、氟苯。底苯醚(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、米尔塔扎平(mirtazapine)、三哇酮(trazodone)、舍曲林(sertraline)。适合使用的镇静剂可作为实例说明者是由下列所列举的药物选出异戊巴比妥(amobarbital)、aolpidem、溴基安定(bromazepam)、溴替峻仑(brotizolam)、水化氯搭(chloralhydrate)、氯丙口秦(chlorpromazine)、氯基安定(clonazepam)、二苯甲氧乙胺(diphenhydramine)、琥珀酸笨吡曱醇胺(doxylaminesuccinate)、右旋佐匹克隆(eszopiclone)、氯乙基戊烯炔醇(ethchlorvynol)、氟硝安定(flunitrazepam)、羟哌氟丙口秦(fluphenazine)、氟苯安定(flurazepam)、曱p底氟丙唤(frifluoperazine)、苯乙哌啶酮(glutethimide)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯胺酮(ketamine)、氯羟去甲安定(lormetazepam)、琥珀酸p恶氮杂萆氯苯(loxapinesuccinate)、咪唑安定(midazolam)、硝基安定(nitrazepam)、去甲羟基安定(oxazepam)、戊巴比妥(pentobarbital)、羟。底氯丙。秦(perphenazine)、甲口底氯丙溱(prochlorperazine)、雷美替胺(ramelteon)、3-羟基安定(temazepam)、甲哌硫丙硫蒽(thiothixene)、氯曱三嗤安定(triazolam)、色氨酸(tryptophan)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)、p比溱。底酯(zopiclone)。适合使用的止痛剂或消痛剂可作为实例说明者是由下列所列举的药物选出乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿芬太尼(alfentanil)、ALGRX-4975、烯丙苯哌啶(allylprodine)、阿法罗定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苯甲基吗啡(benzylmorphine)、培集屈密特(bezitramide)、丁丙"i若啡(buprenorphine)、布4乇啡i若(butorphano1)、克罗尼他净(clonitazene)、可4寺因(codeine)、环佐辛(cyclazocine)、二氪脱氧吗啡(desomorphine)、右旋吗酰胺(dextromoramide)、右旋丙氧酚(dextropropoxyphene)、地喳辛(dezocine)、狄安普鲁密特(diampromide)、diamorphone、二氢可待因(dihydrocodeine)、二氢吗啡(dihydromorphine)、苯醋胺乙酯(dimenoxadol)、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲胺二p塞吩丁烯(dimethylthiambutene)、吗苯丁酉旨(dioxaphetylbutymte)、二苯口底庚酮(dipipanone)、依4也哇辛(eptazocine)、氪氮萆乙酯(ethoheptazme)、乙甲p塞丁烯(ethylmethylthiambutene)、乙基吗啡(ethylmorphine)、乙氧硝唑(etonitazene)、口分i旦尼(fentanyl)、f每f各因(heroin)、氛可酉同(hydrocodone)、氛吗啡酉同(hydromorphone)、轻口底替口定(hydroxypethidine)、异美沙酉同(isomethadone)、酚>泉丙酮(ketobemidone)、levallorphan、酒石酸左叫H若(levorphanoltartrate)、左S走p分纟内西口马；乏(levophenacyl國morphan)、亍各芬太尼(lofentanil)、。底替咬(meperidine)、曱氮萆酚(meptazinol)、美他唑辛(metazocine)、美沙、酉同(methadone)、甲氛p马口非§同(metopon)、口马p非(morphine)、密罗啡因(myrophine)、纳布啡(nalbuphine)、烯丙吗啡(nalorphine),烯丙羟吗啡酮(naloxone)、那石争因(narceine)、NCX-701、烟碱酰吗啡(nicomorphine)、NO-萘普生(NO-naproxen)、去甲左啡烷(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、原吗啡(normorphine)、二笨口底已酉同(norpipanone)、牙鸟片(opium)、氧可酉同(oxycodone)、氧p马口非酉同(oxymorphone)、牙鸟片全石咸(papaveretum)、戊口坐辛(pentazocine)、笨口马庚酉同(phenadoxone)、非那唾辛(phenazocine)、轻笨乙吗响(phenomorphan)、苯丙苯p底酉旨(phenoperidine)、匹米i若定(piminodine)、氰苯双。底酰胺(piritramide)、丙庚。秦(proheptazine)、三曱利定(promedol)、异丙口底替咬(properidine)、丙p比胺(propiram)、丙氧酚(propoxyphene)、p塞口底苯胺(sufentaml)、替利定(tilidine)、反胺苯环醇(tramadol)。适合使用的苯并二环氮己三烯或苯并二环氮己三烯受体激动剂可作为实例说明者是由下列所列举的药物选出氯基安定(clonazepam)、氯甲三唑安定(triazolam)、氟硝安定(flunitrazepam)、氯羟去甲安定(lomzepam)、硝基安定(nitrazepam)、去甲羟基安定(oxazepam)、曱三唑氯安定(alprazolam)、安定(diazepam)。实际上，该经由口鼻咽部递送的药物组合物可4吏用任何已知类型用在该药物组合物的分配器给药。例如，作为口腔粘膜给药的液体药物组合物可利用口腔喷雾分配器来给药。经由鼻腔内的药物组合物则可透过各种不同类型的分配器(例如喷雾器、加压容器、干粉吸入器、有度量的剂量吸入器等)给药。本文中有用处的分配器可在功能上与储存器相连接、可连接或与其整合成一整体，该储存器内含有包含主成分的溶液、悬浮液或粉末。因此，在一个实施方案中，本发明提供了药物制品，其包含储存器内含药物组合物，该组合物在可药用载体中，某含量的罗替戈汀的药物提供一个或多个剂量，每一剂量都包含例如大约10至大约450^g的罗替戈汀游离碱当量。本实施方案的药物制品还包含说明书，在储存器上或在其包装内或包装上，指示经由口鼻咽部，例如经由鼻腔内的方式给药一种或多种该药物组合物剂量，其用量每日不超过大约450pg的罗替戈汀游离碱当量，以治疗一肢体不安宁症，例如腿不安宁综合征。本文中术语"用药说明书，，意指有关使用一药物组合物或药物制品在治疗一病或病症的讯息、指示或说明。该讯息、指示或说明可包含但不受其限制，关于分配器的操作、剂量、使用的次数和时间、安全注意事项等，与上下文所指示病症治疗(在此例为肢体不安宁症，诸如腿不安宁综合征)的详细细节。此用药i兌明书可纟皮直接印在该药物制品上，例如印在储存器上，或印在粘贴其上的标签上，或装入该药物制品包装内或贴在包装上。在一实施方案中，该储存器被改造为在功能上与分配器相连结以利于由该储存器中分配出一剂量单位呈气溶胶状、呈雾化的喷雾、呈液滴状或呈可吸入粉末状的药物组合物。例如，根据本实施方案的药物制品可作为分配器的"补充器"。在另一实施方案中，该药物制品本身还包含一分配器，其在功能上与储存器相连结或可连接。被納入该实施方案是一药物制品，在其中储存器与分配器基本上是连成一体，如同例如在挤压瓶的例子，在其中施加压力在瓶子(即储存器)的侧面造成内含其中的药物组合物被强迫以喷雾小滴或粉末颗粒的形式喷出其外。本药物制品是作为经鼻腔内液体药物组合物的给药，该分配器可包含一雾化器，其被装置作为插入鼻孔的用，和驱动该装置将药物组合物运送至鼻孔内的工具。任何可喷雾的液体药物组合物，如上文所述，可通过该装置递送。该储存器，如有需要时，雾化器和驱动工具可被分开提供，在此情形下储存器典型上要在使用前，例如直接在使用前被调节成与雾化器和驱动工具相纟舒接。雾化器可为任何的装置，当药物组合物由储存器供应时，其可产生液体药物组合物的小水滴。在一实施方案中，该雾化器包含一喷嘴，或被紧缩成狭窄的通道，其当液体的药物组合物在受压的下而流经它时，会将液体分裂为许多小液滴。任何技术上已知可驱动该雾化器的方法都可使用，例如施加压力，诸如通过挤压储存器或压下活塞，或若是电力运作装置时，则启动开关。由雾化器所产生小液滴的大小范围取决在该药物组合物的物理性质，例如其粘稠度，雾化器的本质(例如喷嘴开口的大小)，和该雾化器被驱动而释出药物组合物的方式。小液滴一般不应微小到会形成可被吸入的气溶胶，但也不应粗大至无法附着在口鼻咽部位的粘膜上。可随意的作法是该雾化器可被加以调节而送出体积经过度量的药物組合物，例如每剂的剂量送出体积大约为25至大约600|_il,例如大约20至大约400jal或大约40至大约200|iil。该雾化器可随意被调节而送出经过度量的各种不同体积，他们相应于不同的剂量(例如50pl、100|ul、150|ul、200|ul或250|ul的药物组合物，以用于"i兌明的药物组合物含罗替戈汀游离碱当量浓度为lmg/ml为例，其每次的给药分别相应到50|ug、100|ug、150|ug、200pg或250pg罗替戈汀游离碱当量的剂量)。在另一实施方案中，本发明提供一药剂单位，例如一经过度量的剂量单位，其可有效治疗一肢体不安宁症，诸如腿不安宁综合征，含有在可药用载体中，罗替戈汀的药物，含量大约为10至大约450pg的罗替戈汀游离碱当量。本文中术语"剂量单位"意指一药物组合物具有一单位的含量，一般是一单位的体积，其适合作为单一剂量。一方面，该剂量单位各自单独被包装，例如被包装为单一剂量的胶嚢、药包或再充填包。另一方面，该剂量单位是例如上文中所述的分配器单次驱动下的产物。因此，一剂量单位可取用被雾化或可被雾化液体的形式，其例如具有体积，例如经过度量的体积，大约为25至大约600^1。在更进一步的实施方案中，本发明提供一药盒，其包含(a)药物组合物，其含有在可药用载体中，罗替戈汀的药物，其含量可提供一种或多种的剂量，每剂例如含大约10至大约450pg的罗替戈汀游离碱当量；和(b)文件，其具有用于指示经由口鼻咽部的说明书，例如经由鼻腔内的方式给药一种或多种该药物组合物剂量每日不超过大约450|ug的罗替戈汀游离碱当量，以治疗一肢体不安宁症，例如腿不安宁综合征。该文件可被该药物组合物一起或分开提供。在本文中术语"文件"可被理解为使用任何物质性或虚拟性的形式，包括但不受其限制有，标签、小册子、广告单、制剂笺、说明书、声音记录、影音记录、只读光盘、网页等。该药物组合物可有与该文件有关的包装或标签。在更进一步的实施方案中，本发明提供了药盒，其包含(a)口服、经皮或胃肠外给药用的制剂，其含第一多巴胺激动剂，且含量有效长期治疗一肢体不安宁症；和(b)经由口鼻咽部给药的制剂，其含第二多巴胺激动剂，且含量有效作为依情况需要的治疗以减轻该病症一种或多种突发症状的发生和/或严重程度；其中此第一和第二多巴胺激动剂是相同或不同。本文中的，，长期，，治疗是指持续一段较长时间且典型上包括规律性施用一透皮或不经肠胃道的制剂以每日不超过两次，例如每日一次，每周两次或每周一次的治疗。长期治疗的目标是在提供个体血浆中第一多巴胺激动剂的，，基础，，浓度，若出现突发症状时或在最大的需求时，能被，，升高"。该"升高"的情形可利用"依情况需要(p.r.n.)"(prorenata)的治疗以经由口鼻咽部给药的制剂提供，其可特别有帮助，例如在相对固定时段，诸如睡觉时段之前或期间，或当"基础"浓度位于谷底时，或当症状变得特别严重、令人痛苦或棘手时。本文中术语"突发性症状"是指可能是任何不能被长期治疗的充分控制、緩解或预防的症状的原因。例如，突发性症状可能发生是因(a)个体进入或处于睡眠期或醒着且坐着的时段，(b)间歇性腿不安宁综合征突然发作，(c)第一多巴胺激动剂相对较低的血浆浓度，例如位于谷底或谷底附近，(d)其它易感因素，或任何上述理由的组合。要说明的是第一和第二多巴胺激动剂可独立地自下列药物中选出金冈'J烷胺(amantadine)、阿朴吗啡(apomorphine)、溴隐亭(bromocriptine)、卡麦角林(cabergoline)、卡莫昔罗(carmoxirole)、(S)-二去曱基西布曲明((S)-didesmethylsibutramine)、多培沙明(dopexamine)、非i若多泮(fenoldopam)、异波巾白胺(ibopamine)、麦角腈(lergotnle)、利修来得(lisuride)、美金刚(memantine)、美舒麦角(mesulergine)、培高利特(pergolide)、p比贝地尔(piribedil)、普拉克索(pramipexole)、唾高利特(quinagolide)、罗匹尼罗(ropinirole)、罗替戈汀(rotigotine)、罗克"引哚(roxindole)、他利克索(talipexole)、他们的可药用盐、前药和代谢物，及他们的组合。在一实施方案中，第一和第二多巴胺激动剂独立地包含普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗(ropinirole)或罗替戈汀(rotigotine)药物，例如罗替戈汀HC1。优选至少第二多巴胺激动剂含罗替戈汀药物。在一特別优选的实施方案中，第一多巴胺激动剂含罗替戈汀药物，例如罗替戈汀游离石咸，其以透皮方式给药(例如一贴剂制剂，如Schwarz药厂生产的Neupro罗替戈汀贴剂)，或非经由肠胃道方式给药(例如可积存注射的制剂)，和第二多巴胺激动剂含罗替戈汀药物，例如罗替戈汀HC1,其以经由鼻腔内的方式给药(例如鼻腔喷雾剂)。本发明另一实施方案涉及用于制备可经由口鼻咽部给药的制剂以预防/緩解和/或治疗腿不安宁综合征(RLS)的多巴胺激动剂的使用。在一些实施方案中，预防/緩解和/或治疗，优选为紧急治疗间歇性腿不安宁综合征(RLS)的意是减轻一种或多种运动原症状的发生或严重程度。在某些实施方案中，该药物组合物和/或套组可有效减轻感觉症状的严重程度，例如由0至10的评分标准上的分数下降所测得。有效的方法可造成降低至少大约1点，例如至少大约2点，至少大约3点，或至少大约4点，该降低现象明显发生在给药后大约4小时内，例如在给药后大约3小时内，大约2小时内，大约l小时内，大约30分钟内或大约15分钟内。在一些实施方案中，预防/緩解和/或治疗优选为紧急治疗间歇性腿不安宁综合征(RLS),意谓减轻一种或多种运动原症状的发生或严重程度。在某些实施方案中，该药物组合物和/或套组有效减轻运动原症状29的严重程度，例如根据清醒时周期性肢体抽动指数(PLMWI)测得。有效的方法可造成PLMWI降低至少大约3点，例如至少大约5点，至少大约7点，或至少大约10点，此种降低现象明显发生在给药后大约4小时内，例如给药后大约3小时内，大约2小时内，大约l小时内，大约30分钟内或大约15分钟内。根据本发明的术语"多巴胺激动剂"被定义为化合物，其活化多巴胺受体，模仿神经传导物质多巴胺的作用。在本发明另一优选的实施方案中，术语"多巴胺激动剂"被定义为一化合物，选自在该组包含金刚烷胺(amantadine)、阿朴吗啡(apomorphine)、溴隐亭(bromocriptine)、卡麦角林(cabergoline)、卡莫昔罗(carmoxirole)、旋旋光性纯质的(S)-二去甲基西布曲明(opticallypure(S)-didesmethylsibutramine)、多培沙明(dopexamine)、非诺多泮(fenoldopam)、异波帕胺(ibopamine)、麦角腈(lergotrile)、利修来得(lisuride)、美金冈'J(memantine)、美舒麦角(mesulergine)、培高禾11特(pergolide)、口比贝地尔(piribedil)、普拉克索(pramipexole)、全高利特(quinagohde)、罗匹尼罗(ropinirole)、罗替戈汀(rotigotine)、罗克吲哚(roxindole)、他利克索(talipexole)、他们的可药用盐、前药和代谢物，及他们的组合。在本发明另一优选的实施方案中，该多巴胺激动剂是罗替戈汀、罗替戈汀的前药或罗替戈汀的代谢物。根据本发明，该含多巴胺激动剂，例如罗替戈汀HC1的药物组合物是在个体的口鼻咽腔内以经由粘膜吸收方式给药。本文中"口鼻咽"腔是指由口腔、鼻腔和咽腔共同连接所形成的空腔，每一空腔都有粘膜内层。药物不仅是经由该些腔室被施用，而且是以本文中"经由粘膜的方式"给药，其意为至少一药物实质吸收部分是以渗透通过口鼻咽三腔其中的一或一者以上空腔粘膜内层的方式进行。其是为重要，因为被送入或吞咽进入肠胃系统并在该处被吸收的药物的任何部分先在肝脏中进行第一道新陈代谢，该程序已被知道会将口服(即经由口腔)的罗替戈汀的生物利用度降低至接近于零。要说明的是给药方式为口腔内(例如口腔、上顎或舌下)、咽部、鼻腔内或他们任何的组合。在经由粘膜递送方面，含多巴胺激动剂，例如罗替戈汀HC1的药物组合物可以未成制剂的有效主成分(API)形式浮皮施用，夂f旦对于大多数目的而言较适当者是将其制成一药物组合物制剂，其适合于被粘膜所积存或留滞。该药物组合物包含被包覆在可药用载体内药物组合物，该载体可为固体(例如一粉末)、半固体(例如一明胶或糊状物)、或液体(例如一水性或非水性介质)。适合于口鼻咽腔内以经由粘膜方式给药的药物组合物于本文中是指一"可经由口鼻咽部递送的药物组合物"或"经由口鼻咽部的制剂，，；与此类似是一适合作为口腔内给药的药物组合物是指一"可经由口腔内递送的药物组合物"或"经由口腔内的制剂"；和一适合作为鼻腔内给药的药物组合物是指一"可经由鼻腔内递送的药物组合物，，或"经由鼻腔内的制剂"。本文中有效用的经由口鼻咽部的药物组合物不受限制的实例包含口腔喷雾剂、鼻腔喷雾剂、鼻腔点滴液和可吸入的粉末。"可吸入"的粉末是一粉末状组合物，其所具有的颗粒大小及其它的性质使其适合被吸入至体内的腔室中，于本例中尤其是被吸入至鼻腔内。在一实施方案中，该药物组合物被改变为适用于鼻腔内的给药方式。此句话的含意是该药物组合物具有一形式，其对于身体而言适合于鼻腔内递送一治疗药物。该药物组合物可例如以鼻腔喷雾剂、鼻腔点滴、悬浮液、明胶、油膏、乳膏或粉末等方式被给药。要说明的是该药物组合物的给药方式是利用将小颗粒(例如粉末颗粒或被雾化的液体小液滴)由对该组合物施加推力的分配器中推送进入鼻腔内；利用于重力的下将液体滴入鼻腔内；或利用插入一块经过浸渍而充满组合物的鼻腔棉塞或鼻腔海绵。未受到特殊理论的约束，一般认为当由鼻腔内给药时，大部分被吸收的多巴胺激动剂，诸如罗替戈汀，是经由鼻腔粘膜被吸收。在一实施方案中，该可经由鼻腔内递送的组合物所拥有的形式是可吸入体内的粉末。该粉末可利用目前技术水准已知的方法制备，包括将呈固体颗粒形式的主成分与适当的粉末基底，诸如乳糖或淀粉相互混合，或将一含有主成分的液体预制剂吸附在该粉末基底上。在另一实施方案中，该可经由鼻腔内递送的组合物所拥有的形式是可成为喷物的液体(例如一含有多巴胺激动剂，诸如罗替戈汀HC1，被溶解或悬浮于水介质中的液体)。NovaDel制药厂最近发表论文指出罗匹尼罗(r叩inirole)口腔喷雾剂目前正被研发成为帕金森病具潜力的治疗法。请见http:〃www.novadel.com/pdf/NVDfactsheetpdf。根据一些实施方案，多巴胺激动剂，诸如罗替戈汀或他们的盐、前药或代谢物，存在于可喷涂用于经由口鼻咽部，尤其是经由鼻腔内方式给药的液体药物组合物中，其多巴胺激动剂浓度(优选为罗替戈汀游离碱当量浓度)至少大约0.1mg/ml,或至少0.5mg/ml。例如大约0.5至大约5mg/ml、大约1至大约3mg/ml、或大约1.5至大约2.5mg/ml的多巴胺激动剂浓度(优选为罗替戈汀游离碱当量浓度)一般而言是适当的。根据这些实施方案所施用的该组合物包含水性载体，其可随意包含一种或多种可药用赋形剂，例如有帮助的成分如溶解度强化剂、张力剂、緩沖剂(例如磷酸盐或醋酸盐)、酸化剂、粘稠度调节剂、表面活性剂、防腐剂、抗氧化剂、抗微生物剂等。当该组合物是在水性介质中被配制时，其可包含一种或多种的可药用张力剂(张力调节剂)。张力剂被使用于调节该药物组合物使的达到所要求的张力范围，典型上是提供一实质上等张的溶液。张力剂的实例包括甘油、甘露醇、山梨醇、NaCl(生理食盐水)、KC1及其它电解质，及他们的组合。该药物组合物可随意包含一种或多种于可药用溶解度强化剂。环糊精是溶解度强化剂的实例，且包括a-、p-、"环糊精三种。在一主成分为罗替戈汀HC1的实施方案中，该组合物含a-环糊精，其含量可有效维持溶液中罗替戈汀HC1于所要求的浓度，例如如上文所列举的浓度。根据一些实施方案，一种或多种的环糊精，例如a-环糊精，存在在该组合物中，其浓度为大约1至大约500mg/ml,例如大约IO至大约100mg/ml，大约20至大约80mg/ml,大约30至大约70mg/ml或大约40至大约60mg/ml,要说明的是大约50mg/ml。该药物组合物可随意包含一种或多种于可药用粘稠度调节剂。用于说明粘稠度调节剂的实例包含甘油和羧甲基纤维素。例如一经由鼻腔内给药的液体组合物的粘稠度可适用者为大约0.5至大约1.5平方毫米/秒，例如大约1至大约1.4平方毫米/秒，虽然超过该范围以外的粘稠度于特别的情况中也会有帮助。在一些实施方案中，粘稠度调节剂包含甘油和羧甲基纤维素。粘稠度可用任何一已知的方法测量；本文中所引用的粘稠度是根据DIN51562的第1部份，利用具悬浮球水位的Ubbelohde毛细管粘度计测得，油4卡为子长力齐寸；fp/孰粘網乂足t力例如，甘油对鼻腔粘膜具安抚作用。再者，甘油已显示于活体渗透实验中可增加罗替戈汀通过牛鼻粘膜的吸收，正如上文所引用的国际专利公开号WO2005/063236所述。于本文中有效用的水性液体药物组合物的pH值可被要求为大约4.5至大约6.0,例如大约5.5至大约6.1。pH值大约5.8被认为是提供罗替戈汀最适的吸收。该组合物的pH值可于其制备时或其后用一于可药用緩沖剂和/或酸化剂，例如醋酸和/或磷酸緩沖盐和/或柠檬酸做调节。在一些实施方案中，被施用一含有经磷酸盐緩沖的生理食盐水(PBS)的经鼻腔内的组合物。根据本发明有效用的可经由鼻腔内递送的药物组合物可利用目前技术水准已知方法或如上文中所引用的美国专利公开号2005/063236所述方法制备。附图简述图1提供了曲线图，其显示罗替戈汀的治疗对在一系列如实施例7所述SIT(建议固定试验)的基线调节的RLS症状严重程度分数的影响。图2提供了曲线图，其显示罗替戈汀的治疗随着时间对RLS症状严重程度分数平均值的影响，其是由个体以每5分钟间隔所评量，如实施例7所述。图3提供了曲线图，其显示罗替戈汀的治疗对在一系列如实施例7所述SIT的基线调节的PLMWI(睡眠中发生周期性肢体抽动指数)的影响。实施例下列实施例仅用于说明本发明且不限制本申请所公开的内容。实施例1下列根据本发明的鼻腔内制剂制备如下2.5g/1罗替戈汀HC185g/1a-环糊精8g/1NaCl0.2g/1KC11.44g/1Na2HP04.2H200.2g/1KH2P0431.2g/1甘油(87%水溶液)加水至最终体积用柠檬酸调节pH值溶液pH值为5.8将610ml的水用柠檬酸调节pH值至3,并且将a-环糊精、甘油和罗替戈汀HC1加入其中以得到浓度分别为85mg/ml、2.6vol.%和2.5mg/ml。接着加入250ml的4xPBS緩冲溶液(具有四倍标准PBS緩沖溶液的浓度，即在水中的浓度为32g/lNaCl、0.8g/lKCl、5.76g/lNa2HP04.2H20和0.8g/lKH2P04),然后滴加1M种檬S臾，直至pH值达到5.8为止。水一皮加满至最终体积为lOOOml。将所得溶液通过0.22itim孔径的PES滤器过滤。该溶液可被填充于适当的药品容器中，例如体积8ml的暗色小瓶，然后即可对包括人在内的哺乳动物经由鼻腔内给药。实施例2罗替戈汀HC1于室温(20。C)下的水溶液中的(最大)溶解度可通过使用a-环糊精(a-CD)而显著改善，然而当使用(3-环糊精(p-CD)时，罗替戈汀HC1的溶解度却未明显增加。对于接近两种环糊精类型的每一种的最大溶解度的环糊精浓度，5.03mg/ml罗替戈汀HC1可溶解在0.1mg/ml的a-环糊精溶液中，但却仅有1.57mg/ml可溶解在0.015mg/ml的p-环糊精溶液中。浓度是以等度HPLC分析法测得。HPLC的柱为LiChroCART75x4毫米，S叩erspher60RP画selectB5)xm(Merck)。柱温30°C,流动相水/乙腈/甲磺酸(65/35/0.05v/v/v),流速2ml/分钟，注射体积50jul,检测波长为220nm,保留时间约为1.5分钟。浓度是通过使用具已知浓度的外参考溶液而测得。结果显示于表1。表134<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>n.d.=无数据可得*=超过所测试溶液中(3-环糊精的最大溶解度结果发现通过加入0.1g/ml的a-环糊精使罗替戈汀HCl的溶解度增加了5倍，而|3-环糊精增加最大溶解度的作用仅是非常温和(因数1.6)。罗替戈汀碱实际上不溶于水溶液和含有a-或(3-环糊精的水溶液中。实施例3为了评估具有潜力含有罗替戈汀HC1的鼻腔内制剂的储存稳定性，制备下列制剂制剂样本A:2.5g/l罗替戈汀HCl0.5%(体积/体积)Tween808g/1NaCl0.2g/1KC11.44g/1Na2HP04.2H200.2g/1KH2P04加水至最终体积用柠檬酸调节pH值至5.8将470ml的水用柠檬酸调节pH值至3,并且将Tween80和罗替戈汀HCl加入其中以得到浓度分别为0.5vol.%和2.5mg/ml。接着加入200ml的4xPBS緩沖溶液，然后滴加1M柠檬酸，直至pH值达到5.8为止。水,皮加满至最终体积为800ml。制剂样本B:2.5g/1罗替戈汀HC185g/1a-环糊精8g/1NaCl0.2g/1KC11.44g/1Na2HP04.2H200.2g/1KH2P04加水至最终体积用柠檬酸调节pH值至5.8将470ml的水用柠檬酸调节pH值至3，并且将a-环糊精和罗替戈汀HC1加入其中以得到浓度分别为85mg/ml和2.5mg/ml。接着加入200ml的4xPBS緩沖溶液，然后滴加1M柠檬酸，直至pH值达到5.8为止。水被加满至最终体积为800ml。稳定性是利用梯度HPLC分析法测量罗替戈汀从时间开始以来的浓度而测得。HPLC的柱Licrospher100CN,5pm,125x4.6毫米(Bidhoff);预柱过滤器2|um,流动相A:水/曱磺酸(1000/0.5(v/v))，流动相B:乙腈/曱石黄酸(1000/0.5(v/v)),流速l.Oml/分钟，梯度曲线0分钟95。/。A/5。/。B;2分钟95%A/5%B;35分钟40%A/60%B;38分钟40%A/60%B;39分钟95%A/5%B;初始压力约为90巴，注射体积为80|ul,检测波长为220nm和272nm,保留时间约为18分钟。在色谱图中所有面积都超过0.05%的峰都被积分至35分钟的保留时间以计算该药物的纯度。并利用相对純度来计算罗替戈汀HC1的分解度。结果显示于表2。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>罗替戈汀HC1加入其中以得到浓度分别为50mg/ml和2.5mg/ml。接着加入200ml的2xPBS緩冲溶液，然后滴加1M的柠檬酸，直至pH值达到5.8为止。水被加满至最终体积为800ml。实施例52.5mg/ml罗替戈汀HC150mg/mla-环糊一青PBS0.5x(NaCl、KC1、磷酸氬二钠、KH2P04)31.2mg/ml甘油柠檬酸(用于调节pH值至大约5.8)实施例61.25mg/ml罗替戈汀HCl25mg/mla-环糊4青PBS0.5x(NaCl、KC1、磷酸氢二钠、KH2P04)31.2mg/ml甘油柠檬酸(用于调节pH值至大约5.8)实施例7本实施例是关于在随机、双盲、安慰剂对照平行小组概念验证的试验，其是评估用于治疗患有原发性RLS的个体中的RLS急性症状的个体，不断增加剂量的罗替戈汀鼻腔喷雾剂的疗效、安全性和耐受性。其是由个体针对数字症状严重程度评分标准对症状(感觉症状)的严重程度做评分，和由周期性肢体抽动(PLM)指数(运动原症状)来进行评估，其通过固定引发症状出现后由腕动计所测得。该试马全的评论于2006年10月17日首次4皮发表于http:〃www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00389831order=1个体总共59名患有原发性RLS的个体，由RLS分级评分标准确认，在两个试验场所招收。个体被包括，如果他们年龄介于18至65岁之间、符合以根据IRLSSG四项基本特征为基础的原发性RLS的诊断、于资格评估(EA)上具有RLS分级评分标准的分数(诊断指数，RLS-DI)H1点，且于资格评估前至少过去四星期中每日出现RLS的症状。RLS-DI是用于确认或排除RLS诊断的工具。其提供诊断算法决定RLS诊断的可能性。RLS-DI具有10个项目，其中包含必需标准(5项)，和睡眠障碍、RLS家族病史、多重睡眠电图的结果、对于与多巴胺能有关治疗的反应，和神经学专家的诊断以确认RLS或排除RLS症状的其它原因。为增加明确性，当主要的RLS症状不存在时，RLS-DI给予项目负权重(Benes等人，2005)。为具有参与该试验的资格，每一个体必须具有RLS-DI分数2U。如表3和下表所示，当比较安慰剂组与罗替戈汀组时，可比较结果是醒目的，且对于两个罗替戈汀治疗顺序，其它诊断标准都是。表明被明确诊断为RLS的两个治疗组的平均RLS诊断指数大约为16分(Benes等人，2005)。表3:腿不安宁综合征的诊断平均值(SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>RLS-腿不安宁综合征；SD:标准偏差为了在进入本试验时以RLS症状的严重程度描述试验中接受观察个体群体的特征，个体于第一天开始进行第一次SIT前被要求完成评估10个项目，包括因RLS而造成于手臂或双腿上的不舒适、急迫想要移动和症4犬发生的频率(InternationalRestlessLegsSyndromeStudyGroup,2003)。每一项目都由个体在由0(不存在)至4(非常严重)的评分标准上评分。最后总和的分数范围从0(不存在RLS症状)至40(所有症状中最严重)。下列范围是用以测定严重程度的分类0=不存在1至10=轻度11至20=中度21至30=重度31至40=极重度如表4和下表所示，当比较安慰剂组和罗替戈汀组时，在国际腿不安宁症评分标准的总分数中可比较的结果是醒目的。国际腿不安宁症评分标准的平均分数为25.8,这表示重度腿不安宁综合征的症状，所有个体表现出至少中度的症状(最低分数为12分)。表4:国际腿不安宁症评分标准总分数<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>RLS=腿不安宁综合征(RestlessLegsSyndrome)此外，需要个体是左旋多巴治疗良好反应者，且于资格评估前至少4星期必须处于左旋多巴的治疗下。总共44名个体被随机分组，其中42名个体在试验期间至少接受一次罗替戈汀或安慰剂鼻腔喷雾剂的治疗。表5总结个体于试验期间的配置。在安全性组(N二42)中，平均年龄为53.4(士7.5)岁且其范围由37岁至65岁，其中95°/。个体的年龄低于65岁。大多数个体(64%)是女性。所有个体都为高加索(Caucasian)血统。总而言之，在基线上，在治疗分组之间没有重要差异。表5.个体的配置<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>试验用的药品是以现成的鼻腔喷雾剂施用，其递送55或llOiul三个剂量的罗替戈汀溶液或安慰剂(a)62|ug罗替戈汀(以55nl的1.25mg/ml罗替戈汀HC1递送)(b)124pg罗替戈汀(以110|ul的1.25mg/ml罗替戈汀HC1递送)(c)247|ug罗替戈汀(以110^1的2.5mg/ml罗替戈汀HC1递送)相应的安慰剂溶液在体积和外观上相匹配。个体连续4天治疗。个体以3:l(罗替戈汀安慰剂)的比例被随机分配至两个治疗分组(arm)其中的一个。为了能进行分组内个体的比较，所有在"罗替戈汀组"内的个体在第一天或第二天都以随机顺序(比例为1:l)接受安慰剂治疗，并且使用单剂最低剂量的罗替戈汀鼻腔喷雾剂(62iug)或相匹配的安慰剂。在第三天或第四天个体接受单次施用罗替戈汀鼻腔喷雾剂，其剂量提高为124和247pg。被随机分配至"安慰剂组"的个体于每一治疗日都接受单次施用相配的安慰剂鼻腔喷雾剂。逐次增加剂量的治疗仅持续施行于特殊个体身上，如果研究人员判断前一日的剂量是安全且耐受性良好时。建议固定试验(SuggestedImmobilizationTests)(SITs)，于试验期间个体不应自主随意移动，进行目的在于激发双腿运动神经和感觉神经的症状。试验结果已显示固定会造成腿不安宁综合征症状于运动神经和感觉神经部分加重。建议固定试验和休息(使后剂量治疗期间的症状解除)时间的安排如表6中所示，于其中试验药品的使用是于0分钟时进行。表6.建议固定试验和休息的时间表SIT时间点(分钟)SIT持续时间休息后持续时间SIT-0(前剂量)-30-0最大30分钟—SIT-1(后剂量)0-4040分钟10分钟SIT-2(后剂量)50-8030分钟10分钟SIT-3(后剂量)90-12030分钟10分钟SIT-4(后剂量)130-16030分钟10分钟SIT-5(后剂量)170-20030分钟10分钟SIT-6(后剂量)210-24030分钟—-于每一治疗日，试验药品于前剂量SIT-0建议固定试验开始后30分钟或立即于个体严重程度分数达到数字症状严重程度评分标准上的5分时施用，不管哪个较快出现。给药前的最后评分被定义为每一个别个体的基线数值。主要疗效终点1.于双腿(感觉症状)的腿不安宁综合征症状的严重程度评估是由个体于每次前剂量和后剂量的建议固定试验(SIT-O至SIT-6)开始时和进行建议固定试验期间每隔5分钟对症状的严重程度评量，其使用数字的症状严重程度评分标准。2.评估每次建议固定试验和每次建议固定试验中特殊时段其清醒间周期性肢体抽动指数(PLMWI)(清醒周期性肢体抽动/小时，运动原症状)，其利用腕动计所测量的周期性肢体抽动，记录时间为建议固定试验整段进行时间(前剂量和后剂量SIT-0至SIT-6,约4.5小时)。在80%至85%的腿不安宁综合征患者中，腿不安宁综合征通常与清醒时出现不自主周期性肢体抽动(PLMW)和睡眠时出现不自主周期性肢体抽动(PMLS)有关。清醒时出现不自主周期性肢体抽动指数(PLMWI)表示清醒时出现不自主周期性肢体抽动(PLMW)的频率和运动原症状的程度，且除主观性症状评估的外，此指数还支持症状严重程度的评估。中心读数器用以标准化于建议固定试验期间所做腕动计测量周期性肢体抽动的评估。结果于腿部症状严重程度的评估是由个体利用一数字的症状严重程度评分标准于每次前剂量和后剂量SIT-0至SIT-6开始的时和每次进行建议固定试验期间每隔5分钟所做的评量。评分标准上的分数范围由0("无症状")至IO("非常严重")。在临施用鼻腔喷雾剂给药之前，"罗替戈汀组"每个治疗日的严重程度分数如下所示安慰剂组3.4点；罗替戈汀62iug组3.2点；罗替戈汀124lug组3.6点；罗替戈汀247pg组3.4点(最后个体SIT-0分数平均值，基线)。"罗替戈汀组"每一治疗日严重程度分数从基线的最大平均减少数值如下所示安慰剂组-0.9点；罗替戈汀62iug组-0.8点；罗替戈汀124iug组-2.0点；罗替戈汀247|ug组-2.3点。图1以图显示鼻腔喷雾剂对于每次整个后剂量治疗期间建议固定试验平均基线校正的严重程度分数的影响(由单独最后剂量前分数校正)。最低罗替戈汀剂量对于每次建议固定试验平均严重程度的影响似乎类似于安慰剂治疗所观察的影响。于施用两个较高浓度124pg和247pg的罗替戈汀后，观察到有剂量相关的作用。一般而言，施用该剂量后所观察到的影响是于平均严重程度的分数上下降大约2点。该影响已可见于SIT-1(0-40分钟，后剂量)的平均数值上，且由SIT-2至SIT-6维持稳定，直至4小时的试验时间结束为止。"安慰剂组"整段时间以来的平均严重程度分数(数据未显示)与"罗替戈汀组"的个体于安慰剂治疗之后整段时间以来的平均严重程度分数一致，其支持所观察到的治疗的有效性(请参阅上文)。尤其于"安慰剂组"中整段时间以来的严重程度分数于所有的治疗日都相似(即于4天治疗期间无"学习影响")。为评估开始作用时间，图2的曲线图显示整段时间以来平均严重程度分数的经过，其是由个体每5分种所做的评量于严重程度分数中横跨治疗的剂量分离趋势在给药后10分钟即被观察到。在该时间点，被固定所激发出的症状严重程度于安慰剂组和最低罗替戈汀剂量组仍旧增加，而于两个更高剂量组则有改善的倾向。因此，可如是结论，124iug和247|ug的两个较高罗替戈汀剂量的开始作用时间发生在给药后IO分钟。如同预期，于SIT-1和SIT-2间10分钟的休息时间造成症状减轻，其导致SIT-2开始时严重程度分数偏低。受到固定的激发，SIT-2进行期间症状的严重程度增加，其于接受安慰剂或62vig罗替戈汀治疗的个体身上特别明显，然而于接受124)ag或247jug罗替戈汀治疗的个体身上却仅呈现轻度症状。整体而言，施用含罗替戈汀剂量为124jug和247|ug的鼻腔喷雾剂造成症状严重程度的剂量相关的改善，其在给药后IO分钟可观察到。由SIT-2至SIT-6,此影响性维持稳定直至4小时的试验时间结束为止。于施用62pg罗替戈汀鼻腔喷雾剂后20分钟还观察到症状的严重程度有些微改善，其对于SIT-1的剩余部分还呈现稳定，但无法于后续进行的SIT试验中得到确认。然而，根据这些影响仍不能做如是的结论，即甚至施用最低剂量可拥有一些改善腿不安宁综合征症状的潜力。清醒周期性肢体抽动(PLMW)发生清醒周期性肢体抽动症的频率可由整段建议固定试验期间所做的腕动计测量取得。清醒周期性肢体抽动指数(PLMWI)是以每小时清醒周期性肢体抽动(PLMWs)的数量定义。给予鼻腔喷雾剂之前，"罗替戈汀组，，每一治疗日的平均清醒周期性肢体抽动指数(PLMWI)如下所示安慰剂组14.3点；罗替戈汀62pg组7.9点；罗替戈汀124|ug组16.8点；和罗替戈汀247pg组25.8点(SIT-0的平均清醒周期性肢体抽动指数值，基线)。图3以图显示鼻腔喷雾剂对于每次进行建议固定试验整个后剂量期间的基线调节后平均清醒周期性肢体抽动指数(PLMWI)的影响(由前剂量SIT-0的平均值所校正)。当个体接受罗替戈汀最高剂量(247pg)的治疗时，可观察到清醒周期性肢体抽动指数(PLMWI)获得改善。一般而言，于此治疗时所观察到的影响为由基线下降大约IO个PLMWI点数。而两个罗替戈汀较低44剂量(62iug和124lug)的结果与安慰剂组相似。整体而言，由在该参数的高度变动性，清醒周期性肢体抽动指数(PLMWI)的结果应谨慎解释。结论结i仑々口下(a)施用剂量为124vig和247nig的罗替戈汀鼻腔喷雾剂造成感觉症状出现剂量相关的改善。(b)开始作用时间被观察到是在给药后10分钟。由SIT-2至SIT-6影响作用维持稳定，直至4小时的试验时间结束为止。(c)根据进行SIT-1期间于严重程度分数上所观察到的影响作用无法排除甚至所施用的最低剂量(62pg)还拥有一些改善腿不安宁综合征症状的潜力。鉴于上文中的说明和具体的实施例，本发明包括下列独立的方面i)罗替戈汀、一种其可药用盐和/或罗替戈汀的前药或代谢物在制备用于预防/緩解和/或治疗肢体不安宁症的可经由口鼻咽部递送的药物组合物中的应用，包括给个体施用一个或多个剂量的该药物组合物，其中每一所述剂量包括有效减轻该病症的一种或多种症状的发生和/或严重程度的量，但是其中所有剂量在24小时期间内的总量不超过大约450|ug罗替戈汀游离碱当量，ii)根据方面i)的应用，其中所述可经由口鼻咽部递送的药物组合物是可经由鼻腔内部递送的药物组合物，iii)根据前述方面中任一方面的应用，其中所述病症是腿不安宁综合征(RLS)，iv)根据方面iii)的应用，其中所述药物组合物被用于腿不安宁综合征(RLS)的紧急治疗，v)根据方面iii)或方面iv)的应用，用于间歇性腿不安宁综合征(RLS)的治疗，vi)根据前述方面中任一方面的应用，其中每次给药时所述剂量是大约10至大约450^ig罗替戈汀游离碱当量，vii)根据方面vi)的应用，其中每次给药时所述剂量是大约100至大约450pg罗替戈汀游离碱当量，viii)4艮据方面iii)至方面vii)中任一方面的应用，其中所述药物组合物在给药后大约4小时的期间内有效减轻RLS感觉症状的严重程度至少大约1点，所述症状严重程度是根据0至IORLS严重程度评分标准测得，ix)根据方面iii)、iv)、v)、vii)和/或方面viii)中4壬一方面的应用，其中所述药物组合物在给药后大约1小时的期间内有效减轻RLS感觉症状的严重程度至少大约2点，所迷症状严重程度是根据0至10RLS严重程度评分标准测得，，x)根据方面ix)的应用，其中所述药物组合物在从给药后大约1小时开始的至少大约3小时期间内有效减轻RLS感觉症状的严重程度至少大约1点，所述症状严重程度是根据0至IORLS严重程度评分标准测得，xi)根据方面iii)至方面x)中任一方面的应用，其中所述药物组合物在给药后大约20分钟立即造成感觉症状的改善，所述感觉症状是根据0至IORLS严重程度评分标准测得，xii)根据方面iii)至方面xi)中任一方面的应用，其中所述药物组合物在给药后大约4小时的期间内有效减轻RLS运动原症状的严重程度至少大约3点，所述症状严重程度是根据清醒周期性肢体抽动指数(PeriodicLimbMovementIndexduringWakefulness)(PLMWI)测得，xiii)才艮才居方面iii)、iv)、v)、vii)、viii)、ix)、x)、xi)和/或方面xii)中任一方面的应用，其中所述药物组合物在给药后大约1小时的期间内有效减轻RLS运动原症状的严重程度至少大约10个PLMWI点，xiv)根据方面xiii)的应用，其中所述药物组合物在给药后大约1小时期间内有效减轻RLS运动原症状的严重程度至少大约10个PLMWI点，有效时间至少大约3小时，xv)根据方面iii)、iv)、v)、vii)、viii)、ix)、x)、xi)、xii)、xiii)和/或方面xiv)中任一方面的应用，其中所述药物组合物4皮配制以下述方式递送罗替戈汀在个体血浆中有效提供足够水平的罗替戈汀以在持续至少大约'2小时的期间内有效减轻病症的一种或多种症状，xvi)才艮据前述方面中4壬一方面的应用，其中所述药物组合物于患有所述病症的肢体处于相对固定之前大约2小时期间或2小时内^皮施用，xvii)—种药物制品，所述药物制品包含(a)含有组合物的储存器，所述组合物在可药用载体中含有罗替戈汀或其可药用盐、前药或代谢物，其量能够提供一个或多个剂量；和(b)说明书，所述说明书在储存器上或在其包装内或包装上用于指示经由口鼻咽部施用所述一个或多个剂量，其用量每日不超过大约450jag罗替戈汀游离石咸当量，以治疗肢体不安宁症，xviii)—种药物剂量单位，所述剂量单位在可药用载体中包含罗替戈汀或其可药用盐、前药或代谢物，其量为大约10至大约450|iig罗替戈汀游离碱当量，xix)—种药盒，所述药盒包括(a)药物组合物，所述組合物在可药用载体中含有罗替戈汀或其可药用盐、前药或代谢物，其量能够提供一个或多个剂量；和(b)具有说明书的文件，用于指示经由口鼻咽部施用所述一个或多个剂量，其用量每日不超过大约450|iig罗替戈汀游离碱当量，以治疗肢体不安宁症，xx)—种药盒，所述药盒包括(a)口服、透皮或胃肠外给药用制剂，所述制剂包含有效长期治疗肢体不安宁症的量的第一多巴胺激动剂；和(b)经由口鼻咽部给药的制剂，所述制剂包含有效依情况需要治疗以减轻该病症一种或多种突发症状的发生和/或严重程度的量的第二多巴胺激动剂，其中所述第一和第二多巴胺激动剂相同或不同，xxi)多巴胺激动剂在制备用于预防/緩解和/或治疗间歇性腿不安宁综合征(RLS)的可经由口鼻咽部递送的药物组合物中的应用，xxii)根据方面xxi)的应用，其中所述多巴胺激动剂包括金刚烷胺(amantadine)、阿朴吗啡(apomorphine)、溴隐亭(bromocriptine)、卡麦角林(cabergoline)、卡莫昔罗47(carmoxirole)、(S)-二去曱基西布曲明((S)-didesmethylsibutramine)、多培沙明(dopexamine)、非诺多泮(fenoldopam)、异波帕胺(ibopamine)、麦角腈(lergotrile)、利修来得(lisuride)、美金冈'J(memantine)、美舒麦角(mesulergine)、培高利特(pergolide)、他贝地尔(piribedil)、普拉克索(pramipexole)、*高利特(quinagolide)、罗匹尼罗(ropinirole)、罗替戈汀(rotigotine)、罗克吲咪(roxindole)、他利克索(talipexole)、或他们于可药用盐、前药和代谢物，或他们的组合，xxiii)根据方面xxii)的应用，其中所述多巴胺激动剂为罗替戈汀、罗替戈汀的前药或罗替戈汀的代谢物，xxiv)才艮据方面xxi)至方面xxiii)中4壬一方面的应用，其中所述可经由口鼻咽部递送的药物组合物是可经由鼻腔内递送的药物组合物。权利要求1.罗替戈汀、一种其可药用盐和/或罗替戈汀的前药或代谢物在制备用于预防/缓解和/或治疗肢体不安宁症的可经由口鼻咽部递送的药物组合物中的应用，包括给个体施用一个或多个剂量的该药物组合物，其中每一所述剂量包括有效减轻该病症的一种或多种症状的发生和/或严重程度的量，但是其中所有剂量在24小时期间内的总量不超过大约450μg罗替戈汀游离碱当量。2.根据权利要求1的应用，其中所述可经由口鼻咽部递送的药物组合物是可经由鼻腔内部递送的药物组合物。3.根据前述权利要求任一项的应用，其中所述病症是腿不安宁综合征(RLS)，并且所述药物组合物是用于腿不安宁综合征(RLS)的紧急治疗或用于间歇性腿不安宁综合征(RLS)的治疗。4.根据前述权利要求任一项的应用，其中每次给药时所述剂量是大约10pg至大约450jag罗替戈汀游离碱当量。5.根据权利要求3-4中任一项的应用，其中所述药物组合物在给药后大约1小时的期间内有效减轻RLS感觉症状的严重程度至少大约2点，所述症状严重程度是根据0至10RLS严重程度评分标准测得，或者其中所述药物组合物在从给药后大约1小时开始的至少大约3小时期间内有效减轻RLS感觉症状的严重程度至少大约l点，所述症状严重程度是根据0至10RLS严重程度评分标准测得。6.根据权利要求3-5中任一项的应用，其中所述药物组合物在给药后大约20分钟立即造成感觉症状的改善，所述感觉症状是根据0至10RLS严重程度评分标准测得。7.根据权利要求3-6中任一项的应用，其中所述药物组合物在给药后大约1小时的期间内有效减轻RLS运动原症状的严重程度至少大约IO个PLMWI点，或者其中所述药物组合物在给药后大约1小时期间内有效减轻RLS运动原症状的严重程度至少大约10个PLMWI点，有效时间至少大约3小时。8.根据权利要求3-7中任一项的应用，其中所述药物组合物被配制以下述方式递送罗替戈汀在个体血浆中有效提供足够水平的罗替戈汀以在持续至少大约2小时的期间内有效减轻病症的一种或多种症状。9.根据前述权利要求任一项的应用，其中所述药物组合物于患有所述病症的肢体处于相对固定之前大约2小时期间或2小时内施用。10.—种药物制品，所述药物制品包含(a)含有组合物的储存器，所述组合物在可药用载体中含有罗替戈汀或其可药用盐、前药或代谢物，其量能够提供一个或多个剂量，其中每一所述剂量包括有效减轻肢体不安宁症的一种或多种症状的发生和/或严重程度的量，但是其中所有剂量在24小时期间内的总量不超过大约450pg罗替戈汀游离碱当量；经由口鼻咽部施用所述一个或多;剂;'，其用量每日^不超过大约450pg罗替戈汀游离碱当量，以治疗肢体不安宁症。11.一种药物剂量单位，所述剂量单位在可经由口鼻咽部递送的药物组合物中包含罗替戈汀或其可药用盐、前药或代谢物，其量为大约10至大约450pg罗替戈汀游离碱当量，所述剂量单位用于预防/緩解和/或治疗肢体不安宁症的方法中，其中每一剂量单位包括有效减轻该病症的一种或多种症状的发生和/或严重程度的量，并且其中施用给个体一个或多个剂量单位，但是其中在24小时期间所施用的剂量单位不超过大约450|iig罗替戈汀游离碱当量。12.—种药物制品，所迷药物制品包含(a)组合物，所述组合物在可药用载体中含有罗替戈汀或其可药用盐、前药或代谢物，其量能够提供一个或多个剂量，其中每一所述剂量包括有效减轻肢体不安宁症的一种或多种症状的发生和/或严重程度的量，但是其中所有剂量在24小时期间内的总量不超过大约450pg罗替戈汀游离碱当量；和(b)具有说明书的文件，用于指示经由口鼻咽部施用所述一个或多个剂量，其用量每日不超过大约450pg罗替戈汀游离碱当量，以治疗肢体不安宁症。13.—种药盒，所述药盒包括(a)口服、透皮或胃肠外给药用制剂，所述制剂包含有效长期治疗肢体不安宁症的量的第一多巴胺激动剂；和(b)经由口鼻咽部给药的制剂，所述制剂包含有效依情况需要治疗以减轻该病症一种或多种突发症状的发生和/或严重程度的量的第二多巴胺激动剂，其中所述第一和第二多巴胺激动剂相同或不同。14.多巴胺激动剂在制备用于预防/緩解和/或治疗间歇性腿不安宁综合征(RLS)的可经由口鼻咽部递送的药物组合物中的应用，其中所述组合物适于给予个体一个或多个剂量的该药物组合物，其中每一所述剂量包括有效减轻该病症的一种或多种症状的发生和/或严重程度的量，但是其中所有剂量在24小时期间内的总量不超过大约450貼罗替戈汀游离石烕当量。15.根据权利要求14的应用，其中所述多巴胺激动剂包含金刚烷胺、阿朴吗啡、溴隐亭、卡麦角林、卡莫昔罗、(S)-二去甲基西布曲明、多培沙明、非诺多泮、异波帕胺、麦角腈、利修来得、美金刚、美舒麦角、培高利特、吡贝地尔、普拉克索、喹高利特、罗匹尼罗、罗替戈汀、罗克吲哚、他利克索或其可药用盐、前药和代谢物，或其组合。16.根据权利要求15的应用，其中所述多巴胺激动剂是罗替戈汀、罗替戈汀的前药或罗替戈汀的代谢物。17.根据权利要求14-16中任一项的应用，其中所述可经由口鼻咽部递送的药物组合物是可经由鼻腔内递送的药物组合物。18.—种可经由口鼻咽部递送的药物组合物，所述药物组合物包含罗替戈汀、一种其可药用盐和/或其前药或代谢物，所述组合物用于预防/緩解和/或治疗肢体不安宁症的方法中，其中所述组合物适于给予个体一个或多个剂量的该药物组合物，其中每一所述剂量包括有效减轻该病症的一种或多种症状的发生和/或严重程度的量，但是其中所有剂量在24小时期间内的总量不超过大约450pg罗替戈汀游离碱当量。19.一种含有多巴胺激动剂的可经由口鼻咽部递送的药物组合物，所述药物组合物用于预防/緩解和/或治疗间歇性腿不安宁综合征(RLS)的方法中，其中所述组合物适于给予个体一个或多个剂量的该药物组合物，其中每一所述剂量包括有效减轻该病症的一种或多种症状的发生和/或严重程度的量，但是其中所有剂量在24小时期间内的总量不超过大约450)ag罗替戈汀游离碱当量。全文摘要本发明涉及多巴胺激动剂例如罗替戈汀在制备用于预防/缓解和/或治疗肢体不安宁症的可经由口鼻咽部递送的药物组合物中的应用，以及作为用于实施本发明的有效用的药物制品、剂量单位和药盒。文档编号A61K9/08GK101686937SQ200880014808公开日2010年3月31日申请日期2008年5月2日优先权日2007年5月4日发明者E·肖尔迈耶,M·布劳恩,R·萨克斯申请人:施瓦茨制药有限公司