施用与人载脂蛋白b互补的反义寡核苷酸的制作方法

专利名称：：施用与人载脂蛋白b互补的反义寡核苷酸的制作方法
技术领域：
：本发明4是供了降低LDL-胆固醇和治疗与胆固醇水平升高相关的病症的组合物和方法。更具体的，本发明涉及抑制肝脏中载脂蛋白B表达的组合物和方法。
背景技术：
：在美国，冠心病(CHD)已经成为一个世纪多以来的主要死因，动脉粥样硬化的并发症是西方社会的最常见死因(Knopp,NewEngl.J.Medicine,1999，34L498-511;DavisandHui，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol,2001，21，887-898;Bonow,Circulation,2002,106,3140-3141)。普遍认为低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-胆固醇)升高是CHD的危险因素。然而，尽管进行了药理学干预，但是很多个体LDL-胆固醇水平不能降低。2001年，国家胆固醇教育计划(theNationalCholesterolEducationProgram,NCEP)的成人治疗III組建立了降脂疗法的指导原则。2004年NCEP的协调委员会推荐了这些指导原则的改进，包括了更激进的治疗目标(Grundyetal.，Circulation,2004,110,227-239)。这些指导原则定义了重大冠状动脉事件的3类风险并l是供了理想的LDL-胆固醇目标水平。风险最高的是患CHD或CHD等同风险的个体，LDL-胆固醇应维持在低于100mg/dL。最新的NCEP指导原则推荐高CHD风险的个体使用药物疗法以达到小于70mg/dL的LDL-胆固醇水平。CHD等同风险个体被定义为患糖尿病、外周血管疾病、腹主动脉瘤、症状颈动脉病的个体，和具有多种危险因素使得CHD10年风险超过20%的个体。对于第二类，那些具有多种(2种或以上)危险因素的CHD中度风险的个体，他们的CHD10年风险是20%，目标是LDL-胆固醇小于130mg/dL。新近的推荐包括中等风险类型的LDL-胆固醇水平降至小于100mg/dL的治疗选捧。第三类包括具有0-l个危险因素的个体，目标LDL-胆固醇小于160mg/dL。所述危险因素包括年龄、吸烟、高血压、低HDL-胆固醇和CHD家族史。尽管治疗性生活方式有变化，药物疗法应该在三个风险组的血清LDL-胆固醇分别维持在130、160和190mg/dL以上时开始(Grundyetal，Circulation,2004，110,227-239)。低密度脂蛋白是五大类脂蛋白之一，这五大类脂蛋白包括乳糜微粒，负责将饮食脂质从肠道运输到組织；极低密度脂蛋白(VLDL);中密度脂蛋白(IDL);低密度脂蛋白(LDL);它们都是将甘油三酯和胆固醇从肝脏运输到组织；和高密度脂蛋白(HDL),将内源胆固醇从组织运输到肝脏。脂蛋白颗粒经历连续新陈代谢过程，其特性和成分可以改变。脂蛋白的蛋白成分被称为载脂蛋白。至少九种载脂蛋白(其中之一是载脂蛋白B)在多种人脂蛋白当中以显著数量分布。载脂蛋白B(亦称ApoB,载脂蛋白B-100;ApoB-lOO,载脂蛋白B-48;ApoB-48和Ag(x)抗原)是大的糖蛋白，参与脂质装配和分泌、运输和受体介导的不同类型脂蛋白的摄取和递送。载脂蛋白B执行多种功能，包括对饮食脂质的吸收和加工，以及循环脂蛋白水平的调整(DavidsonandShelness，Annu,Rev.Nutr"2000,20,169-193)。哺乳动物中存在两种形式的载脂蛋白B。ApoB-100代表包含4536个氨基酸残基的全长蛋白，主要在人肝脏合成(DavidsonandShelness，Annu.Rev.Nutr.，2000,20，169-193)。被称为apoB-48的截短形式与2152个氨基末端残基共线性，在所有哺乳动物的小肠中合成(DavidsonandShelness,Annu.Rev.Nutr.,2000,20，169-193)。在人类中，apoB-48联同乳糜微粒和乳糜徵粒残余物一起循环，这些颗粒由被称为LDL-受体-相关蛋白的不同受体清除(DavidsonandShelness,Annu.Rev.Nutr.,2000,20,169-193)。ApoB-48可被视为饮食脂质从小肠递送到肝脏的调配者，而apoB-100参与胆固醇的运输和递送(DavidsonandShelness,Annu.Rev.Nutr.，2000,20,169-193)。ApoB是LDL的主要蛋白成分且包含该种脂蛋白与LDL受体相互作用所需的结构域。此外，ApoB包含未配对的半胱氨酸残基，其介导与载脂蛋白(a)的相互作用并产生脂蛋白(a)或Lp(a)，这是具有致动脉粥样化潜力的另一个不同的脂蛋白(DavidsonandShelness,Annu.Rev.Nutr.，2000,20,169-193)。含ApoB的脂蛋白Lp(a)的血浆水平升高伴随动脉粥样硬化及其表现形式的风险增加，所述表现形式可以包括高胆固醇血症(Seedetal.,N.Engl.J.Med,1990,322,1494-1499)、心肌梗塞(Sandkampetal.，Clin.Chem.,1990，36,20-23)和血栓形成(Nowak-Gottletal.,Pediatrics,1997，PP3El1)。载脂蛋白B参与胆固醇体内平衡并且它的过量伴发多种疾病，包括家族性高胆固醇血症、家族性ApoB缺陷和家族性联合高胆固醇血症(KaneandHavel,TheMetabolicandMolecularBasesofInheritedDiseases,2001,8thedition,2717-2751)。在糖尿病和肥胖中还观察到了与CHD风险增加一致的ApoB代谢波动(Grundy,Am.J.Cardiol,1998,81，18B-25B;Chanetal.，Diabetes,2002，51,2377-2386;Chanetal.,Metabolism,2002,57,1041-1046)。此外，小鼠模型的遗传学研究已经证明载脂蛋白B升高、胆固醇水平升高和动脉粥样硬化之间的相关性(KimandYoung,J.LipidRes.,1998,39，703-723;Nishinaetal.,JLipidRes,，1990,57,859-869)。在对家族性低(3脂蛋白血症(FHBL)的个体的研究中，这些个体显示出血清载脂蛋白B水平降低、血清LDL-胆固醇水平降低和冠状动脉病发生率降低(Schonfeldetal.,JLipidRes.,2003,44，878-883)。小鼠研究已经证明载脂蛋白B杂合缺陷的小鼠显示出血清LDL-胆固醇和载脂蛋白B水平降低，此外，不受饮食诱发的高胆固醇血症的损害(Fareseetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A"1995,92，1774-1778)。发明概述在第一方面，本发明提供了包括给个体施用药物组合物的方法，所述祖合物包含与编码人栽脂蛋白B-100的核酸互补的反义寡核苷酸，其中所述施用包括诱导期，其中每周施用一次100-300mg剂量的所述反义寡核苷酸至少13周，随后是维持期，其中只要需要、有效和/或能耐受，每周施用一次或每两周施用一次80-200mg剂量的所述反义寡核苷酸。在某些实施方案中，诱导期施用的剂量是100mg，维持期施用的剂量是200mg每周施用一次。在某些实施方案中，诱导期施用的剂量是200mg，维持期施用的剂量是300mg每周施用一次。在某些实施方案中，诱导期施用的剂量是100mg,维持期施用的剂量是200mg每周施用一次，其中在诱导期过程中或诱导期末评价所述反义寡核香酸的耐受性或有效性，或在维持期的一部分每周一次进行评价。在某些实施方案中，诱导期施用的剂量是200mg，维持期施用的剂量是300mg每周施用一次，其中在诱导期过程中或诱导期末或诱导期的一部分评价所述反义寡核苷酸的耐受性或有效性。在某些实施方案中，诱导期施用的剂量是100mg，维持期施用的剂量是100mg每两周施用一次，其中在诱导期过程中或诱导期末或诱导期的一部分评价所述反义寡核苷酸的耐受性或有效性，在某些实施方案中，诱导期施用的剂量是200mg,维持期施用的剂量是200mg每两周施用一次，其中在诱导期过程中或诱导期末或诱导期的一部分评价所述反义寡核苷酸的耐受性或有效性。在某些实施方案中，诱导期施用的剂量是100mg至200mg，维持期施用的剂量是200mg至300mg每周施用一次。在某些实施方案中，所述施用包括肠胃外施用。在某些实施方案中，所述肠胃外施用包括皮下施用。在某些实施方案中，每一诱导剂量和每一维持剂量包括单次注射。在某些实施方案中，每一诱导剂量和每一维持剂量独立地包括两次或更多次注射。在某些实施方案中，所述方法进一步包括在诱导期过程中或诱导期末或诱导期的一部分评价所述反义寡核苷酸的耐受性或有效性。在某些实施方案中，评价所述反义寡核苷酸的耐受性和有效性。在某些实施方案中，通过监测所述个体血浆中ApoB浓度降低速率来评价所述反义寡核苷酸的耐受性。在某些实施方案中，通过监测所述个体血浆中ApoB浓度来评价所述反义寡核香酸的耐受性。在某些实施方案中，通过监测的耐受性。在某些实施方案中，通过监测个体肝脏中ALT浓度来评价所述反义寡核苷酸的耐受性。在某些实施方案中，通过监测所述个体肝脏中ANT浓度来评价所述反义寡核苷酸的耐受性。在某些实施方案中，通过监测个体血浆中胆红素浓度来评价所述反义寡核苷酸的耐受性。在某些实施方案中，ApoB浓度降低速率大于大约30mg/dl^天表明该个体不能耐受所述反义寡核普酸的施用。在某些实施方案中，ApoB浓度小于大约60mg/dL表明该个体不能耐受所述反义寡核苷酸的施用。在某些实施方案中，ApoB浓度降低速率大于大约30mg/dL*天和ApoB浓度小于大约60mg/dL表明该个体不能耐受所述反义寡核苷酸的施用。在某些实施方案中，在出现不耐受所述反义寡核苷酸的施用的指征后，减少所述反义寡核苷酸的剂量。在某些实施方案中，在出现不耐受所述反义寡核苷酸的施用的指征后，减少所述反义寡核苷酸施用频率。在某些实施方案中，在出现耐受所述反义寡核苷酸的施用的指征后，增加所述反义寡核普酸的剂量。在某些实施方案中，在出现耐受所述反义寡核苷酸的施用的指征后，增加所述反义寡核苷酸施用频率。在某些实施方案中，通过监测所述个体血桨中ApoB、LDL-C、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、血清甘油三酯、肝脏甘油三酯、Lp(a)、Ox-LDL-C或低密度LDL颗粒的浓度来评价所述反义寡核苷酸的有效性。在某些实施方案中，ApoB、LDL-C、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、血清甘油三酯、肝脏甘油三酯、Lp(a)、Ox-LDL-C或低密度LDL颗粒的浓度降低表明所述反义寡核苷酸是有效的。在某些实施方案中，在出现所述反义寡核苷酸的施用是有效的指征后，减少反义寡核苷酸的剂量。在某些实施方案中，在出现所述反义寡核苷酸的施用是无效的指征后，增加反义寡核苷酸的剂量。在某些实施方案中，24在出现所述反义寡核苷酸的施用是有效的指征后，减少反义寡核苷酸施用频率。在某些实施方案中，在出现所述反义寡核苷酸的施用是无效的指征后，增加反义寡核苷酸施用频率。在某些实施方案中，所述个体在所述施用前ApoB已经升高。在某些实施方案中，所述个体在所述施用前胆固醇已经升高。在某些实施方案中，所述施用前所述胆固醇升高指总胆固醇升高、LDL-胆固醇升高、VLDL-胆固醇升高、IDL-胆固醇升高或非HDL胆固醇升高。在某些实施方案中，所述个体在所述施用前Lp(a)已经升高。在某些实施方案中，所述个体在所述施用前血清甘油三酯已经升高。在某些实施方案中，所述个体在所述施用前肝脏甘油三酯已经升高。在某些实施方案中，所述个体在所述施用前低密度LDL颗粒已经升高。在某些实施方案中，所述个体有高胆固醇血症。在某些实施方案中，所述个体有多基因高胆固醇血症。在某些实施方案中，所述个体有家族性高胆固醇血症。在某些实施方案中，所述个体有纯合性家族性高胆固醇血症。在某些实施方案中，所述个体有杂合性家族性高胆固醇血症。在某些实施方案中，所述个体有混合性血脂异常。在某些实施方案中，所述个体有冠心病病史。在某些实施方案中，所述个体具有一个或多个冠心病危险因素。在某些实施方案中，所述一个或多个危险因素选自年龄、吸烟、高血压、低HDL-胆固醇和早期冠心病家族史。在某些实施方案中，所述个体有II型糖尿病伴血脂异常。在某些实施方案中，所述个体已用他汀类药物(statin)治疗。在某些实施方案中，所述个体不能实现他汀类药物疗法的LDL-胆固醇目标。在某些实施方案中，所述个体不遵守推荐的疗法。在某些实施方案中，所述个体经历了他汀类药物疗法的副作用。在某些实施方案中，所述个体LDL-受体活性低。在某些实施方案中，所述个体在所述施用前没有实现降脂疗法的LDL-胆固醇目标。在某些实施方案中，所述维持期包括将所述药物组合物终生施用于个体。在某些实施方案中，所述维持期的持续时间是l年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、11年、12年、13年、14年、15年、16年、17年、18年、19年或20年。在某些实施方案中，所述维持期的持续时间是从一周到二十年。在某些实施方案中，诱导剂量是100mg。在某些实施方案中，诱导剂量是200mg。在某些实施方案中，诱导剂量是300mg。在某些实施方案中，维持剂量是100mg。在某些实施方案中，维持剂量是200mg。在某些实施方案中，施用所迷药物组合物使得所述反义寡核苷酸的血浆低谷水平在5至100ng/mL之间。在某些实施方案中，施用所述药物组合物使得所述反义寡核苷酸的血浆低谷水平在5至50ng/mL之间。在某些实施方案中，施用所述药物组合物使得所述反义寡核苷酸的血浆低谷水平在10至40ng/mL之间。在某些实施方案中，施用所述药物组合物使得所述反义寡核苷酸的血浆低谷水平在15至35ng/mL之间。在某些实施方案中，施用所述药物組合物使得所述反义寡核苷酸的血浆低谷水平在20至30ng/mL之间。26在某些实施方案中，施用所述药物组合物使ApoB降低至少10%。在某些实施方案中，所述ApoB降低至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%。在某些实施方案中，所述ApoB降低在10%至80%之间、20%至70%之间、30%至60%之间或30%至70%之间。在某些实施方案中，施用所述药物组合物使LDL-胆固醇降低至少10%。在某些实施方案中，所述LDL-胆固醇降低至少15%、至少20%、至少25°/0、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%。在某些实施方案中，施用所述药物组合物引起VLDL-胆固醇降低至少10。/0。在某些实施方案中，所述VLDL-胆固醇降低至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%。在某些实施方案中，施用所述药物组合物使Lp(a)降低至少10%。在某些实施方案中，所述Lp(a)降低至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%。在某些实施方案中，施用所述药物组合物引起小LDL-颗粒降低至少10%。在某些实施方案中，所述小LDL-颗粒降低至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%。在某些实施方案中，施用所述药物组合物使非HDL-胆固醇降低至少10%。在某些实施方案中，所述非HDL-胆固醇降低至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%。在某些实施方案中，施用所述药物组合物使个体冠心病风险降低。在某些实施方案中，施用所述药物組合物延緩或终止个体动脉粥样硬化进展。在某些实施方案中，施用所述药物組合物降低个体发展为动脉粥样硬化的风险。在某些实施方案中，施用所述药物组合物使个体心血管后果改善。在某些实施方案中，所述心血管后果改善是个体主要心血管有害事件的风险降低。在某些实施方案中，所述心血管后果改善是颈动脉内膜中层厚度改善。在某些实施方案中，所述心血管后果改善是粥样斑块厚度改善。在某些实施方案中，所述心血管后果改善是HDL-胆固醇增加。在某些实施方案中，所述施用使脂质降低。在某些实施方案中，所述施用使LDL-胆固醇、甘油三酯或小LDL颗粒，或其组合降低。在某些实施方案中，所述施用使LDL/HDL比值改善。在某些实施方案中，所述施用使HDL-胆固醇水平增加至少10%。在某些实施方案中，所述HDL胆固醇水平增加至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%。在某些实施方案中，施用所述药物组合物使肝脏甘油三酯水平降低至少10%。在某些实施方案中，所述肝脏甘油三酯水平降低至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%。在某些实施方案中，施用所述药物組合物使肝脏胆固醇酯降低至少10%。在某些实施方案中，所述肝脏胆固醇酯降低至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%。在某些实施方案中，所述方法进一步包括将所述药物组合物和至少一种另外的疗法共同施用。在某些实施方案中，所述共同施用是同时施用。在某些实施方案中，所述药物组合物在施用所述另外的疗法之前施用。权利要求ioo的方法，其中所述药物組合物在施用所述另外的疗法之后施用。在某些实施方案中，施用所述药物组合物和所述另外的疗法之间的间隔是大约1小时、大约2小时、大约3小时、大约4小时、大约5小时、大约6小时、大约7小时、大约8小时、大约9小时、大约10小时、大约11小时、或大约12小时。在某些实施方案中，施用所述药物组合物和所述另外的疗法之间的间隔是大约1天、大约1周、大约2周、大约3周、大约4周、大约5周、大约6周、大约7周、大约8周、大约9周、大约10周、大约11周或大约12周。在某些实施方案中，所述药物组合物和所述另外的疗法之间的间隔是大约1个月、大约2个月、大约3个月、大约4个月、大约5个月或大约6个月。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用仅一种另外的疗法。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用两种或更多种另外的疗法。在某些实施方案中，所述另外的疗法是降脂疗法。在某些实施方案中，所述另外的降脂疗法是治疗性生活方式改变。在某些实施方案中，所述另外的降脂疗法是HMG-CoA还原酶抑制剂。在某些实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀。在某些实施方案中，所述另外的降脂疗法是胆固醇吸收抑制剂。在某些实施方案中，所述胆固醇吸收抑制剂是依折麦布。在某些实施方案中，所述两种或更多另外的疗法包括HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。在某些实施方案中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀，所述胆固醇吸收抑制剂是依折麦布。在某些实施方案中，所述另外的降脂疗法是LDL血浆分离术(apheresis)。在某些实施方案中，施用所述另外的疗法包括静脉内施用。在某些实施方案中，所述另外的降脂疗法是MTP抑制剂。在某些实施方案中，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂是盐水。在某些实施方案中，所述反义寡核苷酸浓度剂量以大约50mg/ml、大约75mg/ml、大约100mg/ml、大约125mg/ml、大约150mg/ml、大约175mg/ml、大约200mg/ml、大约225mg/ml或大约250mg/ml的浓度施用。在某些实施方案中，所述反义寡核苷酸包含至少一个修饰的糖部分。在某些实施方案中，所述修饰的糖部分包括2'-甲氧乙基糖部分。在某些实施方案中，所述修饰的糖部分包括二环核酸糖部分。在某些实施方案中，所述反义寡核普酸包括位于翼节段之间的2'-脱氧核苦酸缺口节段，其中所述翼节段的每个核苷酸包括修饰的糖部分。在某些实施方案中，所述翼节段的每个核苷酸包括2'-0-甲氧乙基糖部分。在某些实施方案中，所述翼节段的每个核香酸包括二环核酸糖部分。在某些实施方案中，所述缺口节段包括十个核苷酸，每个翼节段包括五个核苷酸。在某些实施方案中，至少一个核苷间键合是疏代磷酯核苷间键合。在某些实施方案中，每个核脊间键合是疏代磷酯核苷间键合。在某些实施方案中，至少一个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，所述反义寡核苷酸与编码人ApoB的核酸至少90%互补。在某些实施方案中，所述反义寡核苷酸与编码人ApoB的核酸至少95%互补。在某些实施方案中，所述反义寡核苷酸与编码人ApoB的核酸100%互补。在某些实施方案中，编码人ApoB的核酸包括登录号NM—000384.1确认的序列。在某些实施方案中，所述反义寡核苷酸包含12至30个核苷酸。在某些实施方案中，所述反义寡核苷酸包含15至25个核苷酸。在某些实施方案中，所述反义寡核苷酸包含17至23个核苷酸。在某些实施方案中，所述反义寡核苷酸包含18至22个核苷酸。在某些实施方案中，所述反义寡核苷酸包含19至21个核苷酸。在某些实施方案中，所述反义寡核苷酸包含20个核苷酸。在某些实施方案中，所述反义寡核苷酸是ISIS301012。在本发明的某些实施方案中，所述方法包括将药物组合物施用于个体，所述药物组合物包含与编码人ApoB的核酸互补的反义寡核苷酸，其中所述施用包括诱导期(其包含至少一种诱导剂量)和维持期(其包含至少一种维持剂量)，其中所述诱导期持续时间大于五周。在本发明的某些实施方案中，所述方法包括将药物組合物施用于个体，所述药物组合物包含与编码人ApoB的核酸互补的反义寡核苷酸，其中所述施用包括诱导期(其包含至少一种诱导剂量)和维持期(其包含至少一种维持剂量)，其中所述诱导剂量小于所述维持剂量。在本发明的某些实施方案中，所述方法包括将药物组合物施用于个体，所述药物组合物包含与编码人ApoB的核酸互补的反义寡核苷酸，其中所述施用包括含至少一种诱导剂量的诱导期。在本发明的某些实施方案中，所述方法包括将药物组合物施用于有家族性高胆固醇血症的个体，所述药物组合物包含与编码人ApoB的核酸互补的反义寡核苷酸，其中所述施用包括诱导期(其包含至少一种诱导剂量)和维持期(其包含至少一种维持剂量)，其中诱导期至少8周。在本发明的某些实施方案中，所述方法包括将药物组合物施用于个体，所述药物组合物包含与编码人载脂蛋白B-100的核酸互补的反义寡核苷酸，其中所述施用包括含至少一种维持剂量的维持期。发明详述应理解上文的一般性描述和下面的详细说明仅仅是示例和说明性的，并不限制要求保护的发明。在本文中，除非另外明确说明，单数的应用包括复数。如在本文中使用的，除非另外明确说明，"或"的意思是"和/或"。此外，术语"包括"不是限制性的。此外，除非另外明确说明，术语例如"成分"或"组分"涵盖包含一个单元的成分和組分和包含多于一个亚单元的成分和组分。本文使用的章节标题仅仅是为了结构目的，不应认为限制所描述的主题。本申请引用的全部或部分文献包括但不限于专利、专利申请、文章、书和论文，为了任何目的明确引入它们的全部内容作为参考。美国专利申请系列号10/712,795和10/200,710的全部内容为了任何目的而被明确引入作为参考。A.定义除非才是供具体定义，关于在这里描述的分析化学、合成有机化学、以及医药化学的步骤和技术所使用的术语命名是本领域熟知和通常使用的名称。可以使用标准技术进行化学合成、化学分析、药物制备、配方和递送、以及治疗个4本。例如在"Remington'sPharmaceuticalSciences,"MackPublishingCo.,Easton，Pa.,18thedition,1990和[其他重要的配方和药物递送参考文献]中可以找到某些这种技术和步骤，其为任何目的被引入本文作为参考。本文使用的"药物組合物"是适合施用于个体的物质的混合物。例如，药物組合物可以包含反义寡核苷酸和无菌水溶液。本文使用的"反义寡核苷酸"指具有可以与靶核酸相应区域杂交的核苷碱基序列的单链寡核苷酸。这种反义寡核苷酸"靶向"该核酸。本文使用的"互补性"指第一个核酸的核苷碱基和第二个核酸的核苷碱基之间配对的能力。本文使用的"完全互补"指寡核苷酸的每个核苷碱基能够与耙核酸的相应核苷》威基精确配对。本文使用的"反义抑制"指与不存在与靶核酸互补的寡核苷酸时靶核酸的水平相比，在该寡核苷酸存在下，耙核酸水平降低。本文使用的术语"靶核酸"、"靶RNA"、"靶RNA转录物"和"核酸把"都是指能够被反义寡核苷酸靶向的任何核酸。本文使用的术语"ApoB靶核酸"和"编码ApoB的核酸"涵盖核酸，包括例如DNA(包括例如cDNA)、从编码ApoB的DNA转录的RNA(包括例如前mRNA和mRNA)，以及由这种RNA得到的cDNA。在一个实施方案中，ApoB耙核酸是GENBANK⑧登录号NM_000384.1的序列，1999年3月24日首次存入GENBANK⑧。本文使用的"编码人ApoB的核酸"指编码ApoB的DNA，或从编码ApoB的DNA转录的RNA。本文使用的"施用"指给个体提供药物制剂，包括但不限于由医学专业人员施用和自己施用。本文使用的"个体"指选择用于治疗或疗法的人或非人动物。本文使用的"诱导期"指开始施用活性药物制剂并且实现该制剂在靶标組织稳态浓度的用药阶段。例如，诱导期是实现反义寡核苷酸在肝脏稳态浓度的用药阶段。本文使用的"维持期"指在靶组织中已经实现稳态浓度之后的用药阶段。本文使用的"持续时间"指活动或事件持续的一段时间。例如，诱导期持续时间是施用诱导剂量的一段时间。例如，维持期持续时间是施用维持剂量的一段时间。本文使用的"肠胃外施用"指通过注射或输液施用。肠胃外施用包括但不限于皮下施用、静月永内施用或月几肉内施用。本文使用的"皮下施用"指在皮肤下施用。本文使用的"静脉内施用"指将药物纟会入#"月永内o本文使用的"维持剂量"指在维持期单次施用所用的剂量。本文使用的"诱导剂量"指在诱导期单次施用所用的剂量。本文使用的"剂量"指单次施用所提供的药物制剂的具体量。在某些实施方案中，剂量可以以两个或更多大丸剂、片剂或注射剂施用。例如，在某些实施方案中，当需要皮下施用时，期望剂量所要求的体积难以通过单次注射实现。在这种实施方案中，可以通过两次或更多次注射达到期望剂量。在某些实施方案中，可以通过两次或更多次注射来施用剂量，以使个体注射部位的反应最小。本文使用的"剂量单位"指提供药物制剂的形式。在某些实施方案中，剂量单位是含冻干ISIS301012的小瓶。在某些实施方案中，剂量单位是含重新配成的ISIS301012的小瓶。本文使用的"给药方案(dosingregimen)"指设计用来达到一种或多种期望效果的剂量组合。在某些实施方案中，给药方案被设计用来快速提供治疗效果。在某些实施方案中，给药方案被设计用来减少不期望的副作用，例如肝脏毒性。本文使用的"药物制剂"指当施用于个体时提供治疗益处的物质。例如，在某些实施方案中，耙向ApoB的反义寡核苷酸是药物制剂。本文使用的"活性药物成分"指药物组合物中提供期望效果的物质。例如，ISIS301012是包含ISIS301012和盐水的药物组合物中的活性药物成分。本文使用的"ApoB"指载脂蛋白B-100蛋白。血清(或血浆)中ApoB的浓度典型地以mg/dL或nmol/L量化。"血清ApoB"和"血浆ApoB"分别指血清和血浆中的ApoB。本文使用的"低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)"指与低密度脂蛋白颗粒结合的胆固醇。血清(或血浆)中LDL-C的浓度典型地以mg/dL或nmol/L量化。"血清LDL-C"和"血浆LDL-C，，分别指血清和血浆中的LDL-C。本文使用的"极低密度脂蛋白-胆固醇(VLDL-C)"指与极低密度脂蛋白颗粒结合的胆固醇。血清(或血浆)中VLDL-C的浓度典型地以mg/dL或nmol/L量化。"血清VLDL-C"或"血浆VLDL-C，分别指血清或血浆中的VLDL-C。本文使用的"中间低密度脂蛋白-胆固醇(IDL-C)"指与中密度脂蛋白结合的胆固醇。血清(或血浆)中IDL-C的浓度典型地以mg/mL或nmol/L量化。"血清IDL-C"或"血浆IDL-C"分别指血清或血浆中的IDL-C。本文使用的"非高密度脂蛋白-胆固醇(非HDL-C)"指与除高密度脂蛋白之外的脂蛋白结合的胆固醇，包括但不限于LDL-C、VLDL-C和IDL-C。本文使用的"高密度脂蛋白-C(HDL-C)"指与高密度脂蛋白颗粒结合的胆固醇。血清(或血浆)中HDL-C的浓度典型地以mg/dL或nmol/L量化。"血清HDL-C"和"血浆HDL-C"分别指血清和血浆中的HDL-C。本文使用的"总胆固醇"指所有类型的胆固醇，包括但不限于LDL-C、HDL-C、IDL-C和VLDL-C。血清(或血浆)中总胆固醇的浓度典型地以mg/dL或nmol/L量化。本文使用的"脂蛋白(a)"或"Lp(a)"指由LDL-C、载脂蛋白(a)颗粒和载脂蛋白B-100颗粒組成的脂蛋白颗粒。本文使用的"ApoAl指血清中的载脂蛋白-Al蛋白。血清中ApoAl的浓度典型地以mg/dL或nmol/L量化。本文使用的"ApoB:ApoAl比值"是ApoB浓度与ApoAl浓度的比值。本文使用的"包含ApoB的脂蛋白"指具有载脂蛋白B作为其蛋白组分的任何脂蛋白，包括LDL、VLDL、IDL和脂蛋白(a)。本文使用的"小而密的LDL颗粒"指其特征为与其他LDL颗粒相比更小、更密集的LDL颗粒亚类。本文使用的"甘油三酯"指甘油三酯物的脂质。"血清甘油三S旨"指存在于血清中的甘油三酯。"肝脏甘油三酯"指存在于肝脏組织中的甘油三酯。本文使用的"血清脂质"包括但不限于血清胆固醇和血清甘油三酯。本文使用的"胆固醇酯含量"指存在于肝脏組织中的胆固醇酯的量。在某些实施方案中，血清胆固醇酯浓度用作肝胆固醇酯含量的指标。本文使用的"总胆固醇升高"指个体总胆固醇的浓度需要推荐降脂疗法，包括但不限于"LDL-C升高"、"VLDL-C升高"、"IDL-C升高"和"非HDL-C升高"。在某些实施方案中，总胆固醇浓度小于200mg/dL、200-239mg/dL和大于240mg/dL分别被认为是理想的、临界高的和高的。在某些实施方案中，认为LDL-C浓度100mg/dL、100-129mg/dL、130-159mg/dL、160-189mg/dL和大于l卯mg/dL分别是最佳的、接近最佳/高于最佳的、临界高的、高的和非常高的。本文使用的"甘油三酯升高"意思是血清或肝脏中甘油三酯的浓度需要推荐降脂疗法，包括"血清甘油三酯升高"和"肝脏甘油三酯升高"。在某些实施方案中，认为血清甘油三酯浓度150-199mg/dL、200-499mg/dL和大于或等于500mg/dL分别是临界高的、高的和非常高的。本文使用的"小而密的LDL颗粒升高"指个体中小而密的LDL颗粒的浓度需要推荐降脂疗法。本文使用的"脂蛋白(a)升高"指个体脂蛋白(a)的浓度需要降脂疗法。本文使用的"低HDL-C"指个体HDL-C的浓度需要推荐降脂疗法。在某些实施方案中，当低HDL-C伴非HDL-C升高和/或甘油三酯升高时，推荐降脂疗法。在某些实施方案中，认为HDL-C浓度小于40mg/dL是低的。在某些实施方案中，认为HDL-C浓度小于50mg/dL是低的。本文使用的"C低谷"或"血浆低谷浓度"指当血浆药物制剂浓度与靶組织药物制剂浓度平衡时的血浆最低浓度。例如，在某些实施方案中，当血浆ISIS301012浓度与肝脏组织ISIS301012浓度平衡时，达到ISIS301012的血浆低谷浓度。本文使用的"AUC低谷"或"血浆低谷AUC"指当血浆药物制剂与靶组织药物制剂浓度平衡时的浓度-时间曲线下的面积。本文使用的"LDL/HDL比值"指LDL-C与HDL-C的比值。本文使用的"氧化-LDL"或"Ox-LDL-C"指暴露于自由基后被氧化的LDL誦C。本文使用的"高胆固醇血症"指以血清胆固醇升高为特征的病症。在某些实施方案中，高胆固醇血症包括但不限于多基因高胆固醇血症、杂合家族性高胆固醇血症和纯合家族性高胆固醇血症。本文使用的"高脂血症"指以血清脂质升高为特征的病症。本文使用的"高甘油三酯血症"指以甘油三酯水平升高为特征的病症。本文使用的"非家族性高胆固醇血症"指以胆固醇升高为特征的病症，所述胆固醇升高不是单基因突变的结果。本文使用的"多基因家族性高胆固醇血症"指以胆固醇升高为特征的病症，所述胆固醇升高是多种遗传因素影响的结果。在某些实施方案中，饮食摄取脂质可以加剧多基因高胆固醇血症。本文使用的"家族性高胆固醇血症(FH)"指以LDL-受体(LDL-R)基因突变、LDL-C显著升高和动脉粥样硬化过早发作为特征的常染色体显性代谢紊乱。当个体满足下列一个或多个标准时，诊断为家族性高胆固醇血症基因检测证实2个突变的LDL-受体基因；基因检测证实一个突变的LDL-受体基因；未治疗的血清LDL-胆固醇大于500mg/dL的记录病史；10岁前腱和/或皮肤黄色瘤；或降脂疗法前双亲具有与杂合家族性高胆固醇血症一致的记录的血清LDL-胆固醇升高。本文使用的"纯合家族性高胆固醇血症"或"HoFH"指以母亲和父亲LDL-R基因都突变为特;枉的病症。本文使用的"杂合家族性高胆固醇血症"或"HeFH"指以母亲或父亲之一LDL-R基因突变为特征的病症。本文使用的"混合血脂异常"意思是以血清胆固醇升高和血清甘油三酯升高为特征的病症。本文使用的"糖尿病性血脂异常"或"n型糖尿病伴血脂异常"指以n型糖尿病、HDL-C降低、血清甘油三酯升高和小而密的LDL颗粒升高为特征的病症。本文使用的"CHD等同风险"指导致冠心病高风险的临床动脉粥样硬化病的指标，包4舌临床冠心病、症4大颈动月永病、外周动l^病和/或腹主动月永瘤。本文使用的导致冠心病高风险的"主要危险因素"包括吸烟、高血压、低HDL-C、冠心病家族史和年龄。本文使用的"CHD危险因素"包括CHD等同风险和主要危险因素。本文使用的"冠心病(CHD)"指为心脏供给血液和氧气的小血管狭窄，其常常是动脉粥样硬化的结果。本文使用的"冠心病风险降低"指个体发展为冠心病的可能性降低。本文使用的"动脉粥样硬化"指影响大动脉和中动脉的动脉硬化，特征在于存在脂肪沉积。脂肪沉积被称为"粥样斑块"或"斑块"，其主要由胆固醇和其他脂肪、钙和瘢痕组织组成，并损害动脉内层。本文使用的"冠心病史"指个体或个体家族成员病史中存在临床上明显的冠心病0本文使用的"冠心病早期发作"指在50岁前诊断为冠心病。本文使用的"不耐受他汀类药物的个体"指由于他汀类药物治疗，导致一个或多个肌酸激酶增加、肝功能检查异常、肌肉痛、或中枢神经系统副作用的个体。本文使用的"功效"指产生期望效果的能力。例如，降脂疗法的功效可以是LDL-C、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、ApoB、脂蛋白(a)或甘油三酯中一个或多个的浓度降低。本文使用的"可接受的安全性(safetyprofile)"指在临床上可接受限度内的副作用模式。本文使用的"副作用"指由治疗引起的除期望效果之外的生理反应。在本文中，副作用包括但不限于注射部位反应、肝功能检查异常、肾功能异常、肝脏毒性、肾毒性、中枢神经系统异常和肌病。例如，血清转氨酶水平增加可以表明肝脏毒性或肝功能异常。例如，胆红素增加可以表明肝脏毒性或肝功能异常。本文使用的"注射部位反应"指个体注射部位的炎症或异常发红。本文使用的"个体顺应性"指个体对推荐或嘱咐疗法的遵守性。本文使用的"降脂疗法"指提供给个体以降低该个体一种或多种脂质的治疗方案。在某些实施方案中，提供降脂疗法以降低个体ApoB、总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、甘油三酯、小而密的LDL颗粒和Lp(a)中的一个或多个。本文使用的"降脂剂"指提供给个体以降低该个体脂质的药物制剂。例如，在某些实施方案中，向个体提供降脂剂以降低ApoB、LDL-C、总胆固醇和甘油三酯中的一个或多个。本文使用的"LDL-C目标"是降脂疗法后期望的LDL-C水平。本文使用的"顺应"指个体对推荐疗法的遵守性。本文使用的"推荐疗法"指医学专业人员为了治疗、改善或预防疾病而推荐的治疗方案。本文使用的"LDL-受体活性低"指LDL-受体活性不够高以致不能维持临床上可接受的血液LDL-C水平。本文使用的"心血管后果"指主要有害心血管事件的发生。本文使用的"改善心血管后果"指减少主要有害心血管事件的发生或其风险。主要有害心血管事件的实例包括但不限于死亡、再梗死、中风、心源性休克、肺水肿、心跳骤停和房性心律失常。本文使用的"心血管后果的替代标志"指心血管事件或其风险的间接指标。例如，心血管后果的替代标志包括颈动脉内膜中层厚度(CIMT)。心血管后果的替代标志的另一个实例包括粥样斑块的大小。粥样斑块大小可以用血管内超声(IVUS)测定。本文使用的"HDL-C增加"指随时间推移，个体血清HDL-C增加。本文使用的"降脂"指随时间推移，个体一种或多种血清脂质降低。本文使用的"共同施用"指给个体施用两种或更多药物制剂。两种或更多药物制剂可以在单一的药物组合物中，或可以在分开的药物組合物中。两种或更多药物制剂中每一种都可以通过相同或不同施用途径施用。共同施用包括平行或顺序施用。本文使用的"治疗性生活方式改变"指意欲降低胆固醇和降低发展为心脏病风险的饮食和生活方式改变，包括推荐每日总卡路里、总脂肪、饱和脂肪、多不饱和脂肪、单不饱和脂肪、碳水化合物、蛋白、胆固醇、难溶纤维的饮食摄入量，以及推荐身体活动。本文使用的"他汀类药物"指抑制HMG-CoA还原酶活性的药物制剂。本文使用的"HMG-CoA还原酶抑制剂"指通过抑制HMG-CoA还原酶发挥作用的药物制剂。本文使用的"胆固醇吸收抑制剂"指抑制从饮食获得的外源胆固醇吸收的药物制剂。本文使用的"LDL血浆分离术"指将LDL-C从血液中清除的血浆分离术形式。典型i也，个体的血液从l争l^移出，并分成红细胞和血浆。在血浆和红细胞回输给个体之前，将LDL-C从血浆滤出。本文使用的"MTP抑制剂"指抑制酶微粒体甘油三酯转运蛋白的药物制剂。本文使用的"核苷"指碱基-糖结合体。本文使用的"核苷碱基"指杂环碱基部分。本文使用的"核脊间键合"指相邻核苷之间的共价键。本文使用的"天然存在的核苷间键合"指3'至5'磷酸二酯键。本文使用的"寡核苷酸"指键合的核苷酸的聚合物，其中每个核苷酸可以是相互独立地修饰的或未修饰的。本文使用的"寡核苷(oligonucleoside)"指其中核苷间键合不包含磷原子的寡核苷酸。本文使用的"未修饰的"核苷碱基指腺嘌呤碱基(A)和鸟嘌呤碱基(G)，以及胸腺嘧啶碱基(T)、胞嘧啶碱基(C)和尿嘧啶碱基(U)。本文使用的"修饰的糖部分"指在天然糖部分基础上具有置换和/或任何变化的糖部分。本文使用的"天然糖部分"指在DNA(2'-H)或RNA(2'-OH)中发现的糖部分。本文使用的"2'-0-甲氧乙基糖部分"指具有2-0-(CH2)2-OCH3(2'-0-甲氧乙基或2'-MOE)取代基的2'取代的咬喃糖环。使用本文的"2'-0-甲氧乙基核苷酸"指包含2'-0-甲氧乙基修饰的糖部分的核苷酸。本文使用的"二环核酸糖部分"指通过两个非借环原子桥接而修饰的呋喃糖环。本文使用的"翼节段"指被修饰以影响寡核苷酸特性的很多核苷，例如抑制活性提高、与靶核酸的结合亲和力增加、或抵抗体内核酶的降解。本文使用的"缺口节段"指支持核酸内切酶RNaseH切割的很多核苷酸。本文使用的"ISIS301012指具有序列"GCCTCAGTCTGCTTCGCACC"的反义寡核苷酸降脂剂，其中每个核苷间键合是硫代磷酯核苷间键合，每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶，核苷酸6-15是2'-脱氧核苷酸，核苷酸1-5和16-20是2'-0-甲氧乙基核脊酸。ISIS301012与GENBANK登录号NM000384.1的序列的核苷酸3249-3268互补。本文使用的"新陈代谢综合征"指一聚类源于新陈代谢的脂质和非脂质心血管危险因素。在某些实施方案中，存在下列任何3个因素即被确定为新陈代谢综合征腰围男性大于102cm或女性大于88cm;血清甘油三酯至少150mg/dL;HDL-C男性小于40mg/dL或女性小于50mg/dL;血压至少130/85mmHg;和空腹血糖至少110/dL。本文使用的"治疗有效量"指为个体提供治疗益处的药物制剂的量。例如，与编码人apoB的核酸互补的反义寡核普酸的治疗有效量是引起LDL-C降低的量。B.某些药物組合物在某些实施方案中，本发明提供了包含一种或多种不同寡核苷酸的药物组合物。在某些这样的实施方案中，所述药物组合物包含与编码人ApoB的核酸互补的反义寡核苷酸。在某些这样的实施方案中，所述药物组合物包含ISIS301012。ISIS301012是一种药物制剂，当施用于个体时，使ApoB、含ApoB的脂蛋白剂量依赖性减少，所述脂蛋白包括但不限于LDL-C、甘油三酯和Lp(a)。ISIS301012单独施用时具有功效，与其他制剂一起施用时也具有功效(此处原文有遗漏)。在某些这样的实施方案中，所述药物组合物包含与靶核酸互补的寡核苷酸。在某些这样的实施方案中，足够数量的所述寡核苷酸的核苷碱基可与靶核酸中相应的核苷碱基发生氢键合从而产生期望效果。在某些这样的实施方案中，所述期望效果是反义抑制靶核酸。在某些这样的实施方案中，所述期望效果是反义抑制ApoB。在某些这样的实施方案中，寡核苷酸的至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%的核脊碱基可与耙核酸相应的核苷碱基发生氢键合。在某些这样的实施方案中，寡核苷酸100%的核香碱基可与靶核酸中相应的核苷碱基发生氢键合。在这些实施方案中，寡核苷酸与靶核酸完全互补(即100%互补)。在某些这样的实施方案中，寡核苷酸与编码ApoB的核酸完全互补。在某些实施方案中，编码人ApoB的核酸是ApoBmRNA。在某些实施方案中，这种ApoBmRNA可以或可以不包括一些或全部外显子。在某些实施方案中，寡核苷酸长度是12至30个核苷酸，即寡核苷酸是12至30个连接的核苷酸。在某些这样的实施方案中，寡核苷酸长度是15至25个核苷酸。在某些这样的实施方案中，寡核苷酸长度是17至23个核普酸。在某些这样的实施方案中，寡核苷酸长度是18至22个核苷酸。在某些这样的实施方案中，寡核脊酸长度是19至21个核苷酸。在某些这样的实施方案中，寡核苷酸长度是20个核苷酸。在某些实施方案中，寡核苷酸与特定核苷酸序列具有百分比一致性(percentidentity)。如果一个寡核苷酸与另一个寡核苷酸的核苷石威基具有相同的核苷碱基配对能力，则它们具有一致性。在某些这样的实施方案中，寡核苷酸与另一个寡核苷酸具有90%—致性。在某些这样的实施方案中，寡核苷酸与另一个寡核苷酸具有95%—致性。在某些这样的实施方案中，寡核苷酸与另一个寡核苷酸具有100%—致性。在某些这样的实施方案中，在寡核苷酸全长都具有一致性。在某些这样的实施方案中，对寡核苷酸的一部分具有一致性。在某些实施方案中，寡核苷酸包含化学修饰。在某些这样的实施方案中，寡核苷酸的修饰包括置换或改变核苷间键合、糖部分或核苷碱基。修饰的寡核苷酸通常由于具有期望的特性而优于天然形式，例如细胞吸收提高、对于乾核酸的亲和力提高、核酶存在下稳定性增加或抑制活性增加。在某些实施方案中，也可以使用化学修饰的核苷增加缩短或截短的反义寡核苷酸对于其靶核酸的结合亲和力。在某些实施方案中，寡核苷酸包含一个或多个修饰的(即非天然存在的)核苷间键合。在某些这样的实施方案中，具有修饰的核苷间键合的寡核苷酸包括保留磷原子的核苷间键合以及不具有磷原子的核苷间键合。代表性的含磷核苷间键合包括但不限于磷酸二酯、磷酸三酯、磷酸甲酯、磷酰胺脂和疏代磷酯。制备含磷和不含磷的键合的方法为大家所熟知。在某些实施方案中，寡核苷酸含有包括修饰糖部分的一个或多个核苷酸。在某些这样的实施方案中，以很多方法修饰核苷的呋喃糖环，包括但不限于添加取代基，尤其是在2'位置；两个非偕环原子桥接形成二环核酸(BNA);和原子或基团例如-S-、-N(R)或-C(R1)(R2)置换4'位置的环氧。在某些这样的实施方案中，修饰的糖包括但不局限于取代的糖，尤其是具有2'-F、2'-OCH2(2'-OMe)或2'-0(CH2)2-OCH3(2'-0-甲氧乙基或2'-MOE)取代基的2'取代糖；和二环修饰的糖(BNA),具有4'-(CH2)n-0-2'桥接，其中11=1或11=2。制备修饰糖的方法为本领域技术人员所熟知。在某些实施方案中，寡核苷酸含有包括修饰的核苷碱基的一个或多个核苷酸。在这样的实施方案中，核苷碱基被修饰以保留氢键。在某些这样的实施方案中，修饰的核脊碱基包括但不限于5-甲基胞嘧啶(5-meC)。另外的修饰核苷碱基包括5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟噤呤的6-甲基及其他烷基衍生物，腺噤呤和鸟噤呤的2-丙基及其他烷基衍生物，2-疏尿嘧啶、2-疏胸腺嘧啶和2-疏胞嘧啶，5-面尿嘧咬和胞嘧啶，5-丙炔(-CEC-CH3)尿嗜啶和胞嘧啶及嘧啶碱基的其他炔基衍生物，6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶，5-尿嘧啶(假尿嘧咬)，4-疏尿嘧啶，8-卣、8-氨基、8-硫代、8-疏代烷基、8-羟基及其他8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤，5-卣(尤其是5-溴)、5-三氟甲基及其他5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶，7-甲基鸟嘌呤和7-甲基腺嘌呤，2-F-腺噤呤，2-氨基-腺噤呤，8-氮杂鸟噤呤和8-氮杂腺嘌呤，7-去氮杂鸟嘌呤和7-去氮杂腺嘌呤，以及3-去氮杂鸟嘌呤和3-去氮杂腺嘌呤。在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含一种或多种寡核苷酸以及一种或多种赋形剂。在某些这样的实施方案中，赋形剂选自水、盐溶液、乙醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸、粘石蜡、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施方案中，使用已知技术制备本发明的药物组合物，包括但不限于混合、溶解、成粒、制糖衣、研磨、乳化、装入胶囊、包封或压片方法。在某些实施方案中，本发明的药物组合物是液体(例如悬液、酏剂和/或溶液)。在某些这样的实施方案中，使用本领域已知成分制备液体药物组合物，包括但不限于水、乙二醇、油类、乙醇、增香剂、防腐剂和着色剂。在某些实施方案中，本发明的药物组合物是固体(例如粉剂、片剂和/或胶囊)。在某些这样的实施方案中，使用本领域已知成分制备包含一种或多种寡核脊酸的固体药物組合物，包括但不限于淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。在某些实施方案中，本发明的药物組合物被配制成长效制剂(depotpreparation)。某些这种长效制剂典型地比非长效制剂作用更久。在某些实施方案中，这种制剂通过植入(例如皮下或肌肉内植入)或通过肌肉注射施用。在某些实施方案中，使用合适的聚合材料或疏水材料(例如可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂制备长效制剂，或作为微溶衍生物，例如微溶盐。在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含递送系统。递送系统实例包括但不限于脂质体和乳剂。某些递送系统具有制备某些药物组合物的用途，包括含疏水化合物的组合物。在某些实施方案中，使用某些有机溶剂例如二甲基亚砜。在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含一种或多种組织特异性递送分子，用于将本发明的一种或多种药物制剂递送至特定组织或细胞类型。例如，在某些实施方案中，药物组合物包括包被组织特异性抗体的脂质体。在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含共溶剂系统。某些这种共溶剂系统包括例如苯甲醇、非极性表面活性剂、与水能混容的有机聚合物和水相。在某些实施方案中，这种共溶剂系统用于疏水化合物。这种共溶剂系统的非限制性实例是VPD共溶剂系统，其是包含3%w/v苯甲醇、8%w/v非极性表面活性剂聚山梨酸酯80.TM和65%w/v聚乙二醇300的纯乙醇溶液。这种共溶剂系统的比例可以变化很大，而不明显改变它们的可溶性和毒性特性。此外，可以改变共溶剂成分本身例如，可以使用其他表面活性剂代替聚山梨酸酯80.TM;聚乙二醇的比例大小可以改变；其他生物相容聚合物可以代替聚乙二醇，例如聚乙烯基吡咯烷酮；及其他糖或聚糖可以代替右旋糖。在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含緩释系统。这种緩释系统的非限制性实例是固体疏水聚合物的半渗透基质。在某些实施方案中，緩释系统根据它们的化学性质可以在数小时、数天、数周或数月内释放药物制剂。在某些实施方案中，本发明的药物组合物被制备成口服施用。在某些这样的实施方案中，药物组合物由一种或多种寡核苷酸与一种或多种药学上可接受的载体组合配制而成。某些这种载体能够将药物组合物配制成个体口服摄取的片剂、丸剂、糖衣、胶囊、液体、凝胶、糖浆、软膏、悬液等等。在某些实施方案中，口服施用的药物组合物通过将寡核香酸和一种或多种固体赋形剂混合得到。合适的赋形剂包括但不限于填料，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂例如玉米淀粉、麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在某些实施方案中，任选磨碎这种混合物，任选添加辅料。在某些实施方案中，药物组合物成形得到片剂或糖衣心。在某些实施方案中，添加崩解剂(例如交联聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，例如海藻酸钠)。在某些实施方案中，糖衣心具有糖衣。在某些这样的实施方案中，可以使用浓缩糖溶液，可以任选包含阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。片剂或糖衣中可以添加着色剂或颜料。在某些实施方案中，口服药物组合物是由明胶制成的推入配合胶嚢(push-fitcapsule)。某些这样的推入配合胶囊包含本发明的一种或多种药物制剂，其与一种或多种填料例如乳糖、粘合剂例如淀粉、和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁、以及任选地稳定剂混合。在某些实施方案中，口服药物组合物是由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的密封软胶嚢。在某些软胶嚢中，本发明的一种或多种药物制剂可以溶解或悬浮于合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外可以添加稳定剂。在某些实施方案中，本发明的药物组合物被制备成含服施用。某些这种药物组合物是以常规方法配制的片剂或锭剂。在某些实施方案中，药物组合物被配制成注射施用(例如静脉内、皮下、肌内等等)。在某些这样的实施方案中，药物组合物包含载体并配制成水溶液，例如水或生理相容的緩冲液例如Hanks's溶液、林才各氏溶液或生理盐水緩冲液。在某些实施方案中，包括其他成分(例如增加可溶性或充当防腐剂的成分)。在某些实施方案中，使用适当的液体载体、悬浮剂等制备可注射悬液。用于注射的某些药物組合物存在于单位剂型中，例如安瓿或多剂量容器。用于注射的某些药物组合物是油性或水性运载体中的悬液、溶液或乳剂，并可以包含配方剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。适合用于注射的药物组合物的某些溶剂包括但不限于亲脂性溶剂和脂肪油类，例如芝麻油、合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯和脂质体d水性注射悬液可以包含增加悬液粘性的物质，例如羧甲基纤维素钠盐、山梨醇或右旋糖酐。任选地，这种悬液还可以包含增加药物制剂可溶性以允许制备高浓度溶液的合适稳定剂或试剂。在某些实施方案中，药物组合物被制备成经粘膜施用。在某些这样的实施方案中，在配制中使用适于要透过的屏障的渗透剂。这种渗透剂是本领域通常所知的。在某些实施方案中，药物组合物被制备成通过吸入施用。用于吸入的某些这种药物组合物制备成加压包装或喷雾器内的气溶胶喷雾剂的形式。某些这种药物组合物包含推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在某些实施方案中，使用加压喷雾器，剂量单位通过递送计量的阀门来决定。在某些实施方案中，可以配制用于吸入器或吹入器的胶嚢和药筒。某些这种制剂包含本发明药物制剂和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。在某些实施方案中，药物組合物被制备成直肠施用，例如栓剂或保留灌肠。某些这种药物組合物包含已知的成分，例如可可脂和/或其他甘油酯。在某些实施方案中，药物組合物被制备成局部施用。某些这种药物組合物包含温和保湿基质，例如膏剂或乳剂。示例性的合适软膏基质包括但不限于矿脂、矿脂加易挥发硅树脂、羊毛脂和油包水乳化液例如Eucerin.TM，可从Beiersdorf(Cincinnati,Ohio)得到。示例性的合适膏基质包括但不限于Nivea.TM.乳剂，可从Beiersdorf(Cincinnati,Ohio)得到、冷膏(USP)、PurposeCream.TM.,可从Johnson&Johnson(NewBrunswick,N丄)得到、亲水性软膏(USP)和Lubriderm.TM.,可从Pfizer(MorrisPlains,N丄)得到。在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含治疗有效量的寡核苷酸。在某些实施方案中，所述治疗有效量足以预防、减轻或改善所治疗个体的疾病症状或足以延长存活时间。治疗有效量的确定在本领域技术人员能力范围内。在某些实施方案中，本发明的一个或多个寡核苷酸被配制成前体药物。在某些实施方案中，体内施用时，前体药物化学地转变成生物学上、药物学上或治疗上更具活性的寡核苷酸形式。在某些实施方案中，前体药物是有用的，因为它们比相应活性形式更容易施用。例如，在某些情况下，前体药物可能比相应活性形式更容易被生物利用(例如通过口服)。在某些情况下，前体药物与相应活性形式相比可溶性可能提高。在某些实施方案中，前体药物比相应活性形式更难溶于水。在某些情况下，前体药物拥有优越的穿越细胞膜递送性，这时水溶性对迁移率不利。在某些实施方案中，前体药物是酯。在某些这样的实施方案中，当施用时，所述酯被代谢水解成羧酸。在某些情况下，含羧酸化合物是相应的活性形式。在某些实施方案中，前体药物包含与酸根结合的短肽(多氨基酸)。在某些这样的实施方案中，施用时，肽被切开而形成相应活性形式。在某些实施方案中，前体药物的制备是通过修饰药物活性化合物，使得当在活体内施用时重新产生活性化合物。前体药物可以用来改变新陈代谢稳定性或药物递送特性，以遮盖副作用或毒性，改善药物口味或改变药物其他特性或性能。通过对体内药物动力学过程和药物代谢的认识，本领域技术人员一旦获知了药物活性化合物，就可以设计出该化合物的前体药物(参见例如Nogrady(1985)MedicinalChemistryABiochemicalApproach,牛津大学出版社,纽约，388-392页)。在某些实施方案中，包含本发明一种或多种药物制剂的药物組合物具有治疗哺乳动物，尤其是人体的病症或紊乱的用途。适当的施用途径包括但不限于口服、直肠、经粘膜、肠、肠内、局部、栓剂、通过吸入、鞘内、心室内、腹膜内、鼻内、眼内和非肠道(例如静脉内、肌内、髓内和皮下)。在某些实施方案中，鞘内药剂施用实现局部而不是全身暴露于该药剂。例如，药物組合物可以直接注射到期望效果的区域(例如肾或心区)。在某些实施方案中，本发明的药物组合物以剂量单位形式(例如片剂、胶囊、丸剂等等)施用。在某些实施方案中，这种药物组合物包含选自下列剂量的寡核脊酸25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、270mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、4卯mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg和800mg。在某些这样的实施方案中，本发明的药物组合物包含选自下列剂量的寡核苷酸25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、500mg、600mg、700mg和800mg。在某些实施方案中，所述药物组合物包含选自下列剂量的寡核苷酸50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg和400mg。56在另一方面，药物制剂是无菌冻干寡核苷酸，其用适当的稀释剂例如灭菌注射水重新配制。重新配制的产物用盐水稀释后，皮下注射或静脉内输液施用。冻干药物产物由寡核苷酸組成，所述寡核普酸在注射用水中制成，制备过程中用酸或碱调节至pH7.0-9.0，然后冻干。冻干寡核苷酸可以是25-800mg寡核苷酸。应理解这包括25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775和800mg冻千寡核普酸。冻干药物产物可以包装在2mLI型透明玻璃小瓶中(经疏酸铵处理)，用溴化丁基橡胶封闭物塞住，并用铅FLIP-OFF⑧顶封。在一个实施方案中，冻干药物制剂包含ISIS301012。本发明的组合物可以另外含有药物组合物中常见的其他辅料成分，以本领域确定的使用水平存在。因此，例如，所述组合物可以含有另外的、相容的、药物活性原料，例如止痒剂、收敛药、局部麻醉药或消炎药，或可以含有对物理配制各种剂量的本发明组合物有用的其他原料，例如着色剂、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、增稠剂和稳定剂。然而，当添加这些原料时，应该不过度干扰本发明组合物组分的生物活性。该制剂可以被杀菌，如果期望，与助剂混合，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、緩冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香剂等等，它们不会有害地影响制剂的寡核苷酸。C.某些给药方案在某些实施方案中，药物组合物根据给药方案来施用。在某些这样的实施方案中，给药方案包括诱导期和维持期。在某些实施方案中，诱导期包括一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九、二十或超过二十个剂量。在某些实施方案中，所述诱导期持续一天到六个月。在某些实施方案中，所述诱导期持续一周到五个月，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所述诱导期持续一周到五个月，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所述诱导期持续两周到五个月，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所述诱导期持续三周到四个月，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所述诱导期持续五周到三个月，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所述诱导期持续五周，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所述诱导期持续六周，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所述诱导期持续七周，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所述诱导期持续八周，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所述诱导期持续九周，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所述诱导期持续十周，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所述诱导期持续十一周，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所述诱导期持续十二周，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所述诱导期持续十三周，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所述诱导期持续十四周，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所迷诱导期持续十五周，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所述诱导期持续十六周，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所述诱导期持续十七周，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所述诱导期持续十八周，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所述诱导期持续十九周，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所述诱导期持续二十周，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所述诱导期持续二十一周，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所述诱导期持续二十二周，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所述诱导期持续二十三周，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所述诱导期持续二十四周，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，所述诱导期持续二十五周，从诱导期第一次剂量施用到维持期第一次剂量施用来计算。在某些这样的实施方案中，诱导期施用的剂量低于维持期施用的剂量。在某些实施方案中，诱导期施用的剂量低于维持期施用的剂量，以避免不期望的副作用。在某些实施方案中，不期望的副作用是肝脏毒性。在某些这样的实施方案中，不期望的副作用是ALT增高。在某些这样的实施方案中，降低诱导剂量，为肝脏脂质代谢才是供时间以补偿ApoB的生成减少。在某些这样的实施方案中，ALT适度增高反映快速降脂活性。在某些实施方案中，诱导期包括一个以上剂量，诱导期施用的多个剂量是彼此都相同的量。在某些实施方案中，诱导期施用的多个剂量不是完全相同的量。在某些这样的实施方案中，剂量随时间增加。在某些这样的实施方案中，剂量随时间降低。在某些实施方案中，诱导剂量通过肠胃外施用。在某些这样的实施方案中，肠胃外施用是皮下施用。在某些这样的实施方案中，肠胃外施用是静脉内l俞液。在某些实施方案中，诱导期的剂量选自25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、270mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、楊mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg和800mg。在某些这样的实施方案中，诱导期的剂量选自25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、500mg、600mg、700mg、和800mg。在某些这样的实施方案中，诱导期的剂量选自100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg和400mg。在某些这样的实施方案中，诱导期的剂量选自100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg和250mg。在某些实施方案中，诱导期施用的剂量是100mg。在某些实施方案中，诱导期施用的剂量是125mg。在某些实施方案中，诱导期施用的剂量是150mg。在某些实施方案中，诱导期施用的剂量是175mg。在某些实施方案中，诱导期施用的剂量是200mg。在某些实施方案中，诱导期施用的剂量是225mg。在某些实施方案中，诱导期施用的剂量是250mg。在某些实施方案中，诱导期施用的剂量是300mg。在某些实施方案中，诱导期施用的剂量是325mg。在某些实施方案中，诱导期施用的剂量是350mg。在某些实施方案中，诱导期施用的剂量是375mg。在某些实施方案中，诱导期施用的剂量是400mg。在某些实施方案中，在期望皮下施用的情况下，诱导剂量可以通过两次或更多次皮下注射而施用。在某些这样的实施方案中，当期望的诱导剂量需要的体积不易被单次注射容纳时，可以两次或更多次皮下注射来达到期望的诱导剂量。在某些这样的实施方案中，可以使用两次或更多次皮下注射施用期望的诱导剂量并减少或消除个体注射部位的反应。在某些实施方案中，可以选择诱导期剂量、剂量频率和持续时间以达到期望效果。在某些实施方案中，调节这些变量，使药物制剂在个体中达到期望浓度。例如，在某些实施方案中，调节剂量和剂量频率，使药物制剂的血浆浓度处于足以达到期望效果的量。在某些这样的实施方案中，血浆浓度维持在最低有效浓度(MEC)之上。在某些实施方案中，本发明药物组合物的施用方案被设计成在10-90%的时间、30-90%的时间、或50-90%的时间内维持超过MEC的浓度。在某些实施方案中，可以选择诱导期剂量、剂量频率和持续时间以使药物组合物达到期望的血浆低谷浓度。在某些这样的实施方案中，药物組合物是寡核苷酸。在某些这样的实施方案中，期望的血浆低谷浓度是5-100ng/mL。在某些这样的实施方案中，期望的血浆低谷浓度是5-50ng/mL。在某些这样的实施方案中，期望的血浆低谷浓度是10-40ng/mL。在某些这样的实施方案中，期望的血浆低谷浓度是15-35ng/mL。在某些这样的实施方案中，期望的血浆低谷浓度是20-30ng/mL。在某些实施方案中，可以选择诱导期剂量、剂量频率和持续时间，使五至十三周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，剂量相同，改变剂量频率，使五至十三周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，剂量随时间增加，剂量频率保持恒定。在某些这样的实施方案中，选择剂量和剂量频率，使六至十三周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，选择剂量和剂量频率，使六周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，选择剂量和剂量频率，使七周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，选择剂量和剂量频率，使八周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，选择剂量和剂量频率，使九周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，选择剂量和剂量频率，使十周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，选择剂量和剂量频率，使十一周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，选择剂量和剂量频率，使十二周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，选择剂量和剂量频率，使十三周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，诱导期一个或多个剂量大于维持期一个或多个剂量。在某些这样的实施方案中，诱导期每个剂量大于维持期每个剂量。在某些实施方案中，可以选择诱导期的剂量、剂量频率和持续时间，使十三至二十五周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，剂量相同，改变剂量频率，使十三至二十五周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，剂量随时间增加，剂量频率保持恒定。在某些这样的实施方案中，选择剂量和剂量频率，使十三周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，选择剂量和剂量频率，使十四周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，选择剂量和剂量频率，使十五周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，选择剂量和剂量频率，使十六周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，选择剂量和剂量频率，使十七周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，选择剂量和剂量频率，使十八周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，选择剂量和剂量频率，使十九周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，选择剂量和剂量频率，使二十周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，选择剂量和剂量频率，使二十一周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，选择剂量和剂量频率，使二十二周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，选择剂量和剂量频率，使二十三周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，选择剂量和剂量频率，使二十四周内达到期望效果。在某些这样的实施方案中，选择剂量和剂量频率，使二十五周内达到期望效果。在某些实施方案中，诱导期一个或多个剂量小于维持期一个或多个剂量。在某些这样的实施方案中，诱导期每个剂量小于维持期每个剂量。在某些实施方案中，期望尽快达到期望效果。在这种实施方案中，诱导期高剂量和/或高剂量频率可能是期望的。这种实施方案可以包括给胆固醇浓度非常高的个体施用。在某些实施方案中，期望减轻不期望的副作用。在某些这样的实施方案中，诱导期低剂量和/或低剂量频率和/或持续时间长可能是期望的。例如，诱导期长，剂量相对低，可以更好地耐受药物制剂。在某些这样的实施方案中，产生的生理变化使总体副作用减少。在某些实施方案中，这种给药方案与较高的初始剂量和/或频率相比，使肝脏毒性降低。这种实施方案可以包括随时间逐步增加剂量。在局部施用药物組合物的某些实施方案中，选择施用方案以使本发明药物制剂达到期望的局部浓度。在某些实施方案中，可以选择诱导期剂量、剂量频率和持续时间以达到可接受的安全性。例如，在某些实施方案中，可以选择这些变量以减轻药物組合物的毒性。在某些这样的实施方案中，选择这些变量以减轻肝脏毒性。在某些这样的实施方案中，选择这些变量以减轻肾毒性。在某些这样的实施方案中，剂量随时间增加。在某些实施方案中，诱导期的一个或多个剂量低于维持期的一个或多个剂量。在某些这样的实施方案中，当ALT是正常值上限的5-10倍时，安全性不可接受。在某些这样的实施方案中，当ALT是正常值上限的5-10倍，且胆红素高于正常值上限两倍或更多倍时，安全性不可接受。在某些这样的实施方案中，可接受的安全性包括ALT升高，超过正常值上限三倍，但没有超过正常值上限五倍。在某些这样的实施方案中，可接受的安全性包括ALT升高，超过正常值上限三倍，但没有超过正常值上限五倍，胆红素升高，没有超过正常值上限两倍。在某些这样的实施方案中，当施用本发明药物組合物引起ALT升高超过正常值上限三倍时，调节剂量和/或剂量频率以减轻ALT升高。在某些这样的实施方案中，当施用本发明药物組合物引起ALT升高超过正常值上限三倍且胆红素浓度超过正常值上限两倍时，调节剂量和/或剂量频率以减轻ALT升高和胆红素升高。在某些这样的实施方案中，调节剂量和/或剂量频率以单独减轻胆红素升高。在某些实施方案中，维持期包括一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九、二十或超过二十个剂量。在某些实施方案中，维持期持续一天到个体终生。在某些实施方案中，维持期持续一周到二十年，从诱导期最后一次剂量施用到维持期最后一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，维持期持续两周到十五年，从诱导期最后一次剂量施用到维持期最后一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，维持期持续三周到十年，从诱导期最后一次剂量施用到维持期最后一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，维持期持续四周到十年，从诱导期最后一次剂量施用到维持期最后一次剂量施用来计算。在某些实施方案中，只要剂量持续被需要、有效和可耐受，维持期就持续。在某些实施方案中，维持期包括一个以上剂量，维持期施用的多个剂量是彼此都相同的量。在某些实施方案中，维持期施用的多个剂量不是完全相同。在某些这样的实施方案中，剂量随时间增加。在某些这样的实施方案中，剂量随时间降低。在某些实施方案中，维持剂量通过肠胃外施用。在某些这样的实施方案中，肠胃外施用是皮下施用。在某些这样的实施方案中，肠胃外施用是静脉内丰俞液。在某些实施方案中，维持期的剂量选自25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、270mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、楊mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg和800mg。在某些这样的实施方案中，维持期的剂量选自25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、500mg、600mg、700mg和800mg。在某些这样的实施方案中，维持期的剂量选自100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg和400mg。在某些这样的实施方案中，维持期的剂量选自100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg和250mg。在某些实施方案中，维持期施用的剂量是100mg。在某些实施方案中，维持期施用的剂量是125mg。在某些实施方案中，维持期施用的剂量是150mg。在某些实施方案中，维持期施用的剂量是175mg。在某些实施方案中，维持期施用的剂量是200mg。在某些实施方案中，维持期施用的剂量是225mg。在某些实施方案中，维持期施用的剂量是250mg。在某些实施方案中，维持期施用的剂量是275mg。在某些实施方案中，维持期施用的剂量是300mg。在某些实施方案中，期望皮下施用的情况下，维持剂量可以通过两次或更多次皮下注射而施用。在某些这样的实施方案中，当期望的维持剂量需要的体积在单次注射中不易容纳时，可以通过两次或更多次皮下注射来达到期望的维持剂量。在某些这样的实施方案中，可以通过两次或更多次皮下注射施用期望的维持剂量，并减少或消除个体注射部位的反应。在某些实施方案中，可以选择维持期剂量、剂量频率和持续时间以达到期望效果。在某些实施方案中，调节这些变量，使药物制剂在个体中达到期望浓度。例如，在某些实施方案中，调节剂量和剂量频率，使本发明的药物制剂的血浆浓度处于足以达到期望效果的量。在某些这样的实施方案中，血浆浓度维持在最低有效浓度(MEC)之上。在某些实施方案中，通过设计用来将浓度在10-90%的时间、30-90%的时间、或50-90%的时间维持在MEC之上的施用方案施用本发明的药物組合物。在某些实施方案中，可以选择维持期剂量、剂量频率和持续时间以使药物组合物达到期望的血浆低谷浓度。在某些这样的实施方案中，药物組合物是寡核苷酸。在某些这样的实施方案中，期望的血浆低谷浓度是5-100ng/mL。在某些这样的实施方案中，期望的血浆低谷浓度是5-50ng/mL。在某些这样的实施方案中，期望的血浆低谷浓度是10-40ng/mL。在某些这样的实施方案中，期望的血浆低谷浓度是15-35ng/mL。在某些这样的实施方案中，期望的血桨低谷浓度是20-30ng/mL。在某些实施方案中，可以选择维持期剂量、剂量频率和持续Bt间以达到期望的安全性。例如，在某些实施方案中，可以选择这些变量以减轻药物组合物的毒性。在某些这样的实施方案中，选择这些变量以减轻肝脏毒性。在某些这样的实施方案中，选择这些变量以减轻肾毒性。在某些这样的实施方案中，剂量随时间增加。在某些实施方案中，可以经常调节维持期剂量、剂量频率和持续时间以达到期望效果。在某些实施方案中，监测个体的效果(治疗和/或毒性作用)并根据监测结果，调节维持期剂量、剂量频率和/或持续时间。本领域技术人员会认识到可以独立操纵诱导期和维持期的剂量、剂量频率和持续时间以达到期望效果。例如，在某些实施方案中，本发明提供了下面表1-6中所列的给药方案。本领域技术人员会认识到可以选择表中的变量并独立组合。这些表仅用来阐明可以如何组合所述变量，但不限制本发明。此外，本发明不限于表中所列的变量。在某些实施方案中，药物组合物施用于个体的方法包括诱导期，其中施用200-400mg的诱导剂量，每周一次，至少8周，随后是维持期，其中每隔一段时间施用100-300mg的维持剂量，每周一次至每三个月一次，只要是维持期望效果所需的。在某些实施方案中，施用诱导剂量，每周一次，8-20周。在某些实施方案中，施用诱导剂量，每周一次，10-15周。在某些实施方案中，施用诱导剂量，每周一次，至少12周。在某些实施方案中，施用诱导剂量，每周一次，至少14周。在某些实施方案中，施用诱导剂量，每周一次，至少16周。在某些这样的实施方案中，诱导剂量是200mg。在某些这样的实施方案中，诱导剂量是300mg。在某些这样的实施方案中，诱导剂量是400mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量范围200-300mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是150mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是200mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是250mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是300mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量每周施用一次。在某些这样的实施方案中，维持剂量每月施用一次。在某些这样的实施方案中，维持剂量每三个月施用一次。在某些这样的实施方案中，维持剂量施用至少6个月。在某些这样的实施方案中，维持剂量施用至少一年。在某些这样的实施方案中，施用维持剂量达到五年。在某些这样的实施方案中，施用维持剂量达到十年。在某些这样的实施方案中，只要维持期望的效果需要，就施用维持剂量。在某些实施方案中，调节维持剂量的施用频率以达到期望的功效和/或期望的安全性。在某些这样的实施方案中，调节维持剂量频率以使寡核苷酸达到期望的血浆低谷浓度。在某些这样的实施方案中，施用的反义寡核普酸的血浆低谷浓度是15-40ng/mL。在某些这样的实施方案中，施用的反义寡核普酸的血浆低谷浓度是20-30ng/mL。在某些这样的实施方案中，期望效果选自ApoB降低、LDL-C降低、VLDL-C降低、IDL-C降低、非HDL-C降低、血清甘油三酯降低、肝脏甘油三酯降低、Lp(a)降低、Ox-LDL-C降低和小而密的LDL颗粒减少。在某些这样的实施方案中，个体有多基因高胆固醇血症。在某些这样的实施方案中，个体有家族性高胆固醇血症。在某些这样的实施方案中，个体有纯合家族性高胆固醇血症。在某些这样的实施方案中，个体有杂合家族性高胆固醇血症。在某些这样的实施方案中，药物組合物与他汀类药物共同施用。在某些这样的实施方案中，个体不耐受他汀类药物。在某些这样的实施方案中，个体未达到当前治疗的LDL-C目标。某些给药方案的非限制性实例在表l中阐明。主1梵，tk^v汰士安々、i、一口-vzv<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>在某些实施方案中，药物组合物施用个体的方法包括诱导期，其中施用200mg的诱导剂量，每周一次，13周，随后是维持期，其中每隔一段时间施用80-200mg的剂量范围，每周一次至每三个月一次，只要是维持期望效果所需的。在某些这样的实施方案中，维持剂量范围是100-150mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是100mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是125mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是140mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是150mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是175mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是180mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是200mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量每周施用一次。在某些这样的实施方案中，维持剂量每月施用一次。在某些这样的实施方案中，维持剂量每三个月施用一次。在某些这样的实施方案中，维持剂量施用至少6个月。在某些这样的实施方案中，维持剂量施用至少一年。在某些这样的实施方案中，施用维持剂量达到五年。在某些这样的实施方案中，施用维持剂量达到十年。在某些这样的实施方案中，只要维持期望效果需要，就施用维持剂量。在某些这样的实施方案中，调节维持期剂量的施用频率以达到期望功效和/或期望安全性。在某些这样的实施方案中，调节维持剂量频率以使寡核苷酸达到期望血浆低谷浓度。在某些这样的实施方案中，施用的反义寡核苷酸的血浆低谷浓度是15-40ng/mL。在某些这样的实施方案中，施用的反义寡核苷酸的血浆低谷浓度是20-30ng/mL。在某些这样的实施方案中，期望效果选自ApoB降低、LDL-C降低、VLDL-C降低、IDL-C降低、非HDL-C降低、血清甘油三酯降低、肝脏甘油三酯降低、Lp(a)降低、Ox-LDL-C降低和小而密的LDL颗粒减少。在某些这样的实施方案中，个体有多基因高胆固醇血症。在某些这样的实施方案中，个体有家族性高胆固醇血症。在某些这样的实施方案中，药物组合物与他汀类药物共同施用。在某些这样的实施方案中，个体不耐受他汀类药物。在某些这样的实施方案中，个体不满足目前治疗的LDL-C目标。某些给药方案的非限制性实例在表2中阐明。表2某些给药方案<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>样的实施方案中，只要维持期望效果需要，就施用维持剂量。在某些这样的实施方案中，调节维持期剂量的施用频率以达到期望功效和/或期望安全性。在某些这样的实施方案中，调节维持剂量频率以使寡核苷酸达到期望血浆低谷浓度。在某些这样的实施方案中，施用的反义寡核苷酸的血浆低谷浓度是15-40ng/mL。在某些这样的实施方案中，施用的反义寡核苷酸的血浆低谷浓度是20-30ng/mL。在某些这样的实施方案中，施用的反义寡核苷酸的血浆低谷浓度是15-40ng/mL。在某些这样的实施方案中，施用的反义寡核苷酸的血浆低谷浓度是20-30ng/mL。在某些这样的实施方案中，期望效果选自ApoB降低、LDL-C降低、VLDL-C降低、IDL-C降低、非HDL-C降低、血清甘油三酯降低、肝脏甘油三酯降低、Lp(a)降低、Ox-LDL-C降低和小而密的LDL颗粒减少。在某些这样的实施方案中，个体有多基因高胆固醇血症。在某些这样的实施方案中，个体有家族性高胆固醇血症。在某些这样的实施方案中，药物组合物与他汀类药物共同施用。在某些这样的实施方案中，个体不耐受他汀类药物。在某些这样的实施方案中，个体未实现当前治疗的LDL-C目标。某些给药方案的非限制性实例在表3中阐明。表3某些给药方案<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>在某些实施方案中，药物组合物施用于个体的方法包括诱导期，其中施用100mg的诱导剂量，每周一次，13周，随后是维持期，其中每隔一段时间施用100-300mg的剂量范围，每周一次至每三个月一次，只要是维持期望效果所需的。在某些这样的实施方案中，维持范围是150-250mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是100mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是125mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是150mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是175mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是200mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是225mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是250mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是275mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是300mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量每周施用一次。在某些这样的实施方案中，维持剂量每月施用一次。在某些这样的实施方案中，维持剂量每三个月施用一次。在某些这样的实施方案中，维持剂量施用至少6个月。在某些这样的实施方案中，维持剂量施用至少一年。在某些这样的实施方案中，施用维持剂量达到五年。在某些这样的实施方案中，施用维持剂量达到十年。在某些这样的实施方案中，只要维持期望效果需要，就施用维持剂量。在某些这样的实施方案中，调节维持剂量的施用频率以达到期望功效和/或期望安全性。在某些这样的实施方案中，调节维持剂量频率以使寡核苷酸达到期望血浆低谷浓度。在某些这样的实施方案中，施用的反义寡核苷酸的血浆低谷浓度是15-40ng/mL。在某些这样的实施方案中，施用的反义寡核苷酸的血浆低谷浓度是20-30ng/mL。在某些这样的实施方案中，期望效果选自ApoB降低、LDL-C降低、VLDL-C降低、IDL-C降低、非HDL-C降低、血清甘油三酯降低、肝脏甘油三酯降低、Lp(a)降低、Ox-LDL-C降低和小而密的LDL颗粒减少。在某些这样的实施方案中，个体有多基因高胆固醇血症。在某些这样的实施方案中，个体有家族性高胆固醇血症。在某些这样的实施方案中，药物组合物与他汀类药物共同施用。在某些这样的实施方案中，个体不耐受他汀类药物。在某些这样的实施方案中，个体不满足目前治疗的LDL-C目标。某些给药方案的非限制性实例在表4中阐明。表4某些给药方案<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>在某些实施方案中，药物组合物施用于个体的方法包括诱导期，其中施用100-200mg的诱导剂量，每周一次，13周，随后是维持期，其中每隔一段时间施用100-300mg的剂量范围，每周一次至每三个月一次，只要是维持期望效果所需的。在某些这样的实施方案中，诱导剂量是100mg。在某些这样的实施方案中，诱导剂量是125mg。在某些这样的实施方案中，诱导剂量是150mg。在某些这样的实施方案中，诱导剂量是175mg。在某些这样的实施方案中，诱导剂量是200mg。在某些这样的实施方案中，诱导期四个剂量的100mg,之后是五个剂量的150mg，再后是四个剂量的200mg。在某些这样的实施方案中，诱导期四个剂量的100mg,之后是四个剂量的150mg,再后是五个剂量的200mg。在某些这样的实施方案中，五个剂量的100mg,之后是四个剂量的150mg，再后是四个剂量的200mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量高于诱导剂量。在某些这样的实施方案中，维持剂量是100mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是125mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是150mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是175mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是200mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是225mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是250mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是275mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是300mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量每周施用一次。在某些这样的实施方案中，维持剂量每月施用一次。在某些这样的实施方案中，维持剂量每三个月施用一次。在某些这样的实施方案中，维持剂量施用至少6个月。在某些这样的实施方案中，维持剂量施用至少一年。在某些这样的实施方案中，施用维持剂量达到五年。在某些这样的实施方案中，施用维持剂量达到十年。在某些这样的实施方案中，只要维持期望效果需要，就施用维持剂量。在某些这样的实施方案中，调节诱导期的剂量或施用频率以达到期望功效和/或期望安全性。在某些这样的实施方案中，调节诱导期的剂量或施用频率以使反义寡核苷酸达到期望血浆低谷浓度。在某些这样的实施方案中，施用的反义寡核苷酸的血浆低谷浓度是15-40ng/mL。在某些这样的实施方案中，施用的反义寡核苷酸的血浆低谷浓度是20-30ng/mL。在某些这样的实施方案中，调节维持期的剂量或施用频率以达到期望功效和/或期望安全性。在某些这样的实施方案中，调节维持期的剂量频率以使寡核普酸达到期望血浆低谷浓度。在某些这样的实施方案中，施用的反义寡核苷酸的血浆低谷浓度是15-40ng/mL。在某些这样的实施方案中，施用的反义寡核苷酸的血浆低谷浓度是20-30ng/mL。在某些这样的实施方案中，期望效果选自ApoB降低、LDL-C降低、VLDL-C降低、IDL-C降低、非HDL-C降低、血清甘油三酯降低、肝脏甘油三酯降低、Lp(a)降低、Ox-LDL-C降低和小而密的LDL颗粒减少。在某些这样的实施方案中，个体有多基因高胆固醇血症。在某些这样的实施方案中，个体有家族性高胆固醇血症。在某些这样的实施方案中，药物组合物与他汀类药物共同施用。在某些这样的实施方案中，个体不耐受他汀类药物。在某些这样的实施方案中，个体不满足目前治疗的LDL-C目标。某些给药方案的非限制性实例在表5中阐明。表5某些给药方案<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>在某些实施方案中，药物组合物施用于个体的方法包括诱导期，其中施用100mg的诱导剂量，每周一次，14-20周，随后是维持期，其中施用100-300mg的剂量范围，频率范围从每周一次至每三个月一次，只要是维持期望效果所需的。在某些这样的实施方案中，诱导期是16-20周。在某些这样的实施方案中，诱导期持续时间是14周。在某些这样的实施方案中，诱导期持续时间是15周。在某些这样的实施方案中，诱导期持续时间是16周。在某些这样的实施方案中，诱导期持续时间是17周。在某些这样的实施方案中，诱导期持续时间是18周。在某些这样的实施方案中，诱导期持续时间是19周。在某些这样的实施方案中，诱导期持续时间是20周。在某些这样的实施方案中，维持剂量高于诱导剂量。在某些这样的实施方案中，维持剂量范围是100-300mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量范围是100-200mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是100mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是125mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是150mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是175mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是200mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是225mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是250mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是275mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量是300mg。在某些这样的实施方案中，维持剂量每周施用一次。在某些这样的实施方案中，维持剂量每月施用一次。在某些这样的实施方案中，维持剂量每三个月施用一次。在某些这样的实施方案中，维持剂量施用至少6个月。在某些这样的实施方案中，维持剂量施用至少一年。在某些这样的实施方案中，施用维持剂量达到五年。在某些这样的实施方案中，施用维持剂量达到十年。在某些这样的实施方案中，只要维持期望效果需要，就施用维持剂量。在某些这样的实施方案中，调节维持剂量的施用频率以达到期望功效和/或期望安全性。在某些这样的实施方案中，期望效果选自ApoB降低、LDL-C降低、VLDL-C降低、IDL-C降低、非HDL-C降低、血清甘油三酯降低、肝脏甘油三酯降低、Lp(a)降低、Ox-LDL-C降低和小而密的LDL颗粒减少。在某些这样的实施方案中，个体有多基因高胆固醇血症。在某些这样的实施方案中，个体有家族性高胆固醇血症。在某些这样的实施方案中，药物組合物与他汀类药物共同施用。在某些这样的实施方案中，个体不耐受他汀类药物。在某些这样的实施方案中，个体不满足目前治疗的LDL-C目标。某些给药方案的非限制性实例在表6中阐明。表6某些给药方案<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>在特定实施方案中，药物组合物施用于个体的方法包括诱导期，其中施用100-300mg的剂量范围，每周一次，13周，随后是维持期，其中施用80-200mg的剂量范围，每周一次，只要需要、有效和/或能耐受。在某些这样的实施方案中，在诱导期和/或维持期皮下施用药物组合物。在某些这样的实施方案中，个体罹患家族性高胆固醇血症(杂合或纯合)、非家族性高胆固醇血症或多基因高胆固醇血症。在某些这样的实施方案中，维持期持续一天直到个体终生或如上讨论的其任何一段时间。在某些这样的实施方案中，诱导剂量是ioomg，维持剂量是80mg、100mg、140mg、180mg或200mg。在某些这样的实施方案中，诱导剂量是200mg,维持剂量是80mg、100mg、140mg、180mg或200mg。在某些这样的实施方案中，诱导剂量是300mg，维持剂量是80mg、100mg、140mg、180mg或200mg。在某些这样的实施方案中，在诱导期末的施用使ApoB血浆浓度降低大约-28%至-65%。在某些这样的实施方案中，在13周的维持期后施用使ApoB血浆浓度降低大约-32%至-48%、大约-35%至大约-52%、大约-40%至大约-60%、大约-43%至大约-65%、或大约-45%至大约-67%。在某些这样的实施方案中，在诱导期末的施用使LDL-Col血浆浓度降低大约-26。/。至-60。/。。在某些这样的实施方案中，在13周维持期后的施用使LDL-Col血浆浓度降低大约-29。/o至-44%，大约-32%至大约-48%、大约-37%至大约-55%、大约-40%至大约-61%,或大约-42%至大约-63%。在某些这样的实施方案中，在诱导期末的施用使作为药物組合物一部分施用的寡核苷酸的血浆低谷浓度达到大约11至38ng/mL。在某些这样的实施方案中，在13周的维持期后的施用使作为药物组合物一部分施用的寡核苷酸的血浆低谷浓度达到大约7至27ng/mL、大约8至31ng/mL、大约11至38ng/mL、大约13至46ng/mL、或大约14至50ng/mL。在某些这样的实施方案中，在诱导期末的施用使作为药物组合物一部分施用的寡核苷酸的肝脏浓度达到大约55至190pg/G。在某些这样的实施方案中，在13周的维持期后的施用4吏作为药物組合物一部分施用的寡核苷酸肝脏浓度达到大约38至133吗/G、大约44至152吗/G、大约55至190吗/G、大约66至228吗/G、或大约7至247吗/G。在某些这样的实施方案中，在诱导期末的施用使ApoB血桨浓度降低大约-34%至-77%。在某些这样的实施方案中，在13周维持期后的施用使ApoB血浆浓度降低大约-38%至-58%、大约-43%至大约-65%、大约-47%至大约-70%、或大约-49°/。至大约-74%。在某些这样的实施方案中，在诱导期末的施用使LDL-Col血浆浓度降低大约-3P/。至-73。/0。在某些这样的实施方案中，在13周维持期后的施用使LDL-Col血浆浓度降低大约-35%至-54%、大约-40%至大约-61%、大约-44%至大约-66%、或大约-46%至大约-70%。在某些这样的实施方案中，在诱导期末的施用使作为药物组合物一部分施用的寡核苷酸的血浆低谷浓度达到大约16至57ng/mL。在某些这样的实施方案中，在13周维持期后的施用使作为药物组合物一部分施用的寡核苷酸的血浆低谷浓度达到大约10至37ng/mL、大约13至46ng/mL、大约16至55ng/mL、或大约18至65ng/mL。在某些这样的实施方案中，在诱导期末的施用佳—作为药物组合物一部分施用的寡核苷酸的肝脏浓度达到大约82至285ng/G。在某些这样的实施方案中，在13周的维持期后的施用使作为药物组合物一部分的寡核苷酸的肝脏浓度达到大约52至181pg/G、大约66至228吗/G、大约80至276(ig/G、或大约94至323吗/G。在另一个具体实施方案中，药物組合物施用于个体的方法包括诱导期，其中施用100-300mg的剂量范围，每周一次，13周，随后是维持期，其中施用100-200mg的剂量范围，每周一次，只要需要、有效和/或能耐受，其中在诱导期、维持期、或两个时期、或其任意部分期间监测反义寡核苷酸的功效和/或耐受性。在某些这样的实施方案中，在诱导期和/或维持期皮下施用药物组合物。在某些这样的实施方案中，个体罹患家族性高胆固醇血症(杂合或纯合)、非家族性高胆固醇血症或多基因高胆固醇血症。在某些这样的实施方案中，维持期持续一天直到个体终生或如上讨论的其任何一段时间。在某些这样的实施方案中，在诱导期和/或维持期监测ApoB血浆浓度的降低速度。在某些这样的实施方案中，在诱导期和/或维持期监测ApoB的血浆浓度。在某些实施方案中，如果ApoB血浆浓度降低速度超过30mg/dL^天，则改变药物组合物的剂量，例如降低剂量。在某些实施方案中，如果ApoB血浆浓度降低速度超过30mg/dl^天，则改变药物组合物的施用频率，例如降低施用频率。在某些实施方案中，如果ApoB血浆浓度降至低于大约50mg/dL，则改变药物组合物的剂量，例如降低剂量。在某些实施方案中，如果ApoB血浆浓度降至低于大约50mg/dL,则改变药物组合物的施用频率，例如降低施用频率。在某些实施方案中，如果ApoB血浆浓度降至低于大约60mg/dL，则改变药物組合物的剂量，例如降低剂量。在某些实施方案中，如果ApoB血浆浓度降至低于大约60mg/dL，则改变药物组合物的施用频率，例如降低施用频率。在某些实施方案中，如果ApoB血浆浓度降低速度超过30mg/dL*天和ApoB血浆浓度降至低于大约50mg/dL，则改变药物組合物的剂量，例如降低剂量。在某些实施方案中，如果ApoB血浆浓度降低速度超过30mg/dL*天和ApoB血浆浓度降至低于大约50mg/dL，则改变药物组合物的施用频率，例如降低施用频率。在某些实施方案中，如果ApoB血浆浓度降低速度超过30mg/dL*天和ApoB血浆浓度降至低于大约60mg/dL，则改变药物组合物的剂量，例如降低剂量。在某些实施方案中，如果ApoB血浆浓度降低速度超过30mg/dL*天和ApoB血浆浓度降至低于大约60mg/dL，则改变药物组合物的施用频率，例如降低施用频率。在另一个具体实施方案中，药物组合物施用于个体的方法包括诱导期，其中施用100-200mg的剂量范围，每周一次，13周，随后是维持期，其中施用200-300mg的剂量范围，每周一次，只要需要、有效和/或能耐受，其中在诱导期期间、或诱导期末或其任何部分，评估药物组合物的耐受性和/或功效。在某些这样的实施方案中，如果诱导期剂量可很好耐受但未满足治疗目标，则相对于维持期的剂量增加维持期剂量。在某些这样的实施方案中，在诱导期和/或维持期皮下施用药物组合物。在某些这样的实施方案中，个体罹患家族性高胆固醇血症(杂合或纯合)、非家族性高胆固醇血症或多基因高胆固醇血症。在某些这样的实施方案中，维持期持续一天直到个体终生或如上讨论的其任何一段时间。在某些这样的实施方案中，诱导剂量是100mg,维持剂量是200mg。在某些这样的实施方案中，诱导剂量是200mg,维持剂量是300mg。在某些实施方案中，通过监测ApoB、LDL-C、VLDL-C、非HDL-C、HDL-C、ApoAl、总胆固醇、甘油三酯和Lp(a)的血浆浓度来评估治疗目标。在某些实施方案中，通过监测ALT活性、AST活性和血浆胆红素浓度评估耐受性。在某些这样的实施方案中，在诱导期末的施用使ApoB血浆浓度降低大约-17%至-40%。在某些这样的实施方案中，在26周维持期后的施用使ApoB血浆浓度降低大约-42%至-63%。在某些这样的实施方案中，在诱导期末的施用使LDL-Col血浆浓度降低大约-14Q/。至-35。/。。在某些这样的实施方案中，在13周维持期后的施用使LDL-Col血浆浓度降低大约-39%至-60%。在某些这样的实施方案中，在诱导期末的施用使作为药物組合物一部分施用的寡核苷酸的血浆低谷浓度达到大约5至19ng/mL。在某些这样的实施方案中，在26周维持期后的施用使作为药物组合物一部分施用的寡核苷酸的血浆低谷浓度达到大约12至44ng/mL。在某些这样的实施方案中，在诱导期末的施用使作为药物组合物一部分施用的寡核苷酸的肝脏浓度达到大约27至95|ig/G。在某些这样的实施方案中，在26周维持期后的施用〗吏作为药物组合物一部分施用的寡核苷酸的肝脏浓度达到大约63至220pg/G。在另一个具体实施方案中，药物组合物施用于个体的方法包括诱导期，其中施用100-200mg的剂量范围，每周一次，13周，随后是维持期，其中施用200-300mg的剂量范围，每周或每两周一次，只要需要、有效和/或能耐受，其中在诱导期期间、或诱导期末、或其任何部分，评估药物组合物的功效和/或耐受性。在某些这样的实施方案中，如果诱导期剂量不能很好耐受和/或实现了治疗目标，则相对降低维持期的施用剂量频率。在某些这样的实施方案中，在诱导期和/或维持期皮下施用药物组合物。在某些这样的实施方案中，个体罹患家族性高胆固醇血症(杂合或纯合)、非家族性髙胆固醇血症或多基因高胆固醇血症。在某些这样的实施方案中，维持期持续一天直到个体终生或如上讨论的其任何一段时间。在某些这样的实施方案中，诱导剂量是100mg，维持剂量是200mg。在某些这样的实施方案中，诱导剂量是200mg，维持剂量是300mg。在某些实施方案中，通过监测ApoB、LDL-C、VLDL-C、非HDL-C、HDL-C、ApoAl、总胆固醇、甘油三酯和Lp(a)的血浆浓度来评估治疗目标。在某些实施方案中，通过监测ALT水平、AST水平和血浆胆红素浓度或总胆红素评估耐受性。D.某些联合治疗在某些实施方案中，将本发明的一种或多种药物组合物与一种或多种其他药物制剂共同施用。在某些实施方案中，这样的一种或多种其他药物制剂设计用来治疗与本发明一种或多种药物组合物相同的疾病或病症。在某些实施方案中，这样的一种或多种其他药物制剂设计用来治疗与本发明一种或多种药物组合物不同的的疾病或病症。在某些实施方案中，这样的一种或多种其他药物制剂用来治疗本发明一种或多种药物组合物的不期望效果。在某些实施方案中，将本发明的一种或多种药物组合物与另一种药物制剂共同施用以治疗所述另一药物制剂的不期望效果。在某些实施方案中，本发明的一种或多种药物组合物和一种或多种其他药物制剂同时施用。在某些实施方案中，本发明的一种或多种药物组合物和一种或多种其他药物制剂在不同时间施用。在某些实施方案中，本发明的一种或多种药物组合物和一种或多种其他药物制剂一起制备在单一制剂中。在某些实施方案中，本发明的一种或多种药物組合物和一种或多种其他药物制剂分开制备。在某些实施方案中，可以与本发明药物组合物共同施用的药物制剂包括降脂剂。在某些这样的实施方案中，可以与本发明药物組合物共同施用的药物制剂包括但不限于阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀和依折麦布。在某些这样的实施方案中，降脂剂在施用本发明药物组合物之前施用。在某些这样的实施方案中，降脂剂在施用本发明药物组合物之后施用。在某些这样的实施方案中，降脂剂与本发明的药物组合物同时施用。在某些这样的实施方案中，共同施用的降脂剂的剂量与单独施用降脂剂时施用的剂量相同。在某些这样的实施方案中，共同施用的降脂剂的剂量低于单独施用降脂剂时施用的剂量。在某些这样的实施方案中，共同施用的降脂剂的剂量大于单独施用降脂剂时施用的剂量。在某些实施方案中，共同施用的降脂剂是HMG-CoA还原酶抑制剂。在某些这样的实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类药物。在某些这样的实施方案中，他汀类药物选自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和瑞舒4戈他汀。在某些实施方案中，共同施用的降脂剂是胆固醇吸收抑制剂。在某些这样的实施方案中，胆固醇吸收抑制剂是依折麦布。在某些实施方案中，共同施用的降脂剂是共同配制的HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。在某些这样的实施方案中，共同配制的降脂剂是依折麦布/辛伐他汀。在某些实施方案中，共同施用的降脂剂是微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂。在某些实施方案中，共同施用的降脂剂是选自下列的寡核苷酸靶向PCSK9的寡核香酸、耙向ACAT-2的寡核苷酸、耙向内皮脂肪酶的寡核普酸、和耙向CETP的寡核香酸。在某些实施方案中，共同施用的药物制剂是胆酸螯合剂。在某些这样的实施方案中，胆酸螯合剂选自考来烯胺、考来替泊和考来维仑。在某些实施方案中，共同施用的药物制剂是烟酸。在某些这样的实施方案中，烟酸选自立即释放的烟酸、延长释放的烟酸和緩释烟酸。在某些实施方案中，共同施用的药物制剂是纤维酸。在某些这样的实施方案中，纤维酸选自吉非贝齐、非诺贝特、氯贝丁酯、苯札贝特和环丙贝特。可以与本发明药物组合物共同施用的药物制剂的更多实例包括但不限于皮质类固醇，包括但不限于强的松；免疫球蛋白，包括但不限于静脉内免疫球蛋白(IVIg);镇痛药(例如对乙酰氨基酚)；抗炎药，包括但不限于非类固醇抗炎药(例如布洛芬、COX-I抑制剂和COX-2抑制剂)；水杨酸盐；抗生素；抗病毒药；抗真菌药；抗糖尿病药(例如缩二胍、葡糖苷酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲类和噻唑烷二酮)；肾上腺素调节剂；利尿剂；激素(例如促蛋白合成类固醇、雄激素、雌激素、降钙素、孕激素、人生长抑制激素(somatostan)和甲状腺激素)；免疫调节剂；肌肉松弛药；抗組胺剂；骨质疏松症药(例如双磷酸盐、降钙素和雌激素)；前列腺素，抗肿瘤剂；精神治疗制剂；镇静剂；槲叶毒葛或毒肤杨产物；抗体；和疫苗。在某些实施方案中，本发明的药物组合物可以与降脂疗法联合施用。在某些这样的实施方案中，降脂疗法是治疗性生活方式改变。在某些这样的实施方案中，降脂疗法是LDL血浆分离术。E.某些指征在某些实施方案中，本发明提供了治疗个体的方法，包括施用本发明的一种或多种药物制剂。在某些实施方案中，这样的个体患有高胆固醇血症、高脂血症、非家族性高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、杂合家族性高胆固醇血症、纯合家族性高胆固醇血症、冠心病、动脉粥样硬化、混合血脂异常、糖尿病性血脂异常。在某些实施方案中，这样的个体已被确定为具有一种或多种CHD等同风险。在某些实施方案中，这样的个体已被确定为具有冠心病的主要危险因素。在某些实施方案中，这样的个体已被确定为具有一种或多种CHD危险因素。在某些实施方案中，这样的个体已被确定为具有动脉粥样硬化风险。在某些实施方案中，这样的个体已被确定为具有冠心病病史。在某些实施方案中，这样的个体已被确定为具有早期发作冠心病家族史。在某些实施方案中，个体已被确定为胆固醇升高。在某些实施方案中，个体已被确定为需要降脂治疗。在某些这样的实施方案中，按照2001年国家胆固醇教育程序(NCEP)成人治疗III組确定的和2004年NCEP协调委员会修改的(Grundyetal,Circulation,2004,110，227-239)指导原则，个体已被确定为需要降脂治疗。在某些这样的实施方案中，需要降脂治疗的个体的LDL-C在190mg/dL以上。在某些这样的实施方案中，需要降脂治疗的个体的LDL-C在160mg/dL以上。在某些这样的实施方案中，需要降脂治疗的个体的LDL-C在130mg/dL以上。在某些这样的实施方案中，需要降脂治疗的个体的LDL-C应保持低于160mg/dL。在某些这样的实施方案中，需要降脂治疗的个体的LDL-C应保持低于130mg/dL。在某些这样的实施方案中，需要降脂治疗的个体的LDL-C应保持低于100mg/dL。在某些这样的实施方案中，需要降脂治疗的个体的LDL-C应〗呆持^f氐于70mg/dL。在某些实施方案中，本发明才是供了降低个体ApoB浓度的方法。在某些实施方案中，本发明提供了降低个体含ApoB的脂蛋白浓度的方法。在某些实施方案中，本发明提供了降低个体LDL-C浓度的方法。在某些实施方案中，本发明4是供了降低个体VLDL-C浓度的方法。在某些实施方案中，本发明摘^f共了降低个体IDL-C浓度的方法。在某些实施方案中，本发明提供了降低个体非HDL-C浓度的方法。在某些实施方案中，本发明提供了降低个体Lp(a)浓度的方法。在某些实施方案中，本发明提供了降低个体血清甘油三酯浓度的方法。在某些实施方案中，本发明提供了降低个体Ox-LDL-C浓度的方法。在某些这样的实施方案中，ApoB、LDL-C、VLDL-C、IDL-C、总胆固醇、非HDL-C、Lp(a)、甘油三酯或Ox-LDL-C独立地降低至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45°/。、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%。在某些这样的实施方案中，ApoB、LDL-C、VLDL-C、IDL-C、总胆固醇、非HDL-C、Lp(a)、甘油三酯或OxLDL-C独立地降低至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%或至少70%。在某些这样的实施方案中，ApoB、LDL-C、VLDL-C、IDL-C、总胆固醇、非HDL-C、Lp(a)、甘油三酯或OxLDL-C独立地降低至少40%、至少50%、至少60%或至少70%。在某些实施方案中，本发明提供了提高个体HDL-C浓度的方法。在某些实施方案中，本发明提供的方法不降低HDL-C。在某些实施方案中，本发明提供的方法不导致脂质在肝脏蓄积。在某些实施方案中，本发明揭_供了降低个体ApoB浓度同时减少与治疗相关的副作用的方法。在某些这样的实施方案中，所述副作用是肝脏毒性。在某些这样的实施方案中，所述副作用是肝功能异常。在某些这样的实施方案中，所述副作用是肝炎或发生在肝脏的其他有害事件。在某些这样的实施方案中，所述副作用是丙氨酸转氨酶(ALT)升高。在某些这样的实施方案中，所述副作用是天冬氨酸转氨酶(AST)升高。例如，本发明的某些给药方案引起ApoB浓度有效降低，肝脏毒性比其它不同给药方案的所观察到的肝脏毒性少。在某些实施方案中，本发明的给药方案引起ApoB有效降低，ALT升高较少。在某些这样的实施方案中，施用的诱导剂量低于施用的维持剂量。在某些实施方案中，本发明才是供了降低个体ApoB浓度的方法，所述个体没有达到作为降脂疗法结果的目标LDL-C水平。在某些这样的实施方案中，ISIS301012是施用于个体的唯一降脂剂。在某些这样的实施方案中，个体不遵守推荐的降脂疗法。在某些这样的实施方案中，本发明的药物组合物可以与另外的不同降脂疗法共同施用。在某些这样的实施方案中，另外的降脂疗法是LDL血浆分离术。在某些这样的实施方案中，另外的降脂疗法是他汀类药物。在某些这样的实施方案中，另外的降脂疗法是依折麦布。在某些实施方案中，本发明提供了降低不耐受他汀类药物的个体ApoB浓度的方法。在某些这样的实施方案中，个体具有由于他汀类药物施用引起的肌酸激酶浓度增加。在某些这样的实施方案中，个体具有由于他汀类药物施用引起的肝功能异常。在某些这样的实施方案中，个体具有由于他汀类药物施用引起的肌肉疼痛。在某些这样的实施方案中，个体具有由于他汀类药物施用引起的中枢神经系统副作用。在某些实施方案中，个体不遵守推荐的他汀类药物施用。在某些实施方案中，本发明4是供了降低个体肝脏甘油三酯浓度的方法。在某些这样的实施方案中，个体肝脏甘油三酯升高。在某些这样的实施方案中，个体有脂肪肝。在某些这样的实施方案中，个体有皮脂腺病。在某些这样的实施方案中，用磁共振成象测定肝脏甘油三酯水平。在某些实施方案中，本发明4是供了降低个体冠心病风险的方法。在某些实施方案中，本发明提供了延緩个体动脉粥样硬化进展的方法。在某些这样的实施方案中，本发明提供了终止个体动脉粥样硬化进展的方法。在某些这样的实施方案中，本发明提供了降低个体动脉粥样硬化斑块的大小和/或程度的方法。在某些实施方案中，本发明提供了降低个体发展为动脉粥样硬化的风险的方法。在某些实施方案中，所述方法改善了个体心血管后果。在某些这样的实施方案中，改善心血管后果是降低发展为冠心病的风险。在某些这样的实施方案中，改善心血管后果是降低一种或多种主要心血管事件的发生，包括但不限于死亡、心肌梗塞、再梗死、中风、心源性休克、肺水肿、心跳骤停和房性心律失常。在某些这样的实施方案中，心内膜中层厚度改善证明心血管后果改善。在某些这样的实施方案中，心内膜中层厚度改善是厚度减小。在某些这样的实施方案中，心内膜中层厚度改善是防止内膜中层厚度增加。非限制性公开和参考引用尽管已经按照某些实施方案具体描述了本发明，但是下列实施例仅仅用于说明本发明而不意欲限制本发明。本申请引用的每一篇参考文献、GenBank登录号等等以其全部内容引入本文作为参考。实施例实施例1个体使用下列标准，三名个体被确定为患有纯合家族性高胆固醇血症(l)没有降脂治疗时，LDL-C超过500mg/dL的记录史；和(2)以下至少一个(a)遗传测试证实2个突变的LDL-受体基因；(b)10岁之前腱和/或皮肤黄色瘤；或(c)降脂治疗之前，LDL-C升高的记录，与父母双方杂合家族性高胆固醇血症一致(如果无法获得父母的病史，则男性一级亲属小于55岁或女性一级亲属小于60岁有冠心病史作为替代父母病史的标准)。给药方案三名个体在第1、4、8、11、15、22、29、36、43、50、57、64、71、78和85天接受300mg剂量的ISIS301012，如下表中总结。ISIS301012皮下施用。在第1、4、8和11天施用四个剂量，使肝脏組织中ISIS301012水平估计达到大约60-90%稳态浓度。监测个体ApoB、LDL-C、VLDL-C、非HDL-C、HDL-C、ApoAl、总胆固醇、甘油三酯和Lp(a)的浓度。此外监测个体以确係二可接受的安全性。个体还接受一种或多种降脂疗法。表7:在纯合家族高胆固醇血症个体中，ISIS301012与一种或多种另外的降脂疗法共同施用<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>结果在第43天，施用9个剂量的301012后，与施用ISIS301012前个体的基线浓度相比，ApoB和LDL-C都降低了大约30%(n=3)。在第78天，施用14个剂量的ISIS301012后，(n=2;在撰写此申请之时，一个个体尚未接受第14个剂量)，ApoB和LDL都降低大约50%。VLDL-C浓度降低了大约30%。非HDL-C浓度降低范围从32%至50%。总胆固醇浓度降低范围从30%至46%。甘油三酯浓度减低范围从29%至33%。观察到Lp(a)浓度降低19%、20%和54%。观察到HDL-C浓度增加5%、7%和40%。这些数据显示ISIS301012降低家族性高胆固醇血症个体的脂质浓度。相对于非家族性高胆固醇血症个体的LDL-C降低，家族性高胆固醇血症个体的LDL-C降低在施用期中较晚观察到，提示较长的诱导期可以给家族性高胆固醇血症个体提供治疗益处。例如，至少8周的诱导期可以给家族性高胆固醇血症的个体提供治疗益处，而较短的诱导期或剂量较低的诱导期可能对非家族性高胆固醇血症的个体已经足够。实施例2用ISIS301012使ApoB降低的速度和幅度不受特定理论的束缚，人们相信在具有高的多剂量负荷期的给药方案中，在ISIS301012初步治疗期间观察到的ALT水平适度增加，反映出极度的降脂活性。具体地，ALT升高可能归于降脂的速度和幅度。通过在诱导或初始给药期间(大约第一个15至90天的治疗)限制ApoB降低速度和幅度的给药方案，可以缩小或阻止ALT升高。因此，ApoB降低的速度和幅度第一次与ALT水平关联起来。个体稳定的他汀类药物治疗高胆固醇血症。测定试验中个体的ApoB水平和ALT水平。表8拔/f共了各个个体的ApoB水平和产生的ALT水平。表8:各个个体的ApoB和ALT水平<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>结果提供的数据表明当个体降至低于两个阈值时，发生ALT水平增加，第一个15至60天期间，ApoB最小浓度大约60mg/dL或更小，以及第一个15至60天治疗内，平均降低速度1.5mg/dL/天或更大，可以引起ALT升高大约100U/L或更大。也可以以每天大约下降15%或更多或第一个30天内改变超过30mg/dL来考虑。100U/L的ALT被认为大于正常值上限的三倍。ALT浓度正常值上限是大约30U/L。认为超过这个限度三倍的值是不利的。已经评估了6个不同临床试验的二百四十四名个体，包括健康志愿者、家族性高胆固醇血症个体、多基因高胆固醇血症个体和他汀类药物治疗的个体，并将ApoB阈值水平与ALT水平相关联。表8显示具有正斜率(ApoB降低速度大于lmg/dL/天)和突破了降低幅度阈值(ApoB浓度小于60mg/dL)的个体的数量。80%的这种个体(41名中的32名)经历了ALT增长3xULN或以上。表9:斜率和阈值分析<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>N=24418(0)-由于临界阈值水平而无法解释实施例3用ISIS301012降低多基因高胆固醇血症个体的ApoB个体个体被确定为患有多基因高胆固醇血症。没有接受降脂治疗，个体典型地LDL-C水平大于大约130mg/dL。给药三个組，每組8名患者接受给药。分别给这三组施用200、300或400mgISIS301012，每周一次，13周，没有初始负荷量。通过皮下注射施用ISIS301012。表10:ApoB水平和ALT升高<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>*ALT升高>3xULN，两次连续测定，至少间隔7天**8名患者中4名达到ApoB监测的较低限结果200和300mg/kg剂量组，2周ApoB从基线下降的平均速度和/或幅度不满足或超过实施例2中确定的阈值要求。在给药期间，三个治疗组没有ALT升高。400mg/kg剂量組，2周时ApoB从基线下降的平均速度和/或幅度超过了实施例2中确定的阈值要求，并使ALT增长3xULN。实施例4高剂量长诱导的预测结果个体个体被确定为患有家族性或多基因高胆固醇血症。没有接受降脂治疗，个体典型地LDL-C水平大于大约120mg/dL。给药方案最初以高于维持剂量的剂量使用长诱导期对个体进行给药。A组接受200mg剂量的ISIS301012,每周一次，13周。B组接受300mg剂量的ISIS301012,每周一次，13周。13周后，对个体进行降低的维持剂量给药方案。A组接受100mg剂量的ISIS301012，每周一次，B组接受200mg剂量的ISIS301012，每周一次。ISIS301012可以皮下施用或通过本文拔j共的任何其他方法施用。施用13周诱导剂量使肝脏组织中估计的ISIS301012水平达到大约60-90%的稳态浓度。监测个体ApoB、LDL-C、VLDL-C、非HDL-C、HDL-C、ApoAl、总胆固醇、甘油三酯和Lp(a)的浓度。此外监测个体以确保可接受的安全性，包括ALT、AST和胆红素。<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>上面的100mg/周和200mg/周是举例性说明，维持剂量可以更高或更低。表9、10、11和12提供了基于模型给药方案的预测值。这些模型基于迄今为止获得的临床试验数据，尤其是实施例3中的多基因单一治疗试验。基于200或300mg/周的诱导，预测诱导期和维持期ApoB和LDL水平以及血浆低谷浓度和肝脏浓度。<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>A组结果13周诱导期末，预测A组的301012的平均肝脏浓度是大约123ug/g。在大约100mg/周的维持剂量下，这个浓度被维持。13周诱导期末，ApoB水平从基线的平均改变百分比是大约46.9%。在维持的第13周，维持了ApoB水平从基线的平均改变百分比。13周诱导期末，LDL水平从基线的平均改变百分比是大约43.3%。在维持期的第13周，维持了LDL水平从基线的平均改变百分比。13周诱导期末，血浆低谷浓度是大约24.5ng/mL。在维持期的第13周，维持了血浆低谷浓度。表14:300mg诱导13周和维持13周后的预测效果(从基线改变的％)<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>表15:300mg诱导13周(基于实施例3的多基因单一治疗试验)和维持13周末的预测PK预测的血浆低谷浓度(ng/mL)预测的肝脏浓度((xg/g)<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>13周诱导期末，预测B组的301012的平均肝脏浓度是大约184ug/g。在大约200mg/周的维持剂量下，维持这个浓度。13周诱导末，ApoB水平从基线的平均改变百分比是大约56%。在维持期的第13周，维持了ApoB水平从基线的平均改变百分比。13周诱导末，LDL水平从基线的平均改变百分比是大约52.5%。在维持期的第13周，维持了LDL水平从基线的平均改变百分比。13周诱导期末，血浆低谷浓度是大约36.8ng/mL。在维持的第13周，维持了血浆低谷浓度。实施例5低剂量长诱导的预测效果个体个体被确定为患有多基因或家族性高胆固醇血症。没有接受降脂治疗，个体典型地LDL-C水平大于大约130mg/dL。给药方案最初以低于维持剂量的剂量使用长诱导期对个体给药。A组接受100mg剂量的ISIS301012，每周一次，13周。B組接受200mg剂量的ISIS301012,每周一次，13周。13周后，基于治疗目标根据耐受性和有效性，评价个体。如果能够很好耐受给药且没有满足治疗目标，则对患者进行升高的维持剂量给药方案。A组接受200mg剂量的ISIS301012,每周一次，和B组接受300mg剂量的ISIS301012,每周一次。ISIS301012皮下施用。施用13周诱导剂量使肝脏组织中估计的ISIS301012水平达到大约60-90%的稳态浓度。监测个体ApoB、LDL隱C、VLDL-C、非HDL-C、HDL醒C、ApoAl、总胆固醇、甘油三酯和Lp(a)的浓度。此外监测个体以确保可接受的安全性(包括ALT、AST和胆红素)。表16:ISIS301012的施用诱导期维持期組剂量/剂量频率持续时间剂量/剂量频率持续时间A100mg/周13周200mg/周52B200mg/周13周300mg/周52表14和15^是供了基于模型给药方案的预测值。该模型基于迄今为止获得的临床试验数据，尤其是实施例3中的多基因单一治疗试验。基于100mg/周的诱导，预测诱导和维持期ApoB和LDL水平以及血浆低谷浓度和肝脏浓度。表17:13周100mg/周的预激方案(primingregimen)，200mg/周维持26周，试验6个月的预测效果(从基线改变的％)ApoBLDL组周均值(950/oCI.)均值(慎C丄)13周末100mg/周，13周14-28.4(-39.5至-17.3)-24.5(-34.0至-14.9)26周末200mg/周，13周28-53.1(-63.5至-42.7)-49.6(-59.3至-39.9)表18:13周预激方案和26周维持，试验6个月的预测PK预测的血浆低^(ng/mL)预测的肝脏浓度(IJig/g)组天均值(95%C.I.)均值(95%CI.)13周末<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>A组结果13周诱导期末，预测A組的301012的平均肝脏浓度是大约61.3ug/g。200mg/周维持剂量，13周后，这个浓度增加到141。13周诱导末，ApoB水平从基线的平均改变百分比是大约28.4%。给药26周，ApoB水平从基线的平均改变百分比是53.1%。13周诱导末，LDL水平从基线的平均改变百分比是大约24.5%。在维持13周后，LDL水平从基线的平均改变百分比增加到49.6%。13周诱导期末，血浆低谷浓度是大约12.3ng/mL。维持13周时，预测血浆低谷浓度增加至28.2ng/mL。实施例6每隔一周一次间隔给药个体个体被确定为患有多基因高胆固醇血症。没有接受降脂治疗，个体典型地LDL-C水平大于大约120mg/dL。给药方案ISIS301012通过皮下注射施用，200mg每周两次施用两周，随后200mg的剂量，每隔一周施用11周。表19:治疗两周和十四周时的ApoB水平<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>该结果显示了每隔一周一次的方案递送ISIS301012的有效性，不伴有ALT升高。实施例7每隔一周一次间隔给药并有诱导期的预测效果个体个体被确定为患有家族性高胆固醇血症，代表较低的耐受人群，例如糖尿病性高脂血症和混合高脂血症。没有接受降脂治疗，个体典型地LDL-C水平大于大约130mg/dL。给药方案ISIS301012通过皮下注射施用，每周200mg的剂量施用13周，随后每隔一周200mg施用52周。<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>每隔一周26-43.7(-52.2至-35.1)200mg,13周-40.0(-47.8至-32.2)表21:200mg/周诱导13周，每隔一周200mg预计维持13周，6个月试验的预测PK预测的血浆低谷浓度(ng/mL)预测的肝脏浓度((xg/g)組周13周末200mg/周，1314周26周末每隔一周26200mg，13周均值(95%C.I.)24.5(11.1至38.0)19.7(8.9至30.4)均值(95%C.I.)123(55.3至190)98.3(44.3至152)结果该结果表明每隔一周一次施用ISIS301012的方案可以是有效的方案，并且不会引起ALT水平升高。实施例8每月一次间隔给药具有诱导期的预测效果个体个体4皮确定为患有家族性高胆固醇血症，并代表较低耐受的人群，例如糖尿病性高脂血症和混合高脂血症。没有接受降脂治疗，个体典型地LDL-C水平大于大约130mg/dL。给药方案ISIS301012通过皮下或通过本文提供的任何方法施用。在某些实施方案中，个体给药可以是每隔一月施用200、400或800mg,12个月(图1)。在其他实施方案中，个体给药200mg/周，l个月，然后每月一次，施用200、400或600mg，11个月(图2)。在其他实施方案中，个体给药200mg/周，3个月，然后每月一次，施用200、400或600mg，9个月(图3)。结果该结果表明每月一次给予ISIS301012的方案，有或没有诱导期，可以是有效的方案并且不引起ALT水平升高。权利要求1.一种方法，包含将药物组合物施用于个体，该药物组合物包含与编码人载脂蛋白B-100的核酸互补的反义寡核苷酸，其中所述施用包括诱导期，其中剂量为100-300mg的反义寡核苷酸被每周一次施用至少13周，随后是维持期，其中只要需要、有效和/或能耐受，剂量为80-200mg的反义寡核苷酸被每周施用一次，或每两周施用一次。2.权利要求l的方法，其中所述诱导期施用的剂量是100mg，所述维持期施用的剂量是200mg每周施用一次。3.权利要求l的方法，其中所述诱导期施用的剂量是200mg，所述维持期施用的剂量是300mg每周施用一次。4.权利要求l的方法，其中所述诱导期施用的剂量是100mg，所述维持期施用的剂量是200mg每周施用一次，其中在所述诱导期期间或诱导期末评估所述反义寡核苷酸的耐受性或有效性，或在所述维持期期间的一部分每周一次进行评估。5.权利要求1的方法，其中所述诱导期施用的剂量是200mg，所述维持期施用的剂量是300mg每周施用一次，其中在所述诱导期期间或诱导期末或诱导期的一部分评估所述反义寡核苷酸的耐受性或有效性。6.权利要求1的方法，其中所述诱导期施用的剂量是100mg，所述维持期施用的剂量是100mg每两周施用一次，其中在所述诱导期期间或诱导期末或诱导期的一部分评估所述反义寡核苷酸的耐受性或有效性。7.权利要求1的方法，其中所述诱导期施用的剂量是200mg，所述维持期施用的剂量是200mg每两周施用一次，其中在所述诱导期期间或诱导期末或诱导期的一部分评估所述反义寡核苷酸的耐受性或有效性。8.权利要求1的方法，其中所述诱导期施用的剂量是100mg至200mg，所述维持期施用的剂量是200mg至300mg每周施用一次。9.权利要求1的方法，其中所述施用包括肠胃外施用。10.权利要求I的方法，其中所述肠胃外施用包括皮下施用。11.权利要求l的方法，其中每一个诱导剂量和每一个维持剂量包括单次注射。12.权利要求1的方法，其中每一个诱导剂量和每一个维持剂量独立地包括两次或更多次注射。13.权利要求1的方法，进一步包括在所述诱导期期间或诱导期末或诱导期的一部分评估所述反义寡核苷酸的耐受性或有效性。14.权利要求13的方法，其中所述反义寡核苷酸的耐受性和有效性被评估。15.权利要求13或14的方法，其中所述反义寡核苷酸的耐受性通过监测所述个体血浆中ApoB浓度的降低速度来评估。16.权利要求13或14的方法，其中所述反义寡核苷酸的耐受性通过监测所述个4本血浆中ApoB浓度来评估。17.权利要求13或14的方法，其中所述反义寡核苷酸的耐受性通过监测所述个体血浆中ApoB浓度的降低速度和ApoB浓度来评估。18.权利要求13或14的方法，其中所述反义寡核苷酸的耐受性通过监测所述个体肝脏中的ALT浓度来评估。19.权利要求13或14的方法，其中所述反义寡核苷酸的耐受性通过监测所述个体肝脏中ALT浓度来评估。20.权利要求13或14的方法，其中所述反义寡核苷酸的耐受性通过监测所述个体血浆中胆红素浓度来评估。21.权利要求15或17的方法，其中ApoB浓度的降低速度大于大约1mg/dL/天，表明该个体不耐受所述反义寡核苷酸的施用。22.权利要求16或17的方法，其中ApoB浓度小于约60mg/dL，表明该个体不耐受所述反义寡核苷酸的施用。23.权利要求17的方法，其中ApoB浓度的降低速度大于约1mg/dL/天，且ApoB浓度小于约60mg/dL,表明所述个体不耐受所述反义寡核苷酸的施用。24.权利要求15-23任意一项的方法，其中在出现不耐受所述反义寡核苷酸的施用的指征后，减少所述反义寡核苷酸的剂量。25.权利要求15-23任意一项的方法，其中在出现不耐受所述反义寡核普酸的施用的指征后，减少所述反义寡核苦酸的施用频率。26.权利要求15-23任意一项的方法，其中在出现耐受所述反义寡核苷酸的施用的指征后，增加所述反义寡核普酸的剂量。27.权利要求15-23任意一项的方法，其中在出现耐受所述反义寡核苷酸的施用的指征后，增加所述反义寡核苷酸的施用频率。28.权利要求13或14的方法，其中所述反义寡核苷酸的有效性通过监测所述个体血浆中的ApoB、LDL-C、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、血清甘油三酯、肝脏甘油三酯、Lp(a)、Ox-LDL-C或小而密的LDL颗粒浓度来评估。29.权利要求28的方法，其中ApoB、LDL-C、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、血清甘油三酯、肝脏甘油三酯、Lp(a)、Ox-LDL-C或小而密的LDL颗粒浓度降低表明所述反义寡核苷酸是有效的。30.权利要求28或29的方法，其中在出现所述反义寡核苷酸的施用是有效的指征后，减少所述反义寡核苷酸的剂量。31.权利要求28或29的方法，其中在出现所述反义寡核苷酸的施用是无效的指征后，增加所述反义寡核苷酸的剂量。32.权利要求28或29的方法，其中在出现所述反义寡核苷酸的施用是有效的指征后，减少所述反义寡核苷酸的施用频率。33.权利要求28或29的方法，其中在出现所述反义寡核苷酸的施用是无效的指征后，增加所述反义寡核苷酸的施用频率。34.上述权利要求任意一项的方法，其中在所述施用前所述个体的ApoB已经升高。35.上述权利要求任意一项的方法，其中在所述施用前所述个体的胆固醇已经升高。36.权利要求1的方法，其中在所述施用前，所述胆固醇升高指总胆固醇升高、LDL-胆固醇升高、VLDL-胆固醇升高、IDL-胆固醇升高或非HDL胆固醇升高。37.上述权利要求任意一项的方法，其中在所述施用前所述个体的Lp(a)已经升高。38.上述权利要求任意一项的方法，其中在所述施用前所述个体的血清甘油三酯已经升高。39.上述权利要求任意一项的方法，其中在所述施用前所述个体的肝脏甘油三酯已经升高。40.上述权利要求任意一项的方法，其中在所述施用前所述个体的小而密的LDL颗粒已经升高。41.上述;f又利要求任意一项的方法，其中所述个体有高胆固醇血症。42.权利要求41的方法，其中所述个体有多基因高胆固醇血症。43.权利要求41的方法，其中所述个体有家族性高胆固醇血症。44.权利要求43的方法，其中所述个体有纯合性家族性高胆固醇血症。45.权利要求43的方法，其中所述个体有杂合性家族性高胆固醇血症。46.上述权利要求任意一项的方法，其中所述个体有混合血脂异常。47.上述权利要求任意一项的方法，其中所述个体有冠心病病史。48.上述权利要求任意一项的方法，其中所述个体有冠心病的一种或多种危险因素。49.权利要求48的方法，其中所述一种或多种危险因素选自年龄、吸烟、高血压、低HDL-胆固醇和早期冠心病家族史。50.上述权利要求任意一项的方法，其中所述个体有II型糖尿病伴血脂异常。51.上述权利要求任意一项的方法，其中所述个体已经用他汀类药物治疗。52.权利要求51的方法，其中所述个体没有实现他汀类药物治疗的LDL-胆固醇目标。53.权利要求51或52的方法，其中所述个体不遵守推荐的疗法。54.权利要求51或52或53的方法，其中所述个体经受了他汀类药物治疗的副作用。55.权利要求51-54任意一项的方法，其中所述个体LDL-受体活性低。56.上述权利要求任意一项的方法，其中在所述施用前所述个体没有实现降脂疗法的LDL-胆固醇目标。57.上述权利要求任意一项的方法，其中所述维持期包括所述个体终生施用所述药物组合物。58.权利要求l-56任意一项的方法，其中所述维持期的持续时间是一年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、11年、12年、13年、14年、15年、16年、17年、18年、19年或20年。59.上述权利要求任意一项的方法，其中所述维持期的持续时间是一年至二十年。60.上述权利要求任意一项的方法，其中所述诱导剂量是100mg。61.上述权利要求任意一项的方法，其中所述诱导剂量是200mg。62.上述权利要求任意一项的方法，其中所述诱导剂量是300mg。63.上述权利要求任意一项的方法，其中所述维持剂量是100mg。64.上述权利要求任意一项的方法，其中所述维持剂量是200mg。65.上述权利要求任意一项的方法，其中所述药物組合物的所述施用使所述反义寡核苷酸血浆低谷水平在5至100ng/mL。66.上述权利要求任意一项的方法，其中所述药物组合物的所述施用使所述反义寡核苷酸血浆低谷水平在5至50ng/mL。67.上述权利要求任意一项的方法，其中所述药物組合物的所述施用使所述反义寡核苷酸血浆低谷水平在10至40ng/mL。68.上述权利要求任意一项的方法，其中所述药物组合物的所述施用使所述反义寡核苷酸血浆低谷水平在15至35ng/mL。69.上述权利要求任意一项的方法，其中所述药物組合物的所述施用使所述反义寡核苷酸血浆低谷水平在20至30ng/mL。70.上述权利要求任意一项的方法，其中所述药物组合物的所述施用使ApoB降低至少10%。71.权利要求70的方法，其中所述ApoB降低至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%。72.权利要求70的方法，其中所述ApoB降低10%至80%、20%至70%、30%至60%、或30%至70%。73.上述权利要求任意一项的方法，其中所述药物組合物的所述施用使LDL-胆固醇降低至少10%。74.权利要求73的方法，其中所述LDL-胆固醇降低至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%。75.上述权利要求任意一项的方法，其中所述药物組合物的所述施用使VLDL-胆固醇降低至少10%。76.权利要求75的方法，其中所述VLDL-胆固醇降低至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%。77.上述权利要求任意一项的方法，其中所述药物組合物的所述施用使Lp(a)降低至少10%。78.权利要求77的方法，其中所述Lp(a)降低至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%。79.上述权利要求任意一项的方法，其中所述药物组合物的所述施用使小LDL颗粒降低至少10%。80.权利要求79的方法，其中所述小LDL-颗粒降低至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%。81.上述权利要求任意一项的方法，其中所述药物组合物的所述施用使非HDL-胆固醇降低至少10%。82.权利要求81的方法，其中所述非HDL-胆固醇降低至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%。83.上述权利要求任意一项的方法，其中所述药物组合物的所述施用降低所述个4本的冠心病风险。84.上述权利要求任意一项的方法，其中所述药物組合物的所述施用延緩或终止个体动脉粥样硬化的进展。85.上述权利要求任意一项的方法，其中所述药物組合物的所述施用降低所述个体发展为动脉粥样硬化的风险。86.上述权利要求任意一项的方法，其中所述药物组合物的所述施用改善个体心血管后果。87.权利要求86的方法，其中所述心血管后果改善是个体中的主要心血管有害事件的风险降低。88.权利要求86的方法，其中所述心血管后果改善是心内膜中层厚度改善。89.权利要求86的方法，其中所述心血管后果改善是粥样斑块厚度改善。90.权利要求86的方法，其中所述心血管后果改善是HDL-胆固醇增加。91.权利要求86的方法，其中所述施用使脂质降低。92.权利要求86的方法，其中所述施用降低LDL-胆固醇、甘油三酯或小LDL颗粒、或其组合。93.上述权利要求任意一项的方法，其中所述施用改善LDL/HDL比值。94.上述权利要求任意一项的方法，其中所述施用使HDL-胆固醇水平增加至少10%。95.权利要求94的方法，其中所述HDL-胆固醇含量增加15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%。96.上述权利要求任意一项的方法，其中所述药物組合物的所述施用使肝脏甘油三酯水平降低至少10%。97.上述权利要求任意一项的方法，其中所述肝脏甘油三酯水平降低至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少卯％、至少95%或至少100%。98.上述权利要求任意一项的方法，其中所述药物组合物的所述施用使肝脏胆固醇酯降低至少10%。99.权利要求98的方法，其中所述肝脏胆固醇酯降低是降低15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%。100.上述权利要求任意一项的方法，包括所述药物组合物和至少一种另外的疗法共同施用。101.权利要求100的方法，其中所述共同施用是同时施用。102.权利要求100的方法，其中所述药物组合物在施用所述另外的疗法之前施用。103.权利要求100的方法，其中所述药物组合物在施用所述另外的疗法之后施用。104.权利要求102或103的方法，其中施用所述药物组合物和所述另外的疗法之间的间隔是大约一小时、大约2小时、大约3小时、大约4小时、大约5小时、大约6小时、大约7小时、大约8小时、大约9小时、大约10小时、大约11小时或大约12小时。105.权利要求102或103的方法，其中施用所述药物组合物和所述另外的疗法之间的间隔是大约1天、大约1周、大约2周、大约3周、大约4周、大约5周、大约6周、大约7周、大约8周、大约9周、大约10周、大约ll周或大约12周。106.权利要求102或103的方法，其中施用所述药物组合物和所述另外的疗法之间的间隔是大约1个月、大约2个月、大约3个月、大约4个月、大约5个月或大约6个月。107j又利要求100-106任意一项的方法，包括施用单一的另外的疗法。108.权利要求100-106任意一项的方法，包括施用2种或更多种另外的疗法。109.权利要求100-108任意一项的方法，其中所述另外的疗法是降脂疗法。110权利要求109的方法，其中所述另外的降脂疗法是治疗性生活方式改变。111.权利要求109的方法，其中所述另外的降脂疗法是HMG-CoA还原酶抑制剂。112.权利要求111的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或辛4戈他汀。113.权利要求109的方法，其中所述另外的降脂疗法是胆固醇吸收抑制剂。114.权利要求113的方法，其中所述胆固醇吸收抑制剂是依折麦布。115.权利要求108的方法，其中所述2种或更多种另外的疗法包括HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。116.权利要求115的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀，所述胆固醇吸收抑制剂是依折麦布。117.权利要求109的方法，其中所述另外的降脂疗法是LDL血浆分离术。118.权利要求109的方法，其中所述另外疗法的所述施用包括静脉内施用。119.权利要求109的方法，其中所述另外的降脂疗法是MTP抑制剂。120.上述权利要求任意一项的方法，其中所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂。121.权利要求120的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂是盐水。122.上述权利要求任意一项的方法，其中所述反义寡核苷酸浓度剂量以大约50mg/ml、大约75mg/ml、大约100mg/ml、大约125mg/ml、大约150mg/ml、大约175mg/ml、大约200mg/ml、大约225mg/ml或大约250mg/ml的浓度施用。123.上述权利要求任意一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包括至少一个修饰的糖部分。124.权利要求123的方法，其中所述修饰的糖部分包括2-甲氧乙基糖部分。125.权利要求123的方法，其中所述修饰的糖部分包括二环核酸糖部分。126.上述权利要求任意一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包括位于翼节段之间的2'-脱氧核苷酸缺口节段，其中所述翼节段的每个核苷酸包括修饰的糖部分。127.权利要求126的方法，其中所述翼节段的每个核苷酸包括2'-0-甲氧乙基糖部分。128.权利要求127的方法，其中所述翼节段的每个核苷酸包括二环核酸糖部分。129.权利要求126-128的方法，其中所述缺口节段包含十个核苷酸，每个所述翼节段包含五个核苷酸。130.上述权利要求任意一项的方法，其中至少一个核苷间键合是疏代磷酯核苷间键合。131.上述权利要求任意一项的方法，其中每个核苷间键合是疏代磷酯核苷间键合。132.上述权利要求任意一项的方法，其中至少一个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。133.上述权利要求任意一项的方法，其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。134.上述权利要求任意一项的方法，其中所述反义寡核苷酸与编码人ApoB的核酸至少90%互补。135.在前权利要求的方法，其中所述反义寡核苷酸与编码人ApoB的核酸至少95%互补。136.上述权利要求任意一项的方法，其中所述反义寡核苷酸与编码人ApoB的核酸100%互补。137.上述权利要求任意一项的方法，其中所述编码人ApoB的核酸包括登录号NM—000384.1确定的序列。138.上述权利要求任意一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含12至30个核苷酸。139.上述权利要求任意一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含15至25个核苷酸。140.上述权利要求任意一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含17至23个核苷酸。141.上述权利要求任意一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含18至22个核苷酸。142.上述权利要求任意一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含19至21个核苷酸。143.上述权利要求任意一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含20个核苷酸。144.上述;^又利要求任意一项的方法，其中所述反义寡核苷酸是ISIS301012。全文摘要本发明提供了长期降低人体脂质水平的方法和治疗与LDL-胆固醇升高以及ApoB升高相关的病症的方法。文档编号A61K31/7088GK101679979SQ200880017204公开日2010年3月24日申请日期2008年3月24日优先权日2007年3月24日发明者于峥嵘,理查德·S·吉尔里,马克·K·威德尔,黛安·崔柏申请人:基酶有限公司