含有硫辛酸衍生物的药物制剂的制作方法

专利名称：：含有硫辛酸衍生物的药物制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及藉由改变与瓦伯格效应(WarburgEffect)相关的癌细胞新陈代谢及信号转导途径来选择性杀死肿瘤细胞的含有硫辛酸衍生物或其盐的药物制剂，以及以这种药物制剂治疗受试者的方法。
背景技术：
：所有哺乳动物细胞均需要能量以生存及生长。细胞藉由氧化新陈代谢来代谢食物分子从而获得此能量。大多数正常细胞利用单一代谢途径来代谢其食物。在此代谢途径中的第一步是在称为糖酵解的过程中使葡萄糖分子部分降解为丙酮酸盐，由此产生2个ATP单元。糖酵解可甚至在低氧条件下发生。丙酮酸盐在线粒体中藉由称为三羧酸(TCA)循环的过程进一步降解以使每一葡萄糖分子产生三十六个ATP单元、水及二氧化碳。TCA循环需要氧。在氧含量减少的时段期间，正常细胞藉由多种机制来适应且当氧含量恢复时回复为正常新陈代谢。糖酵解与TCA循环之间的关键连接为称为丙酮酸脱氢酶(“PDH”)的酶，PDH为较大多亚单位复合物(下文中“PDC”)的部分。PDH与PDC复合物的其他酶结合时产生有效地将糖酵解产生的丙酮酸盐运送至TCA循环中的乙酰CoA。大多数癌症显示能量代谢的深度扰动。基本改变之一为采用瓦伯格效应，其中糖酵解变成ATP的主要来源。TCAATP产生减少导致ATP不足，换言之，癌细胞甚至当其并非低氧时表现得如同其为低氧。此能量代谢改变代表恶性转化的最牢固且充分证明的相关性中之一且与其他导致肿瘤生长及转移的改变有关。由于糖酵解与TCA循环在很大程度上脱关联造成的可用ATP含量减少，因此癌细胞增大其葡萄糖吸收及其向丙酮酸盐的转化以求弥补能量不足。必须管理瓦伯格生物化学的过量丙酮酸盐及其他代谢副产物。已知许多这种代谢物为细胞毒素，例如乙醛。癌症中的PDC连同其他相关酶一起在过量丙酮酸盐及代谢物的管理及/或解毒中具有重要作用。举例而言，接合两个乙酰基分子以形成中性化合物3-羟基丁酮。3-羟基丁酮的产生由PDC的肿瘤特异性形式催化。已提出硫辛酸在使用酶使这种否则毒性的代谢物解毒中充当PDC及相关硫辛酰胺的辅因子。在文献中辩论硫辛酸是否由健康及癌细胞形成或其是否为必需营养素，或两者均有可能。已在哺乳动物细胞中鉴别出产生硫辛酸所需的基因。尚未知线粒体泵或吸收机制是否存在于健康或癌细胞中或其是否在各种组织中不同。尽管TCA循环仍在癌细胞中起作用，但肿瘤细胞TCA循环为依赖于作为初级能量来源的谷氨酰胺的不同循环。使代谢物解毒的的肿瘤特异性PDC及相关酶的抑制或失活可促进细胞凋亡或坏死及细胞死亡。尽管大量工作表征各种肿瘤类型及其新陈代谢中高度保守的改变，但此类改变有待成功用作癌症化学疗法的目标。因为癌症仍为美国的第二号杀手，所以存在对疾病管理的新颖方法的急迫需要。已提出硫辛酸由于其氧化还原电位特性而可适用于治疗各种涉及线粒体功能的疾病，诸如糖尿病、阿尔茨海默氏症及癌症。这种报导显示了保持自SH至S-S的氧化还原转换的可用性以具有所需作用。美国专利第6，331，559号及第6，951，887号公开了新颖种类的治疗剂，其选择性靶向且杀死肿瘤细胞及某些其他类型的患病细胞。这种专利另外公开了包含有效量的根据其发明的硫辛酸衍生物连同可药用载体的药物组合物。然而，这种专利提供了关于选择合适可药用载体的非特定的指导原则。本发明者现已发现，硫辛酸衍生物的药物制剂在获得这种药剂的功效中已证明为关键性的。
发明内容在第一方面中，本发明涉及包含以下各种的药物制剂(a)至少一种硫辛酸衍生物或其盐及(b)至少一种离子配对剂及任选(c)可药用稀释剂。在本发明的一优选实施方案中，硫辛酸衍生物具有式(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R1及R2独立地选自以下各基团如R3C(O)-所定义的酰基、如CnH2n+1所定义的烷基、如CmH2nrl所定义的烯基、如CmH2m_3所定义的炔基、芳基、杂芳基、如CH3(CH2)n-S-所定义的烷基硫基、如R3C(=NH)-所定义的亚胺基、如R4CH(OH)-S-所定义的半缩醛及氢，其限制条件为R1及R2中的至少一个不为氢；其中如上所定义的R1及R2可未经取代或经取代；其中R3为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或杂环基，其中任一者可经取代或未经取代；其中R4为CCl3或COOH；且其中χ为0-16，η为0_10且m为2_10。在一优选实施方案中，R1及R2均为苄基，亦即R1及R2均独立地为-CH2C6H5。在另一优选实施方案中，硫辛酸衍生物具有式(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中M为金属螯合物、"[C(R1)(R2)Jz-或其他金属络合物；其中R1及R2独立地选自以下各基团如R3C(O)-所定义的酰基、如CnH2n+1所定义的烷基、如CmH2nrl所定义的烯基、如CmH2m_3所定义的炔基、芳基、如CH3(CH2)n-S-所定义的烷基硫基、如R3C(=NH)-所定义的亚胺基、如R4CH(OH)-S-所定义的半缩醛及氢；其中如上所定义的R1及R2可未经取代或经取代；其中R3为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或杂环基，其中任一者可经取代或未经取代；其中R4为CCl3或COOH；且其中χ为0-16，ζ为0_5，η为0_10且m为2-10。本发明的其他优选实施方案包括硫辛酸衍生物以治疗有效量存在的那些。本发明的又一优选实施方案包括的离子配对剂选自三乙醇胺、聚乙烯亚胺、单乙醇胺、二乙醇胺、甲芬那酸(mefanamicacid)、氨丁三醇及其组合，离子配对剂为聚合物-共轭的离子配对剂者的离子配对剂与至少一种硫辛酸衍生物以介于10001至约11000范围内的比率存在的那些。本发明的其他优选实施方案也包括稀释剂选自以下各物质盐水、糖溶液、醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺及其组合。在第二方面中，本发明涉及治疗特征在于对硫辛酸衍生物敏感的疾病细胞的疾病的方法，其包含向有需要的患者给药包含至少一种硫辛酸衍生物或其盐、至少一种离子配对剂及任选可药用稀释剂的药物制剂。在第三方面中，本发明涉及预防特征在于对硫辛酸衍生物敏感的疾病细胞的疾病的方法，其包括向有需要的患者给药包含至少一种硫辛酸衍生物、至少一种离子配对剂及任选可药用稀释剂的药物制剂。在这种方法的优选实施方案中，疾病为癌症，诸如癌瘤、肉瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病或混合癌症类型。在又一方面中，本发明涉及由(a)至少一种硫辛酸衍生物及(b)至少一种离子配对剂(最有选分别为双苄基硫辛酸盐及三乙醇胺)组成的离子对。附图简述图IA及IB分别展示在以于吐温80(Tween80)/乙醇药物制剂中的双苄基硫辛酸盐治疗的带有H-460肿瘤的小鼠中的肿瘤体积及体重。图2A、2B及2C展示在以3个不同剂量含量的于三乙醇胺/右旋糖药物制剂中的双苄基硫辛酸盐治疗的带有H-460肿瘤的小鼠中的肿瘤体积。发明详述本发明涉及有效靶向且杀死肿瘤细胞的含有硫辛酸衍生物的药物制剂。尽管许多治疗剂的药物制剂相当常用，但本发明者已发现硫辛酸衍生物的药物制剂并非如此。事实上，硫辛酸衍生物置于其中的特定药物制剂对于其预定目的而言可足以为在非活性与活性之间的决定性因素。因此，在第一实施方案中，本发明涉及包含以下各物质的药物制剂(a)至少一种硫辛酸衍生物及(b)至少一种离子配对剂，及任选(c)可药用稀释剂。适用于本发明的硫辛酸衍生物包括在美国专利第6，331，559号及第6，951，887号的每一个中十分详细描述的及在2007年4月18日申请的美国临时申请第60/912，598号[代理人案号第03459.000110.PV号]及2008年4月xx日申请的相应共同待审的美国专利申请案第χχ/χχχ，χχχ号[代理人案号第03459.000110.号](其每一个公开的内容是以引入的方式并入本文中)中所述者。可根据诸如在上述专利中所阐明的程序的已知程序来制备适用于本发明的硫辛酸衍生物。在本发明的一个优选实施方案中，硫辛酸衍生物具有式⑴<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>或其盐其中R1及R2独立地选自以下各基团如R3C(O)所定义的酰基、如CnH2n+1所定义的烷基、如CmH2m_3所定义的炔基、芳基、杂芳基、如CH3(CH2)n-S-所定义的烷基硫基、如R3C(=NH)-所定义的亚胺基、如R4CH(OH)-S-所定义的半缩醛及氢，其限制条件为R1及R2中的至少一者不为氢；其中如上所定义的R1及R2可未经取代或经取代；其中R3为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或杂环基，其中任一者可经取代或未经取代；其中R4为CCl3或COOH；且其中χ为0-16，η为0-10且m为2-10。如本文中所用，酰基是指R3C(O)-基团，其中民可为但不限于氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或杂环基，其中任一者可经取代或未经取代。换言之，所列R3基团中之一与式(I)的碳主链经由硫酯键连接。酰基的实施例包括但不限于乙酰基、苯甲酰基及苯甲酰基衍生物、4-氟苯甲酰基及1-甲基吡咯-2-羧基。含有酰基的硫辛酸衍生物的特定实施例包括但不限于双乙酰基硫辛酸盐及双苯甲酰基硫辛酸盐。如本文中所用，烷基是指CnH2n+1基团，其中η为1_10，更佳1_6且最有选1_4，也即经由硫醚键与式(I)的碳主链连接的烷基。烷基可为脂族(直链或支链)或脂环族；脂环基可在任何碳上具有添加或取代以形成杂环。至少一个诸如Ν、0或S的杂原子可存在于指定烷基中，也即在碳链中。烷基可在其任何碳上经取代或未经取代。优选烷基为经芳基或杂芳基取代的烷基，也即其中R1或R2为烷基芳基或烷基杂芳基；芳基或杂芳基可经取代或未经取代。烷基的实施例包括但不限于甲基、乙基、丁基、癸基、环丙基、4-吡啶甲基、2-蒽醌甲基、N-苯基乙酰胺、苯基乙基、2-乙酸、2-乙酰胺基、4-(2_乙酰胺基-吡啶基)甲基、Ν-[(2-氟苯基)甲基]乙酰胺、Ν-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]乙酰胺、5-(乙酰胺基)吡啶-2-甲酰胺、5-(6，8-二氮杂-7-氧代-3-硫代双环[3.3.0]辛-2-基)-N-(2-羰基胺基乙基)戊酰胺及5-(6，8-二氮杂-7-氧代-3-硫代双环[3.3.0]辛-2-基)五羧基。含有烷基的硫辛酸衍生物的特定实施例包括但不限于6，8_双胺甲酰基甲基硫辛酸盐及6，8-甲基-琥珀亚胺基硫辛酸盐。如本文中所用，烯基是指m为2-10WCmH2nri基团，也即经由硫醚键与式(I)的碳主链连接的烯基。烯基可为脂族(直链或支链)或脂环族；脂环基可在任何碳上具有添加或取代以形成杂环。至少一个诸如N、0或S的杂原子可存在于指定烯基中，也即在碳链中。烯基可在其任何碳上经取代或未经取代。烯基的实施例包括但不限于丙烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、庚烯基及环戊烯基。如本文中所用，炔基是指m为2-10的CmH2m_3，也即经由硫醚链与式⑴的碳主链连接的炔基。炔基可为脂族(直链或支链)或脂环族；脂环基可在任何碳上具有添加或取代以形成杂环。至少一个诸如N、0或S的杂原子可存在于指定炔基中，也即在碳链中。炔基可在其任何碳上经取代或未经取代。炔基的实施例包括但不限于乙炔基、丙炔基及辛炔基。如本文中所用，芳基是指经由硫醚键与式(I)的碳主链连接的芳族基或芳基。芳基优选为具有6-10个碳原子的不饱和环系统。芳基也包括有机金属芳基，诸如二茂铁。芳基可在其任何碳上经取代或未经取代。芳基的实施例包括但不限于苄基(-CH2C6H5)、诸如甲基苄基及胺基苄基的苄基衍生物、(1，2，3，4，5_五氟苯基)甲基、三苯基甲基、4-甲基苯甲酸、二茂铁甲基、2-萘基甲基、4，4_二苯基甲基及芪(或1_((IE)-2-苯基乙烯基)-4-甲基苯)。含有芳基的硫辛酸衍生物的特定实施例为双苄基硫辛酸盐。如本文中所用，杂芳基是指芳族杂环系统(单环或双环)，其中杂芳基部分为含有1至4个选自S、N及0的杂原子的五员环或六员环；杂芳基经由硫醚键与式(I)的碳主链连接。杂芳基可在其任何原子上，尤其在碳原子上经取代或未经取代。杂芳基的实施例包括但不限于苯并噻唑、喹啉、7-氯喹啉、呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、批嗪、吡咯、N-甲基吡咯、批唑、N-甲基吡唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、IH-四唑、1-甲基四唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉及吡咯啶基。如本文中所用，烷基硫基是指CH3(CH2)n-S-基团，其中η为0-9。换言之，烷基与式(I)的碳主链经由二硫键连接。烷基(也即CH3(CH2)n)可在其任何碳上经取代或未经取代且共有如上文关于CnH2n+1烷基阐明的相同特征。如本文中所用，亚胺基是指R3C(_NH)基团，其中R3可以为但不限于氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或杂环基，其中任一个可经取代或未经取代。换言之，所列R3基团之一经由硫-亚氨键与式(I)的摊主链连接。如本文中所用的，半缩醛是指R4CH(OH)-S-基团，其中R4为具有诸如但不限于CF3、CCl3或COOH的强吸电子取代基的化合物。上述基团中的任一者可未经取代或经取代。例示性取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基、烷氧基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氰基、卤基、羟基、硝基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟丙基、胺基、酰胺基、烷基胺基、二烷基胺基、二烷基胺基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷硫基、-SO3H,-SO2NH2,-SO2NH烷基、-SO2N(烷基)2、-C02H、C02NH2、C02NH烷基及-CO2N(烷基)2。另外，可对任何上述基团进行任何数目的取代；换言之，其可能具有单、二、三等取代的R1或R2基团，且取代基本身也可经取代。另夕卜，R1或R2基团中的任一者可通常适当地经以下各物质中的任一者取代碳水化合物、月旨质、核酸、胺基酸或其中任何物质的聚合物，或单链或支链合成聚合物(具有介于约350至约40，000范围内的分子量)。对于上文所述的R1及R2的任何定义，硫酯或硫醚键(R1及R2经其与主链连接)可经氧化以产生亚砜或砜；换言之，键中的-S-可为-S(O)-或-s(o)2。另外，对于上文所述的R1及R2的任何定义，硫酯或硫醚键(R1及R2经其与主链连接)可进一步包含可氧化为硫亚磺酸或硫磺酸的二硫化物；换言之，替代键中的-S-，该键可为-S(O)-S-或-s(o)2-s-。在本发明的另一优选实施方案中，硫辛酸衍生物具有式(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>M为金属螯合物，-[C(R1)(R2)]z_或其他金属络合物。礼及&独立地选自以下各基团如R3C(O)-所定久的酰基、如CnH2n+1所定义的烷基、如CmH2nrl所定义的烯基、如CmH2m_3所定义的炔基、芳基、杂芳基、如CH3(CH2)n-S-所定义的烷基硫基、如R3C(=NH)-所定义的亚胺基、如R4CH(OH)-S-所定义的半缩醛及氢，其中如上所定久的R1及R2可未经取代或经取代。R3为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或杂环基，其中任一者可经取代或未经取代；R4为CCl3或C00H。另外，χ为0-16，ζ优选为0-5，更佳0-3，η为0_10且m为2-10。合适-[C(R1)(R2)]z-基团包括但不限于-CH2,-CH(CH3)、_C(CH3)2、-CH(C6H5)及-CH(吡啶)。也在此实施方案中，金属或金属盐可经由键添加至一或两个硫氢基上，其中金属或金属盐与硫辛酸分子的硫醇基形成共价或配位或螯合络合物。这种金属包括钼、镍、银、铑、镉、金、钯或钴。金属盐包括(例如)溴化钼、氯化钼、碘化钼、硼酸镍、硼化镍、溴化镍、氯化镍、碘化镍、氟化镍、溴酸银、溴化银、氯化银、氟化银、碘化银、氯化铑、溴化镉、氯化镉、氟化镉、碘化镉、溴化金、氯化金、碘化金、溴化钴、氯化钴、氟化钴、碘化钴、氯化钯、碘化钯及溴化钯。这种盐包括各种金属氧化态，诸如氯化钼(II)及氯化钼(IV)。一般而言，本文所述的硫辛酸-金属络合物的结构可能为(金属)m(硫辛酸)n，其中m及η均为1，或其中m为1且η为2。不论硫辛酸衍生物为式(I)或式(II)，本发明的药物制剂均可包括硫醇中之一或两者已经硒分子、硫类似物置换或硫醇中之一或两者已氧化为硫酸根或相关基团的硫辛酸衍生物。在本发明的尤其优选实施方案中，硫辛酸衍生物为选自以下的物质<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>2HC1或IHCl<image>imageseeoriginaldocumentpage11</image><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>需要的受试者的特性等因素而变化，该量可通常藉由本领域技术人员确定。重要的为单位剂量中的硫辛酸衍生物用量应足以抑制或杀死肿瘤细胞，同时保持正常细胞实质上未受伤害。本发明的药物制剂中至少一种硫辛酸衍生物的优选含量是可提供每剂量约0.001mg/m2至约10g/m2，优选为约0.01mg/m2至约5g/m2，更优选为约0.25mg/m2至约3g/m2，且最有选约20mg/m2至约500mg/m2的至少一种硫辛酸衍生物。重要的为本发明的药物制剂包括至少一种离子配对剂。如本文中所用，“离子配对剂”是指任何能够与指定硫辛酸衍生物形成“盐桥”或“离子对”的药剂。如本文中所用，“盐桥”或“离子对”不仅指在离子配对剂与指定硫辛酸衍生物之间形成的盐(弱或强)，而且也指并不在离子配对剂与指定硫辛酸衍生物之间达到实际盐形成程度的其他离子缔合(弱或强)。在不受理论限制下，相信诸如三乙醇胺的离子配对剂会与诸如双苄基硫辛酸盐的硫辛酸衍生物形成盐桥，也即就地形成盐，然后使硫辛酸衍生物能够获得其活体内杀死细胞作用。尤其适用于本发明的离子配对剂包括但不限于诸如三乙醇胺及聚乙烯亚胺的叔胺，诸如二乙醇胺、单乙醇胺、甲芬那酸及氨丁三醇的其它胺，及其组合。优选离子配对剂为三乙醇胺。适用于本发明中的其他离子配对剂包括聚合物-共轭的离子配对剂，其采用但不限于聚乙二醇、聚谷氨酸及糖基聚合物(诸如葡聚糖)与上文所述的离子配对剂中的任一者或任何其他已知离子配对剂组合的形式。其他离子配对剂可利用全部公Jf的内以弓I入的^入*t中的HandbookofPharmaceuticalSaltsproperties,SelectionandUse(IUPAC，Wiley-VCH，P.H.Stahl编)的指导原则加以选择。其中特别值得注意的离子配对剂包括但不限于列于第342页表5中者，也即氨、L-精胺酸、苯乙苄胺苄星(benethaminebenzathine)、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、丹醇(deanol)、二乙醇胺(2，2'-亚胺基双(乙醇))、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海卓胺0^办油￡11^116)、1!1-咪唑、赖胺酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2_羟乙基)-吡咯啶、氢氧化钠、三乙醇胺(2，2'，2"-氮川三(乙醇))、氨丁三醇及氢氧化锌。离子配对剂可为亲水性或疏水性离子配对剂(诸如酰化三乙醇胺)。离子配对剂通常以足以获得至少一种硫辛酸衍生物在适于静脉内给药的溶剂(其最有选为水性介质)中的实质溶解度的量存在。离子配对剂及硫辛酸衍生物优选以介于约10001至约11000、更佳约5001至约1500、又更佳约501至约150、又更佳约201至约120且最有选约11范围内的摩尔比存在。本发明的药物制剂任选包括(C)可药用稀释剂。具体地说，当需要适于(例如)静脉内给药的药物制剂时，将采用合适稀释剂。任何常用的水性或极性非质子性溶剂都适用于本发明。合适的药学上可接受的稀释剂包括但不限于盐水、糖溶液、诸如乙醇、甲醇及异丙醇的醇、诸如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)及二甲基乙酰胺(DMA)的极性非质子性溶剂。及其组合。优选可药用稀释剂为右旋糖溶液，更佳为含有约2.5重量％至约10质量％、更佳约5重量％右旋糖的右旋糖溶液。通常以非均裂产生量采用可药用稀释剂；本领域技术人员可易于确定适用于根据本发明的药物制剂中的稀释剂的量。在本发明的高度优选实施方案中，药物制剂包含双苄基硫辛酸盐、三乙醇胺及含有约5重量％右旋糖的右旋糖溶液。本发明的药物制剂可任选包括至少一种其他可药用添加剂。合适添加剂包括但不限于溶剂、稀释剂、表面活性剂、增溶剂、防腐剂、缓冲剂及其组合，以及尤其适用于胃肠外给药形式的任何其他添加剂。确定这种其他药学上可接受的添加剂的合适量完全在本领域技术人员的技术范围内。尤其适用于本文的溶剂包括苄醇、二甲胺、异丙醇及其组合；本领域技术人员将易于认识到可需要首先将至少一种硫辛酸衍生物溶解于合适溶剂中且然后将溶液稀释于离子配对剂中且最终以稀释剂稀释。可根据常用配制技术来制备本发明的药物制剂。举例而言，可根据常用技术来制备至少一种硫辛酸衍生物及离子配对剂的储备溶液且然后如所需由药学上可接受的稀释剂来稀释。本发明的药物制剂为诸如无菌胃肠外溶液的液体制剂。本发明的药物制剂可容纳于诸如小瓶或安瓿的任何合适容器中且适用于经由若干途径中之一来给药，此类途径包括但不限于静脉内、肌肉内、皮下、皮内、腹膜内、胸内、胸膜内、子宫内或肿瘤内。本发明的第二实施方案涉及治疗特征在于对硫辛酸衍生物敏感的疾病细胞的疾病的方法，其包含向有需要的患者给药根据本发明的第一实施方案的药物制剂。本发明的第三实施方案涉及预防特征在于对硫辛酸衍生物敏感的疾病细胞的疾病的方法，其包含向有需要的患者给药根据本发明的第一实施方案的药物制剂。根据第二及第三实施方案，硫辛酸衍生物的药物制剂可用以预防或抑制涉及改变或不同细胞PDC活性的疾病，也即特征在于对硫辛酸衍生物敏感的疾病细胞的疾病。尤其靶向且杀死具有适当改变或扰乱的能量代谢(也即改变的PDC活性)的细胞，同时周围健康组织保持未受硫辛酸衍生物伤害。本领域技术人员可易于鉴别具有改变的PDC活性的疾病。或者，本领域技术人员可易于就对硫辛酸衍生物的敏感性筛检所关注的疾病。在本发明的方法的优选实施方案中，所治疗或预防的疾病包括癌症，诸如癌瘤、肉瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病及其混合类型。本发明的药物制剂针对原发性及转移性癌症均有效，且针对(不限于)肺部、肝脏、子宫、子宫颈、膀胱、肾脏、结肠、乳房、前列腺、卵巢及胰腺的癌症有效。在其他实施方案中，本发明的药物制剂可用于治疗与能量代谢改变相关的疾病，诸如阿尔兹海默氏症、诸如牛皮癣的过度增生性疾病及诸如糖尿病性神经病的其他疾病。用于医疗用途时，通常以单位剂量形式向患者直接给药根据本发明的第一实施方案的药物制剂。在本发明的方法中，包含硫辛酸衍生物的药物制剂可经由若干途径中之一来给药，此类途径包括但不限于静脉内、肌肉内、皮下、皮内、腹膜内、胸内、胸膜内、子宫内或肿瘤内。本领域技术人员了解，硫辛酸衍生物的给药模式视待治疗癌症或症状的类型而定。举例而言，用于治疗白血病的给药硫辛酸的优选模式包括静脉内给药。同样地，本领域技术人员也了解，特定可药用添加剂将随适于一种给药模式的药物制剂至适用另一给药模式的药物制剂而不同，然而不论预定给药模式如何，在所有药物制剂中保持不变的情况均为存在至少一种硫辛酸衍生物与离子配对剂之间所形成的离子对。藉由采用本文所述的治疗法，除了癌症以外，本发明药物制剂也可用于治疗由引起疾病的细胞表现出改变的代谢模式的疾病。举例而言，因为真核细胞比细菌细胞更类似于动物细胞，所以人类及其他动物的真核病原体一般比细菌性病原体更难以医治。这种真核病原体包括诸如导致疟疾的原生动物，以及真菌及藻类病原体。由于本发明中所用的硫辛酸衍生物对正常人类及动物细胞显著缺乏毒性且因为许多真核病原体可能经历使PDC变得对硫辛酸衍生物敏感的生命周期阶段，所以可使用本发明的药物制剂来杀死细菌PDC。本发明的又一实施方案涉及离子对，不论为真盐或一些其他较低离子缔合，其均由(a)至少一种硫辛酸衍生物及(b)离子配对剂组成。在高度优选实施方案中，离子对是由双苄基硫辛酸盐及三乙醇胺组成。本发明包括所有离子对，无论其是就地形成或藉由一些常用方法分离出。所有关于(a)及(b)及可能的适和物质用量的细节是与上文关于第一实施方案所阐明的细节相同。现将参考以下实施例来说明本发明的特定实施方案。应了解这种实施例仅为说明本发明而公开了且不应视为以任何方式限制本发明的范畴。具体实施方案实施例1以溶解于IM三惭醇胺(TEA)中50mg/ml的浓度的浓缩形式提供双苄基硫辛酸盐。藉由目测观测及高效液相层析(HPLC)评估来评估药品的稳定性，其在研究之开始及结束时执行。在研究之开始及结束时，物理外观均未改变且发现纯度均为>99%纯。以5%右旋糖(D5W)将浓缩双苄基硫辛酸盐溶液稀释至适当浓度以调配0.1、1及10mg/kg剂量的双苄基硫辛酸盐。比较实施例1将双苄基硫辛酸盐溶解于吐温80与乙醇(体积比11)的传统混合物中至40mg/mL的浓度。以盐水将浓缩双苄基硫辛酸盐溶液稀释至适当浓度。测试进行评估剂量及给药时程对双苄基硫辛酸盐的抗肿瘤活性的影响的研究。更具体而言，在具有人类H-460非小细胞肺癌(NSCLC)异种移植物的小鼠中测试比较实施例1的双苄基硫辛酸盐的药物制剂，也即溶解于11吐温80乙醇中且以盐水稀释的双苄基硫辛酸盐。腹膜内(IP)给药物制剂，每周给予1次或3次。当小鼠的平均肿瘤尺寸为约300mm3时开始给药双苄基硫辛酸盐。最初存在八个治疗组，其中各组具有七只小鼠，研究三种剂量(0.1、1及10mg/kg)及两种给药时程，如下表1中所示。表1最初治疗组。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>*媒介物是指吐温80/乙醇/盐水混合物结果(如图IA及IB中所示)展示当与媒介物治疗相比时，双苄基硫辛酸盐并未诱发任何抗肿瘤作用。接下来，藉由将各治疗组细分为两个子组对方案加以修订，如下表2中所示。具体来说，将各治疗组的两个子组均以与最初方案中相同剂量的双苄基硫辛酸盐治疗；然而，两个子组中之一是以根据比较实施例1的双苄基硫辛酸盐的药物制剂(亦即，溶解于11吐温80乙醇中且以盐水稀释的双苄基硫辛酸盐)来治疗，且另一子组是以根据实施例1的双苄基硫辛酸盐的药物制剂(亦即，溶解于TEA中且以D5W稀释)来治疗。表2经修订的治疗组。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>结果显示以于根据实施例1制备的药物制剂的0.l-10mg/kg双苄基硫辛酸盐治疗的小鼠中的H-460肿瘤可彼此类似，但小于以于根据比较实施例1制备的药物制剂中的10mg/kg双苄基硫辛酸盐治疗的小鼠中的H-460肿瘤。接下来，再次修订方案以将关于抗肿瘤功效所测试的药物制剂改为仅根据实施例1制备的药物制剂，也即溶解于TEA中且以D5W稀释的药物制剂。存在10个治疗组，其中各组具有8个小鼠，研究三种剂量(0.1、1及10mg/kg)及三种给药时程，如下表3中所示。表3第二经修订治疗组。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>*媒介物仅指D5W结果(如图2A-2C中所示)展示与当类似地测试根据比较实施例1(吐温80/乙醇/盐水)制备的药物制剂时所获得的结果相比较，每周1次、3次或5次以0.1、1及IOmg/kg给予的与根据实施例1(TEA/D5W)制备的药物制剂中的双苄基硫辛酸盐诱发类似且显著程度的肿瘤生长抑制。尽管上文已参考其特定实施方案描述本发明，但显而易见在不悖离本文中所公开了的本发明概念的情况下可进行多种改变、修改及变化。因此，意欲包涵所有这种属于随附申请专利范围的精神及宽广范畴内的改变、修改及变化。所有本文中所引用的专利申请案、专利及其他公开案均以全文引用的方式并入本文中。权利要求一种药物制剂，其包含(a)至少一种硫辛酸衍生物或其盐；及(b)至少一种离子配对剂，其中该硫辛酸衍生物及该离子配对剂形成离子对。2.如权利要求1的药物制剂，其中该至少一种硫辛酸衍生物具有式(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R1及R2独立地选自以下各基团如R3C(O)-所定义的酰基、如CnH2n+l所定义的烷基、如CmH2nrl所定义的烯基、如CmH2m_3所定义的炔基、芳基、杂芳基、如CH3(CH2)n-S-所定义的烷基硫基、如R3C(=NH)-所定义的亚胺基、如R4CH(OH)-S-所定义的半缩醛及氢，其限制条件为R1及R2中的至少一者不为氢；其中如上所定义的R1及R2可未经取代或经取代；其中R3为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或杂环基，其中任一者可经取代或未经取代；其中R4为CCl3或COOH；且其中χ为0-16，η为0-10且m为2-10。3.如权利要求2的药物制剂，其中R1及R2为乙酰基。4.如权利要求2的药物制剂，其中R1及R2为苯甲酰基。5.如权利要求2的药物制剂，其中该烯基选自丙烯基、2，3_二甲基-2-丁烯基及庚烯基。6.如权利要求2的药物制剂，其中该炔基选自乙炔基、丙炔基及辛炔基。7.如权利要求2的药物制剂，其中该芳基为苄基或苄基衍生物。8.如权利要求1的药物制剂，其中R1及R2各自为苄基。9.如权利要求2的药物制剂，其中该烷基为环丙基。10.如权利要求2的药物制剂，其中该烯基为环戊基。11.如权利要求1的药物制剂，其中该至少一种硫辛酸衍生物具有式(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中M为金属螯合物、-[C(R1)(R2)Jz-或其他金属络合物；其中R1及R2独立地选自以下各基团如R3C(O)-所定义的酰基、如CnH2n+1所定义的烷基、如CmH2nrl所定义的烯基、如CmH2m_3所定义的炔基、芳基、杂芳基、如CH3(CH2)n-S-所定义的烷基硫基、如R3C(=NH)-所定义的亚胺基、如R4CH(OH)-S-所定义的半缩醛，及氢；其中如上所定义的R1及R2可未经取代或经取代；其中R3为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或杂环基，其中任一者可经取代或未经取代；其中R4为CCl3或COOH；且其中χ为0-16，ζ为0-5，η为0-10且m为2-10。12.如权利要求1的药物制剂，其中该至少一种硫辛酸衍生物以治疗有效量存在。13.如权利要求1的药物制剂，其中该至少一种硫辛酸衍生物以提供约0.001mg/m2至约10g/m2的该至少一种硫辛酸衍生物的含量存在。14.如权利要求1的药物制剂，其中该至少一种离子配对剂选自三乙醇胺、聚乙烯亚胺、二乙醇胺、单乙醇胺、甲芬那酸、氨丁三醇及其组合。15.如权利要求14的药物制剂，其中该至少一种离子配对剂为三乙醇胺。16.如权利要求1的药物制剂，其中该至少一种离子配对剂为聚合物-共轭的离子配对剂。17.如权利要求1的药物制剂，其中该至少一种离子配对剂与该至少一种硫辛酸衍生物以介于约10001至约11000范围内的比率存在。18.如权利要求1的药物制剂，其进一步包含(c)可药用稀释剂。19.如权利要求18的药物制剂，其中该稀释剂选自盐水、糖溶液、醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺及其组合。20.如权利要求19的药物制剂，其中该稀释剂为右旋糖溶液。21.如权利要求20的药物制剂，其中该右旋糖溶液含有介于约2.5重量％至约10重量％范围内的量的右旋糖。22.如权利要求1的药物制剂，其进一步包含至少一种选自溶剂、稀释剂、表面活性剂、增溶剂、防腐剂、缓冲剂及其组合的可药用添加剂。23.如权利要求1的药物制剂，其中该离子对为盐。24.一种药物制剂，其包含双苄基硫辛酸盐；及三乙醇胺。25.如权利要求24的药物制剂，其进一步包含含有约5重量％右旋糖的右旋糖溶液。26.一种治疗特征在于对硫辛酸衍生物敏感的疾病细胞的疾病的方法，其包括向有此需要的患者给药如权利要求1的药物制剂。27.一种治疗特征在于对硫辛酸衍生物敏感的疾病细胞的疾病的方法，其包括向有此需要的患者给药如权利要求25的药物制剂。28.如权利要求26或27的方法，其中该疾病选自癌瘤、肉瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病及其混合类型。29.一种预防特征在于对硫辛酸衍生物敏感的疾病细胞的疾病的方法，其包括向有此需要的患者给药如权利要求1的药物制剂。30.一种预防特征在于对硫辛酸衍生物敏感的疾病细胞的疾病的方法，其包括向有此需要的患者给药如权利要求25的药物制剂。31.如权利要求29或30的方法，其中该疾病选自癌症、肉瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病及其混合类型。32.—种离子对，其由以下各物质组成(a)至少一种硫辛酸衍生物；及(b)至少一种离子配对剂。33.如权利要求32的离子对，其中该至少一种硫辛酸衍生物具有式(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1及R2独立地选自以下各基团如R3C(O)-所定义的酰基、如CnH2n+1所定义的烷基、如CmH2nrl所定义的烯基、如CmH2m_3所定义的炔基、芳基、杂芳基、如CH3(CH2)n-S-所定义的烷基硫基、如R3C(=NH)-所定义的亚胺基、如R4CH(OH)-S-所定义的半缩醛及氢，其限制条件为R1及R2中的至少一者不为氢；其中如上所定义的R1及R2可未经取代或经取代；其中R3为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或杂环基，其中任一者可经取代或未经取代；其中R4为CCl3或COOH；且其中χ为0-16，η为0-10且m为2-10。34.如权利要求32的离子对，其中该至少一种硫辛酸衍生物具有式(II)!H一CH-CH2-CH—(CH2)x~C——OH其中M为金属螯合物、-[C(R1)(R2)Jz-或其他金属络合物；其中R1及R2独立地选自以下各基团如R3C(O)-所定义的酰基、如CnH2n+1所定义的烷基、如CmH2nrl所定义的烯基、如CmH2m_3所定义的炔基、芳基、杂芳基、如CH3(CH2)n-S-所定义的烷基硫基、如R3C(=NH)-所定义的亚胺基、如R4CH(OH)-S-所定义的半缩醛，及氢；其中如上所定义的R1及R2可未经取代或经取代；其中R3为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或杂环基，其中任一者可经取代或未经取代；其中R4为CCl3或COOH；且其中χ为0-16，ζ为0-5，η为0-10且m为2-10。35.如权利要求32的离子对，其中该至少一种离子配对剂选自三乙醇胺、聚乙烯亚胺、二乙醇胺、单乙醇胺、甲芬那酸、氨丁三醇及其组合。36.如权利要求32的离子对，其中该至少一种离子配对剂为聚合物-共轭的离子配对剂。37.如权利要求32的离子对，其中该至少一种离子配对剂与该至少一种硫辛酸衍生物以介于约10001至约11000范围内的比率存在。38.如权利要求32的离子对，其中该离子对为盐。39.如权利要求32的离子对，其中该至少一种硫辛酸衍生物为双苄基硫辛酸盐且该至少一种离子配对剂为三乙醇胺。全文摘要本发明涉及含有硫辛酸衍生物的药物制剂的制备。文档编号A61K31/19GK101820875SQ200880017628公开日2010年9月1日申请日期2008年4月17日优先权日2007年4月18日发明者R·G·L·索尔,R·J·罗德里盖茨,R·巴辛申请人:基石医药公司