专利名称：非儿茶酚阿扑啡类化合物、其药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及非儿茶酚阿扑啡类化合物，这些化合物对五羟色胺IA受体有较高的 活性，并因此可应用于多种治疗领域，尤其是治疗中枢神经系统的疾病，例如精神分裂症、 抑郁症以及抗帕金森氏病药物引起的运动障碍等。本发明还涉及包含上述化合物的药物组 合物。
背景技术：
1、五羟色胺IA受体五羟色胺(5-HT)是一种重要的中枢神经递质。5-HT的合成、储存、膜摄取及代谢 与5-HT受体共同构成5-HT神经系统。目前至少有7种类型的5-HT受体被克隆即5_Η \ 5-ΗΤ7。有的还有几个亚型。作用于5-ΗΤ系统的药物被用于治疗精神分裂症和抑郁症等多 种精神疾病及肥胖症、性功能异常等。5-ΗΤ1Α受体是5-ΗΤ受体家族成员之一，是具有7次跨膜结构的G蛋白偶联受 体。激活后能引起一系列的生化极连反应，其中包括抑制腺苷环化酶活性，使环磷酸腺苷 (cAMP)合成减少；激活或抑制磷脂酶C的活性；激活内向整流K+通道，引起细胞超极化，兴 奋性降低；激活Na+/H+交换；磷酸化Shc-Grb2-Ras-Raf-MEK通路激活Erkl/Erk2，最终影响 转录调节和细胞的分裂增殖等。5-HT1A受体mRNA在脑、脾脏、新生儿肾以及胃肠道均有表达。中枢5_!11^受体在边 缘脑区尤其是海马、大脑皮层以及中缝核分布最为密集，并且可以分为突触前膜5-!11^受 体和突触后膜5-HT1A受体，突触前膜5-HT1A受体主要位于中缝核5-HT能神经元的胞体和轴 突处；突触后膜5-HT1A受体主要位于海马CAl区和其他边缘区锥体神经元。2、抗精神分裂症药物和抗抑郁药物对5-HT1A受体的作用近年的研究表明，5-HT1A受体激动剂能增加前额皮层(mPFC)的多巴胺(DA)释 放，并协同增强多巴胺2(D2)受体阻滞剂的DA释放作用。其中5-HT1A部分激动剂丁螺环 酮(Buspirone)能增加mPFC和边缘系统(伏隔核)(NAC)的DA释放，强效5_HT1A激动剂 MKC-242还能增强海马的DA释放。这些结果提示5_HT1A受体的激动对调节mPFC和NAC的 DA释放有着关键作用，而这两个脑区是执行学习、认知功能的关键，增加这两个脑区的DA 释放，对治疗精神分裂症的阴性症状、改善认知功能缺损很有意义。由于非经典安定剂氯氮平(Clozapine)对5_HT1A受体有部分激动作用，氯氮 平增加中脑皮层通路DA释放的作用被认为很可能是由5-HT1A受体所介导；
滞剂WAY100635能够减弱氯氮平释放DA的作用，对5-HT1A受体部分激动剂齐拉西酮(Ziprasidone)和喹硫平(Quetiapine)也有这样的作用。新的非经典安定剂阿立哌唑 (Aripiprazlole)已被证实是5_HT1A受体部分激动剂。以上这些结果提示非经典安定剂调 制脑内的多巴胺能神经传导的作用至少部分是通过激动5-HT1A受体实现的。临床研究表 明5-HT1A激动剂与经典安定剂合用能减少经典安定剂在精神分裂症治疗中的锥体外系副 作用。5-HT1A受体激动合并D2受体阻滞作用已被认为在新一代非经典安定剂的开发中有重要意义。另一方面，选择性5_HT1a受体激动剂的抗焦虑和抗抑郁作用已为临床研究所证 实。5-!11^受体激动剂作用于背侧中缝核(DRN)密集的突触前受体后，抑制DRN投射到海 马的5-HT1A能神经放电，减少5-HT的合成与释放，发挥其抗焦虑作用；5-HT1A受体激动剂作 用于海马锥体神经元的突触后受体，使cAMP合成减少，干扰信号传导通路，抑制了海马锥 体神经元的超极化，产生抗抑郁作用。3、5-HT1A受体与抗帕金森氏病药物引起的运动障碍(dyskinesia)
帕金森病(PD)又称震颤麻痹症，是中枢神经系统常见和严重的渐进退行性疾病。 在60岁以上人群发病率达1.8%。帕金森病的主要病理变化表现为中脑黑质(SN)多巴胺 能神经元进行性变性、死亡；残存神经元内出现嗜酸性蛋白包涵体(Lewy body, LB)和营养 障碍性神经突(Lewy neurites)，导致受其支配的纹状体内多巴胺(DA)大量减少。当纹状 体内DA含量减少到一定水平时，黑质-纹状体DA神经系统丧失其运动调节功能，出现静止 性震颤、肌肉僵硬、运动迟缓和姿势反射受损等临床症状，部分病人还伴有抑郁、认知缺损 等精神症状。临床上该病目前以左旋多巴替代治疗，缓解症状为主。但是长期慢性用药后 约30%或更多病人出现耐受而对药物治疗无反应。而且慢性用药后许多PD病人(40% 60% )出现严重不自主运动或运动障碍(dyskinesia)等不良反应，病人表现为不自主运 动，可累及头面部、四肢和躯干，有时表现为单调刻板和不自主动作或肌张力障碍，以致不 得不中止治疗。因此，发现能减少运动障碍的治疗方法或药物是抗PD治疗一个热点和关 键。运动障碍的发生机制还不完全清楚，基底节区D1和D2受体功能不平衡被认为是其 病理生理学基础。除DA外，多种非DA神经递质也具有重要作用。5-羟色胺(5-HT)受体在 基底节有集中分布，5-HT1A受体激动剂已被证明有抗运动障碍作用。例如5-HT1A受体激动 剂沙立佐坦(sarizotan)能减轻鼠和猴PD模型的运动障碍，且已经在PD病人上进行试验 并有较好抗运动障碍效果。
发明内容
本发明的一个目的是提供通式(I)表示的非儿茶酚阿扑啡类化合物、其立体异构 体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。本发明的另一目的是提供该类化合物在制备治疗中枢神经系统疾病的药物中的 用途。本发明还一目的是提供一种治疗中枢神经系统疾病的药物组合物，其包含治疗有 效量的非儿茶酚阿扑啡类化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶 剂合物，并包含药学上常规辅剂。本发明提供如下通式(I)表示的非儿茶酚阿扑啡类化合物或其立体异构体、药学 上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。 其中，为含有1 12个碳原子的烃基，所述的烃基为饱和或不饱和的直链、支链或环 状烃基，且非必需地被卤素或芳基取代；例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、烯丙基、顺或反 式-3-碘-烯丙基、炔丙基、环丙基、环丁基、环丙甲基、环丁甲基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、 2-氟乙基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基、3，4-二氯-苯基乙基、3-呋喃甲基、2-呋喃甲基、3-四 氢呋喃甲基或2-四氢呋喃甲基等。R2为氢、羟基或含有1 12个碳原子的烃氧基，其中的烃基为饱和或不饱和的直 链、支链或环状烃基，且非必需地被卤素或芳基取代；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异 丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、 癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、烯丙氧基、顺或反式-3-碘-烯丙氧基、炔丙氧基、环丙氧 基、环丁氧基、环丙甲氧基、环丁甲氧基、苄氧基、苯乙氧基、苯乙烯氧基、2-氟乙氧基、3-氟 丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3，4_ 二氯-苯基乙氧基、3-呋喃甲氧基、2-呋喃甲氧基、3-四氢 呋喃甲氧基或2-四氢呋喃甲氧基等。父=011或0，且当X = 0H时，R3、R4以及与其直接相连的C不存在，R5以及与其直接相连的 C共同组成C1 C9烷基任选取代的烯丙基，例如烯丙基、2- 丁烯基、3- 丁烯-2-基、 2-甲基烯丙基、2-戊烯基、戊-1-烯-3-基、2-亚甲基丁基、戊-3-烯-2-基、2-甲基 丁 -2-烯基、3-甲基丁烯-2-基、3-甲基丁 -3-烯-2-基、2-甲基丁 -3-烯-2-基、2-己 烯基、己-1-烯-3-基、己-2-烯-4-基、己-3-烯-2-基、2-乙基丁 -2-烯基、2，3- 二甲 基丁-2-烯基、2-亚甲基戊基、2-甲基戊-2-烯基、3-甲基戊-2-烯基、4-甲基戊_2_烯 基、2-甲基戊-3-烯-2-基、3-甲基戊-3-烯-2-基、4-甲基戊-3-烯-2-基、2-庚烯 基、庚-1-烯-3-基、庚-3-烯-2-基、庚-2-烯-4-基、庚-4-烯-3-基、2-亚甲基己基、 2-甲基己-2-烯基、3-甲基己-2-烯基、4-甲基己-2-烯基、5-甲基己-2-烯基、2-甲基 己-3-烯-2-基、3-甲基己-3-烯-2-基、4-甲基己-3-烯-2-基、5-甲基己_3_烯-2-基、 2-甲基己-2-烯-4-基、3-甲基己-2-烯-4-基、4-甲基己-2-烯-4-基、5-甲基 己-2-烯-4-基、2-甲基己-1-烯-3-基、3-甲基己-1-烯-3-基、4-甲基己烯_3_基、 5-甲基己-1-烯-3-基、2-乙基戊-2-烯基、3-乙基戊-2-烯基、2，3_ 二甲基戊-2-烯 基、2，4_ 二甲基戊-2-烯基、3，4_ 二甲基戊-2-烯基、4，4_ 二甲基戊-2-烯基、3-乙基 戊-3-烯-2-基、2，3- 二甲基戊-3-烯-2-基、2，4- 二甲基戊_3_烯-2-基、3，4- 二甲基 戊-3-烯-2-基、2-正丙基丁 -2-烯基、2-异丙基丁 -2-烯基、2-乙基-3-甲基丁 -2-烯 基、2-辛烯基、2-壬烯基、2-癸烯基、2-十一烯基、2-十二烯基等；当X = 0 时，
1)R5以及与其直接相连的C不存在，民和礼以及与其直接相连的C共同组 成C1 C9烷基任选取代的烯丙基或炔丙基，例如2_ 丁烯基、3- 丁烯-2-基、2-甲基 烯丙基、2-戊烯基、戊-1-烯-3-基、2-亚甲基丁基、戊-3-烯-2-基、2-甲基丁 -2-烯 基、3-甲基丁烯-2-基、3-甲基丁-3-烯-2-基、2-甲基丁-3-烯-2-基、2-己烯基、 己-1-烯-3-基、己-2-烯-4-基、己-3-烯-2-基、2-乙基丁 -2-烯基、2，3- 二甲基 丁-2-烯基、2-亚甲基戊基、2-甲基戊-2-烯基、3-甲基戊-2-烯基、4-甲基戊_2_烯 基、2-甲基戊-3-烯-2-基、3-甲基戊-3-烯-2-基、4-甲基戊_3_烯-2-基、2-庚烯 基、庚-1-烯-3-基、庚-3-烯-2-基、庚-2-烯-4-基、庚-4-烯-3-基、2-亚甲基己基、 2-甲基己-2-烯基、3-甲基己-2-烯基、4-甲基己-2-烯基、5-甲基己_2_烯基、2-甲基 己-3-烯-2-基、3-甲基己-3-烯-2-基、4-甲基己-3-烯-2-基、5-甲基己_3_烯-2-基、 2-甲基己-2-烯-4-基、3-甲基己-2-烯-4-基、4-甲基己-2-烯-4-基、5-甲基 己-2-烯-4-基、2-甲基己-1-烯-3-基、3-甲基己-1-烯-3-基、4-甲基己烯_3_基、 5-甲基己-1-烯-3-基、2-乙基戊-2-烯基、3-乙基戊-2-烯基、2，3-二甲基戊-2-烯 基、2，4_ 二甲基戊-2-烯基、3，4_ 二甲基戊-2-烯基、4，4_ 二甲基戊-2-烯基、3-乙基 戊-3-烯-2-基、2，3- 二甲基戊-3-烯-2-基、2，4- 二甲基戊_3_烯-2-基、3，4- 二甲基 戊-3-烯-2-基、2-正丙基丁 -2-烯基、2-异丙基丁 -2-烯基、2-乙基-3-甲基丁 -2-烯 基、2-辛烯基、2-壬烯基、2-癸烯基、2- i^一烯基、2-十二烯基、炔丙基、丁 -3-炔-2-基、 2- 丁炔基、2-甲基丁 -3-炔-2-基、戊-3-炔-2-基、2-戊炔基、己-1-炔-3-基、3-甲 基戊-1-炔-3-基、己-4-炔-3-基、己-3-炔-2-基、4-甲基戊-2-炔基、2-己炔基、 庚-1-炔-3-基、5-甲基己-1-炔-3-基、4-甲基己-1-炔-3-基、3-甲基己-1-炔-3-基、3， 4_二甲基戊-1-炔-3-基、2-甲基己-4-炔-3-基、3-甲基己-4-炔-3-基、庚-4-炔-3-基、 2-甲基己-3-炔-2-基、5-甲基己-3-炔-2-基、庚-3-炔-2-基、4-甲基己_2_炔基、 5-甲基己-2-炔基、2-庚炔基、2-辛炔基、2-壬炔基、2-癸炔基、2-十一炔基、2-十二炔基 等，或2)与R3和R4连接的C、与R5连接的C和0组成呋喃环或二氢呋喃环，R3、R4和R5 各自独立地为氢或含有1 4个碳原子的烷基；例如R3、礼和R5可以各自独立地为氢、甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基等；但通式⑴表示的非儿茶酚阿扑啡类化合物不为在本发明优选的实施方案中，通式(I)中，为含有1 4个碳原子的直链或支链的烷基；R2为氢、羟基或含有1 4个碳原子的直链或支链的烷氧基；X = 0H 或 0，且当X = 0H时，R3、R4以及与其直接相连的C不存在，R5以及与其直接相连的C 共同组成C1 C6烷基任选取代的烯丙基，并更优选为C1 C3烷基任选取代的烯丙基，例 如2_ 丁烯基、3- 丁烯-2-基、2-甲基烯丙基、2-戊烯基、戊-1-烯-3-基、2-亚甲基丁基、 戊-3-烯-2-基、2-甲基丁 -2-烯基、3-甲基丁烯-2-基、3-甲基丁 -3-烯-2-基、2-甲基 丁-3-烯-2-基等；
当X = 0 时，1)R5以及与其直接相连的C不存在，民和礼以及与其直接相连的C共同组成C1 C6烷基任选取代的烯丙基或炔丙基，并更优选为C1 C3烷基任选取代的烯丙基或炔丙基， 例如2_ 丁烯基、3- 丁烯-2-基、2-甲基烯丙基、2-戊烯基、戊-1-烯-3-基、2-亚甲基丁 基、戊-3-烯-2-基、2-甲基丁 -2-烯基、3-甲基丁烯-2-基、3-甲基丁 -3-烯-2-基、2-甲 基丁 -3-烯-2-基、炔丙基、丁 -3-炔-2-基、2- 丁炔基、2-甲基丁 -3-炔-2-基等；或2)与R3和R4连接的C、与R5连接的C和0组成呋喃环或二氢呋喃环，R3、R4和R5 各自独立地为氢或含有1 3个碳原子的烷基，并优选为氢或甲基。在本发明最优选的实施方案中，通式(I)的化合物具体为
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构体及任何它们的混合物。可通过常规技术将非对映异构体分离，例如，通过将通式(I) 表示的化合物或其适宜的盐或其衍生物的非对映异构体混合物分步结晶或层析法(包括 HPLC)进行分离。可由相应的光学纯的中间体或通过拆分制备通式(I)表示的化合物的单 一对映体，拆分时可用适宜的手性底物将外消旋混合物进行HPLC分离，或者在适当时，通 过将外消旋混合物与适当光学活性的酸或碱反应形成的所述非对映异构体盐分步结晶来 制备通式(I)表示的化合物的对映体。 本发明还包括通式(I)表示的化合物的放射标记衍生物，这些衍生
含有碱性中心的通式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐例如是与无机酸如 盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，与有机羧酸(例如柠檬酸(枸橼酸)、乳酸、苹果酸、葡糖酸、己 二酸、醋酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸和衣康酸等)或与有机磺酸(例如甲磺酸、苯磺酸 等)形成的无毒酸加成盐。通式(I)表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物是其与乙醇、异丙醇、乙醚、丙 酮等形成的溶剂合物。此外，本发明还提供了通式(I)表示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的 盐或药学上可接受的溶剂合物作为人用药物的用途。本发明也提供了应用通式(I)表示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者包含这种物质的药物组合物，来制造预防或治疗与五羟色 胺1A受体相关的疾病，尤其是中枢神经系统的疾病，例如精神分裂症、抑郁症以及抗帕金 森氏病药物引起的运动障碍的药品。本发明进一步提供了治疗或预防中枢神经系统的疾病，例如精神分裂症、抑郁症 以及抗帕金森氏病药物引起的运动障碍等疾病的方法，它包括给患者服用治疗上有效剂量 的通式(I)表示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物 或包括这类物质的药物组合物。
图1为IJ、IJ-1和IJ-2在HPLC方法中的保留时间。图2为IJ-2的单晶结构。图3为化合物IJ的5_HT1A受体功能试验。图4为化合物IJ-1的5_HT1A受体功能试验。图5为化合物IJ-2的5_HT1A受体功能试验。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。制备实施例'H-NMR 用 Varian Mercury AMX300 型仪测定；MS 用 VG ZAB-HS 或 VG-7070 型仪测 定，除注明外均为EI源(70ev)；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均 是按标准方法干燥处理获得；除另有说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪， 后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除另有说明外均 使用硅胶(200 300目)柱色谱法；其中硅胶(200 300目)由青岛海洋化工厂生产， GF254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。化合物IA，IB和IC的制备其中，礼与R2定义如上所述，R为C1 C9烷基任选取代的烯丙基或炔丙基。在氮气保护下，将化合物IIA(IIB 或 IIC) (0. lOmmol)、RBr (0. 15mmol)、 K2C03(28mg,0. 20mmol)和催化量的KI溶于DMF(5mL)中，在室温下反应3小时。加入20mL 水，用乙醚(20mLX3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得到粗 品，柱层析分离纯化得目标化合物IA(IB或IC)。化合物IIA和化合物IIB代表礼为C1 C4烷基、R2为H的10-羟基阿扑啡类化合 物(例如，化合物IIA可以为10-羟基-N-丙基阿扑啡，化合物IIB可以为10-羟基-N-甲
IIA, IIB或IIC
IA, IB或IC
基阿扑啡)，可由文献方法制备(Csutoras C, Zhang A, Zhang K, Kula NS, Baldessarini RJ, Neumeyer JL. Synthesis and neuropharmacological evaluation of R(_)-N-alkyl-11-hydroxynoraporphines and their esters. Bioorg Med Chem. 2004,12,3553-3559.)
化合物IIC代表礼为CI C4烷基、R2为CI C4烷氧基的10-羟基阿扑啡类化 合物(例如，化合物lie可以为2-甲氧基-10-羟基-N-甲基阿扑啡)，可由文献方法制备 (Si, Y. -G. ；Gardner, M. P. ；Tarazi, F. I. ；Baldessarini, R. J. ；Neumeyer, J. L. Synthesis and dopamine receptor affinities of N-alkyl-1l-hydroxy-2-methoxynoraporph ines :N-alkyl substituents determine DjVersus D2 receptor selectivity. J. Med. Chem. 2008，51，983-987.) IA-1，收率为92%。由化合物IIA与烯丙基溴反应制得。t-WR(300MHz，⑶Cl3) 8 8. 16 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 20(m，2H)，7. 05(d，1H，J = 7. 5Hz)，6. 91 (t，2H，J = 8.7， 7. 8Hz)，6. 10 (m, 1H)，5. 46 (dd, 1H, J = 17. 4，1. 2Hz)，5. 28 (dm, 1H, J = 10. 2Hz)，4. 61 (m, 2H), 3. 37 (dd, 1H, J = 13. 8,3. 0Hz)，3. 14(m，3H)，2. 92 (m, 1H) ,2. 50 (m,4H)，1. 62 (m, 2H)， 0. 97(t，3H，J = 7. 2Hz)。 IA-2,由化合物IIA与3-溴2-甲基丙烯反应制得。匪R(300MHz，CDC13) 8 8. 16 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7. 18 (m, 2H)，7. 05 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，6. 91 (m, 2H)，5，14 (s, 1H) ,4. 98 (s, 1H) ,4. 55 (d, 1H, J = 12. 6Hz)，4. 45 (d，1H，J = 12. 3Hz)，3. 37 (d，1H，J = 14. 7Hz)，3. 14 (m, 3H)，2. 91 (m, 1H)，2. 76 (dd, 1H, J = 16. 2,3. 9Hz)，2. 51 (m, 3H)，1. 85 (s, 3H)，1. 64 (m, 2H)，0. 97 (t, 3H, J = 7. 2Hz)。 IA-3,由化合物 IIA 与 3-溴丁烯反应制得。力-匪R(300MHz，CDC13) 8 8. 16 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7. 18 (m, 2H)，7. 05 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，6. 91 (m, 2H)，5，14 (s, 1H)，4. 98 (s, 1H)，4. 55 (d, 1H, J = 12. 6Hz)，4. 45 (d, 1H, J = 12. 3Hz)，3. 37 (d, 1H, J = 14. 7Hz)，3. 14 (m, 3H)，2. 91 (m, 1H)，2. 76 (dd, 1H, J = 16. 2,3. 9Hz)，2. 51 (m, 3H)，1. 85 (s,3H)，1. 64 (m, 2H)， 0. 97(t，3H，J = 7. 2Hz)。
IA-4，由化合物 IIA 与 1-溴-3-甲基 _2_ 丁烯反应制得。iH-WRGOOMHz，CDC13) 8 8. 16 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7. 19 (m, 2H)，7. 04 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，6. 91 (dd, 2H，J = 7. 2， 2. 1Hz)，5. 53 (m, 1H)，4. 60 (m, 2H)，3. 37 (dd, 1H, J = 12. 3,2. 4Hz)，3. 14 (m, 3H)，2. 91 (m, 1H) ,2. 76 (dd, 1H, J = 15. 9,5. 4Hz)，2. 50 (m, 3H)，1. 78(s，3H)，1. 73(s，3H)，1. 64(m，2H)， 0. 97(t，3H，J = 7. 5Hz)。 IA-5,由化合物 IIA 与 1-溴-2-丁烯反应制得。iH-WRQOOMHz，CDC13) 8 8. 16 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7. 19 (m, 2H)，7. 05 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，6. 92 (d, 2H, J = 7. 5Hz)，5. 76 (m, 2H)，4. 67 (m, 2H)，3. 37 (dd, 1H, J = 3. 0，13. 5Hz)，3. 14 (m, 3H)，2. 93 (m, 1H)，2. 76 (m, 1H)， 2. 50 (m, 3H)，1. 74 (d, 3H, J = 5. 4Hz)，1. 61 (m, 2H)，0. 98 (t, 3H, J = 7. 2Hz)。 IA-6，由化合物 IIA 与炔丙基溴反应制得。t-WR(300MHz，CDC13) 8 8. 10 (d，1H， J = 7. 5Hz)，7. 20 (m, 2H)，7. 05 (t, 1H, J = 6. 9Hz)，6. 97 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，4. 74 (m, 2H)， 3. 36 (d, 1H, J = 13. 5,3. OHz)，3. 14 (m, 3H)，2. 91 (m, 1H)，2. 76 (m, 1H)，2. 50 (m, 4H)，1. 61 (m, 2H)，0. 97(t，3H，J = 7. 5Hz)。 IA-7，由化合物 IIA与 1-溴-2-丁炔反应制得。1H_NMR(300MHz，CDC13) 8 8. 11 (d， 1H, J = 7. 8Hz)，7. 20(m，2H)，7. 04(dd，2H，J = 7，2，1，2Hz)，6. 94 (d，1H，J = 7. 5Hz)， 4. 70 (m, 2H)，3. 36 (d, 1H, J = 12. 6,1. 2Hz)，3. 14 (m, 3H)，2. 91 (m, 1H)，2. 75 (m, 1H)，2. 50 (m, 3H)，1. 85 (t, 3H, J = 2. 1Hz)，1. 61 (m, 2H)，0. 96 (t, 3H, J = 7. 5Hz)。
15
IB-1，由化合物IIB与烯丙基溴反应制得。力-匪R(300MHz，CDC13) 8 8. 19 (d，1H， J = 7. 8Hz)，7. 20 (m, 2H)，7. 06 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，6. 91 (m, 2H)，6. 10 (m, 1H)，5. 49 (m, 1H)， 5. 43 (m, 1H)，4. 61 (m, 2H)，3. 13 (m, 4H)，2. 76 (dd, 1H, J = 16. 2,2. 4Hz)，2. 56 (m, 5H)。
IB-2,由化合物IIB与炔丙基溴反应制得，未经纯化直接用于下一步反应。 1(，由化合物11(与烯丙基溴反应制得。111-匪1 (3001泡，0)(13) 8 7. 85(d, 1H,J = 2. 4Hz)，7. 17 (t, 1H, J = 7. 5Hz)，6. 91 (d, 1H, J = 2. 1Hz)，6. 89 (d, 1H, J = 3. 6Hz)，6. 62 (d, 1H, J = 2. 7Hz)，6. ll(m，lH)，5. 47(m，lH)，5. 29(m，lH)，4. 61(m，lH)，3. 81(s，3H)，3. 10 (m, 4H)，2. 60 (m, 6H)。化合物ID/E/F的制备 其中，和R2的定义同上；R和R’为C1 C9烷基任选取代的烯丙基。将化合物IA/B/C(0. lmmol)溶于2mL 二乙基苯胺中，加热回流反应3小时，冷却至 室温后柱层析分离纯化得目标化合物ID/E/F。
；ID-1,由化合物 IA-1 制得。MS (EI)319(M+) ；1H_WR(300MHz，CDC13) 6 7. 90 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，7. 22 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 07 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，7. 00 (d, 1H, J = 7. 5Hz)， 6. 84 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，6. 05 (m, 1H)，5. 66 (brs, 1H)，5. 18 (m, 2H)，3. 46 (d, 2H, J = 6. 3Hz)， 3. 3d (dd, 1H, J = 13. 8,3. 0Hz)，3. 14 (m, 3H)，2. 91 (m, 1H)，2. 77 (dd, 1H, J = 16. 5,4. 2Hz)， 2. 49(m，4H)，1. 65(m，2H)，0. 97(t，3H，J = 7. 2Hz) ； 13C-NMR(75MHz, CDC13) 8 151. 0,136. 6, 136. 6，135. 9，133. 9，131. 6，129. 0，125. 2，124. 1,121. 7，120. 3,116. 5,59. 7,56. 4,48. 9， 35. 4,35. 0,29. 3，19. 4，12. 1。 ID-2,由化合物 IA-2 制得。t-WR(300MHz，CDC13) 8 7. 99 (d, 1H, J = 7. 8Hz)， 7. 22(t，lH，J = 7. 8Hz) ,7. 06 (d, 1H, J = 7. 8Hz) ,6. 98 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，6. 83 (d，1H， J = 7. 2Hz)，4. 93 (d, 2H, J = 8. 1Hz)，3. 43 (d, 2H, J = 7. 5Hz)，3. 36 (dd, 1H, J = 10. 8， 2. 1Hz)，3. 14 (m, 3H)，2. 91 (m, 1H)，2. 75 (dd, 1H, J = 16. 8,5. 7Hz)，2. 49 (m, 3H)，1. 77 (s, 3H)，1. 62 (m, 2H)，0. 97 (t, 3H, J = 7. 2Hz)。 ID-3,由化合物 IA-5 制得。t-WR(300MHz，CDC13) 8 7. 91 (d, 1H, J = 7. 8Hz)， 7. 38 (t, 1H, J = 7. 5Hz)，7. 04 (m, 2H)，6. 87 (dd, 1H，J = 2. 7，1. 8Hz)，6. 05 (m, 1H)，5. 92 (brs, 1H)，5. 19 (m, 2H)，3. 90 (m, 1H)，3. 18 (dd, 1H, J = 9. 3，1. 8Hz)，3. 08 (m, 3H)，2. 91 (m, 1H)， 2. 78 (m, 1H)，2. 50 (m, 3H)，1. 62 (m, 2H)，1. 43 (dd, 3H, J = 6. 9,3. OHz)，0. 97 (t,3H, J = 7. 5Hz)。
IE,由化合物 IB-1 制得。t-WR (300MHz，CDC13) 8 7. 95 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，7. 25 (t, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 07 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，7. 00 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，6. 83 (d, 1H, J =7. 8Hz)，6. 05 (m, 1H)，5. 19 (m, 2H)，3. 46 (d, 2H, J = 6. 0Hz)，3. 12 (m, 4H)，2. 75 (d, 1H, J = 16. 5)，，2. 56 (m, 5H)。
IF,由化合物 IC 制得。^-WR (300MHz，CDC13) 8 7. 59 (d, 1H, J = 2. 4Hz) ,6. 99 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，6. 82 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，6. 60 (d, 1H, J = 2. 1Hz)，6. 05 (m, 1H)，5. 19 (m, 2H)， 3. 82(s，3H)，3. 46(d，2H，J = 6. 3Hz)，3. ll(m，4H)，2. 71 (d, 1H, J = 16. 5Hz)，2. 56 (m, 5H)。化合物IG/H的制备 其中，队和R2定义同上；R为含有C1 C9烷基任选取代的炔丙基；R3和R5各自 独立地为氢或含有1 4个碳原子的烷基。将化合物IA/B(0. lmmol)和催化量的氟化铯溶于2mL 二乙基苯胺中，加热回流反
应3小时，冷却至室温后柱层析分离纯化得目标化合物IG/H。 IG-1,由化合物 IA-6 制得。MS(EI-HR)317. 1773 (M+) ；1H_WR(300MHz，CDC13) 8 8. 31 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 32(t，2H，J = 7. 5Hz)，7. 11 (dd, 1H, J = 7. 8,4. 8Hz)， 6. 39 (d, 1H, J = 1. 2Hz)，3. 36 (d, 1H, J = 13. 8,4. 2Hz)，3. 20 (m, 3H)，2. 96 (m, 1H)，2. 78 (m, 2H)，2. 52(m，5H)，1. 64(m，2H)，0. 99(t，3H，J = 7. 5Hz) ； 13C-NMR(75MHz, CDC13) 8 155. 0, 151. 4，134. 7，133. 6，131. 2，130. 9，129. 1，127. 9，126. 4，125. 1，123. 0，118. 8，102. 6,59. 6， 56. 4. 49. 3，34. 2，29. 3，19. 4，14. 2，12. 1。
IG-2,由化合物 IA-7 制得。MS(EI-LR) 331(M+) ；1H_WR(300MHz，CDCl3) δ 8. 31 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，7. 29 (m, 2H)，7. 13 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 09 (d, 1H, J = 7. 5Hz)， 3. 21 (dd, 1H, J = 10. 5,3. 9Hz)，3. 20 (m, 3H)，2. 97 (m, 1H)，2. 80 (m, 2H)，2. 52 (m, 2H)， 2. 44 (s，3H)，2，17 (s, 3H)，1. 64 (m, 2H)，0. 98 (t, 3H, J = 7. 5Hz)。
IIH,由化合物 IB-2 制得。MS (EI-HR) 289. 1441 (M+) ；1H-匪R(300MHz，CDCl3) δ 8. 33 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 33 (m，2H)，7. 11 (dd，1H，J = 7. 8,0. 6Hz) ,6. 39 (d, 1H, J = 1. 2Hz)，3. 27 (m, 3H)，3. 10 (m, 1H)，2. 80 (t, 1H, J = 14. 7Hz)，2. 59 (m, 4H)，2. 52 (d, 3H, J = 0. 9Hz) ； 13C-NMR (75MHz, CDCl3) δ 155. 1，151. 4，134. 0，133. 1,130. 9，130. 7，129. 1，127. 9， 126. 6，125. 3，123. 1，118. 9，118. 6，102. 6,62. 3,53. 3. 44. 0,34. 2,29. 1，14. 2。化合物II/J/K的制备
方法1 IG或旧5 I丨或U其中，H民和1 5的定义同上。将化合物IG/H(20mg)溶于无水乙醇中，加入Pd/C (4mg)，氢气置换3次，在50°C下 反应过夜。过滤，除去溶剂，得粗品。柱层析分离纯化得目标化合物II/J。方法2:
XpQ、Rl HBr/AcOH
hJXSj δ
ID, IE或IFR5 II, IJ或IK
其中，Rp R2、R’、R3和R5的定义同上，R4为氢或含有1 4个碳原子的烷基。将化合物ID/E/F(0. lmmol)溶于乙酸与氢溴酸(4mL 2mL)，加入回流反应过夜。 除去溶剂，浓氨水调至碱性，用二氯甲烷(20mLX3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。除去溶剂，柱层析分离纯化得目标化合物II/J/K。 11-1，由化合物 ID-I 或 IG-I 制得。MS (EI) 319 (M+) ；1H_WR(300MHz，CDCl3) δ 8. 09 (d, 1H, J = 8. 7Hz)，7. 22 (t, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 02 (m, 2H)，6. 76 (d, 1H, J = 7. 2Hz)，
5.09 和 4. 96 (m, 1H, 1 1) ,3. 30 (m, 5H)，3. 82 (m, 3H)，2. 55 (m, 3H)，1. 62 (m, 2H)，1. 62 和 1.44(d，2H，J = 6·3Ηζ，1 1)，0. 97 (t，3Η，J = 7. 5Hz) ；13C-NMR(75MHz, CDCl3) δ 156. 3, 156. 3，136. 0，134. 3，133. 1, 131. 5,131. 4，127. 4，126. 8，126. 5，126. 1, 125. 1, 125. 0， 123. 4，123. 3，120. 0,117. 6,80. 1,79. 6,59. 6,59. 6,56. 4,49. 2,36. 8,36. 734. 3,29. 3， 22. 0,22. 0，19. 4，12. 1 ；元素分析(C22H25NO · 1/3Η20)计算值:C，81. 19 ；Η，7· 95 ；Ν，4· 30 ；实 测值:C,81. 43 ；H, 7. 82 ；N, 4. 06。 11-2，由化合物 ID-2 制得。MS (EI) 333 (M+) ；1H_WR(300MHz，CDCl3) δ 8. 15(d，lH，J =7. 8Hz)，7. 22 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 02 (m, 2H)，6. 77 (d, 1H, J = 7. 2Hz)，3. 47 (dd, 1H, J = 14. l，3.0Hz)，3.05(m，6H)，2.61(m，4H)，1.62(m，5H)，1.48(s，3H)，0.99(t，3H，J = 7. 5Hz)； 13C-NMR (75MHz, CDCl3) δ 55. 8，136. 0，134. 4，133. 0，131. 6，127. 3，126. 7，126. 1,125. 1， 123. 5，119. 6，117. 6,86. 9,59. 6,56. 4,49. 2,42. 7,34. 5,29. 3,28. 5,28. 3，19. 4，12. 1 ；元素 分析(C23H27NO · 2/7Η20)计算值:C,81. 58 ；H,8. 21 ；N,4. 14 ；实测值=C,81. 58 ；H,8. 23 ；N, 3. 79。 11-3，由化合物 ID-3 或 IG-2 制得。MS (EI-HR) 333. 2087 (M+) ；1H-匪R(300MHz， CDCl3) δ 8. 16 和 8. 09 (d, 1H, J = 7. 8Hz，1 1)，7. 25 (t, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 00 (m, 2H)，
6.80(d，1H，J = 7. 2Hz)，5. 06，4. 92，4. 54 和 4. 38(m，1H，1. 5 1. 7 1 1. 3), 3. 45 (m,1H)，3· 15(m，4H)，2· 93 (m, 1Η)，2· 76 (dd, 1Η, J = 16. 2,6. 3Ηζ)，2· 54(m，3H)，1. 64 (m, 2Η)，
1.59 禾口 1. 48(dd，3H，J = 6. 3，3. 9Hz，1 1)，1. 34 和 1. 21 (dd，J = 8. 1，6. 9Ηζ，1 1)， 0. 98(t，3H，J = 7. 5Hz) ； 13C-NMR (75MHz, CDCl3) δ 156. 0，155. 7，136. 0，134. 3，133. 1， 133. 0，132. 8，132. 3，131. 5，131. 4，127. 3，126. 2，125. 1，122. 6，122. 5，122. 2，122. 0， 120. 1，117. 6,87. 8,87. 5,82. 9,82. 7,72. 8,59. 7,59. 6,59. 5,56. 3,49. 2,43. 5,43. 4,38. 9， 38. 8,34. 5,29. 7,29. 2,20. 5，19. 3，18. 6，17. 9，15. 6，14. 6，12. 1。 IJ,由化合物 IE 或 IH 制得。MS(EI) 291 (M+) ；1H_WR(300MHz，CDCl3) δ 8. 09 (d, 1H, J = 8. 7Hz)，7. 22 (t, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 02 (m, 2H)，6. 76 (d, 1H, J = 7. 2Hz)，5. 09 和 4. 96 (m, 1H, 1 1)，3. 30 (m, 5H)，3. 82 (m, 3H)，2. 55 (m, 4H)，1. 62 和 1. 44 (d, 2H, J = 6. 3Hz, 1 1) ； 13C-NMR (75MHz, CDCl3) δ 156. 4，156. 3，135. 6，133. 6，132. 6，131. 3，131. 2，127. 3， 126. 8，126. 6，126. 3，125. 2，125. 1,123. 4，123. 3，120. 0，117. 4,80. 1,79. 6,62. 2,53. 3， 44. 0,36. 8,36. 734. 4,29. 1,22. 0,21. 9 ；元素分析(C20H21NO · 0. 4CF3C00H · 1. 5H20)计算值 C, 68. 39 ；H, 7. 15 ；N, 3. 99 ；实测值C，68. 81 ；H, 7. 15 ；N, 3. 44。 IK,由化合物 IF 制得。MS (EI-HR) 307. 1561 (M+) ；1H-匪R(300MHz，CDCl3) δ 7. 63 (dd, 1H, J = 10. 8Hz，2. 1Hz)，6. 97 (d, 1H, J = 5. 1Hz)，6. 72 (d, 1H, J = 7. 2Hz)，6. 45 (d, 1H, J =
2.1Hz)，4· 96 (m, 1H)，3. 18(m，5H)，2· 70 (m, 7H)，1. 55 和 1. 39(d，2H，J = 6. 3Hz, 1. 2 1)； 13C-NMR (75MHz, CDCl3) δ 159. 1,158. 2，134. 9，133. 6，132. 6，130. 1,129. 9，126. 1,122. 1， 120. 0,117. 9,117. 8,115. 7,115. 0,82. 3,82. 0,64. 3,54. 4,42. 4,37. 9,37. 8,33. 2,31. 2， 27. 7,22. 7。化合物IJ-1/IJ-2的制备将化合物IJ利用手性OD柱(25X0. 46cm, Daicel，日本)，流动相为正己烷异 丙醇二乙胺=99 1 0. 1，流速为l.Oml/min，分离得到化合物IJ-I和IJ-2。其中， U-I的保留时间为约10. 1分钟，IJ-2的保留时间为约11. 3分钟。 IJ-1。MS(EI) 291 (M+) ；1H_WR(300MHz，CDCl3) δ 8. 13 (d, 1H, J = 7. 8Hz), 7. 26 (t, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 03 (t, 2H, J = 7. 8Hz)，6. 76 (dd, 1H, J = 7. 5,0. 9Hz)，4. 97 (m, 1H, 1)， 3. 30 (m, 5H)，3. 82 (m, 3H)，2. 88 (m, 1H)，2. 70 (m, 2H)，2. 58 (m, 4H)，1. 62 (d, 2H, J = 6. 3Hz)； 13C-NMR (75MHz, CDCl3) δ 156. 4，135. 6，133. 6，132. 6，131. 2，127. 3，126. 8，126. 3，125. 1， 123. 4,123. 3,120. 0,117. 4,80. 1,62. 2,53. 3,44. 0,36. 8,34. 4,29. 1,21. 9 ；元素分析 (C20H21NO · 0. 4CF3C00H · 1. 5H20)；计算值:C，68. 39 ；H, 7. 15 ；N, 3. 99 ；实测值:C，68. 81 ；H, 7. 15 ；N，3. 44。[aD] = -30 (c 0.071，乙醇)。IJ-2 MS (EI) 291 (M+) ；1H-NMR (300MHz，CDCl3) δ 8. 16 (d, 1H, J = 7. 5Hz), 7. 24(t, 1H, J = 7. 8Hz)，7· 02(t，2H，J = 7. 8Hz)，6· 76 (dd, 1H, J = 7. 5，1. 2Hz)， 5. 09 (m, 1H, 1)，3. 12 (m, 4H)，2. 78 (m, 3H)，2. 58 (m, 4H)，1. 44 (d, 2H, J = 6. 3Hz, 1 1)； 13C-NMR (75MHz, CDCl3) δ 156. 3，135. 7，133. 7，132. 7，131. 3，127. 3，126. 6，126. 3，125. 2， 123. 4,123. 3,120. 0,117. 4,79. 6,62. 2,53. 3,44. 0,36. 7,34. 4,29. 1,22. 0 ；元素分析 (C20H21NO · 0. 4CF3C00H · 1. 5H20)；计算值:C，68. 39 ；H, 7. 15 ；N, 3. 99 ；实测值:C，68. 81 ；H, 7. 15 ；N, 3. 44。[ a D] = -109 (c 0. 075，乙醇)。IJ、IJ-I和IJ-2在HPLC方法中的保留时间如图1。X-单晶衍射实验测试仪器德国布鲁克公司Smart APEX单晶X射线衍射仪；测试 条件=Mo-Ka射线(λ = 0.071073nm)，50kV，150mA，石墨单色器，20°C ；晶体形状斜方状， 0. 411X0. 369X0. 237mm ；分析软件APEX 软件包。IJ-2的单晶系在二氯甲烷中制得。经过单晶结构分析，IJ-2样品分子式为 C2tlH21NO,分子量为 291. 38，晶体学参数正交，空间群 P2 (1) 2 (1) 2 (1)，a = 0. 7983 (3) nm，b =1. 2721(4) nm, c = 1. 5432 (5) nm, ν = 1. 5670 (8) nm3, P=L 235g/cm3，数据收集范围 2. 07 26. 00°，独立衍射点数为8585，观察点数为1782。通过分析该化合物的键长、键角 等的各项参数得到IJ-2分子的单晶结构如图2。试验实施例通过下面药理实验阐述本发明包括的化合物在五羟色胺IA受体上的生物活性(1)药物配制5-HT1A受体阳性药物5-羟色胺(5-hydroxytryptamine)用去离子水溶解至 0. 01mol/L ；受试药物用DMSO溶解至0. 01mol/L,然后均用去离子水稀释至10 μ mol/L。(2)实验材料5-HT1A受体同位素配基[3H]8-0H_DPAT ；GF/C玻璃纤维滤纸；脂溶性闪烁液；CHO 细胞表达的5-HT1A受体蛋白。(3)实验方法粗筛测定每个化合物10 μ mol/L浓度对[3H] 8-OH-DPAT与5_HT1A受体结合的竞 争抑制率；抑制率高于90%的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC5tl，抑制50% [3H]8-OH-DPAT与5-HT1A受体结合所需化合物浓度)和抑制率常数(Ki)。 每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。抑制率和抑制率常数结果见表1和表 2。表1阿扑啡类化合物对5-HT1A受体的亲和力 表2部分阿扑啡类化合物对五羟色按1A受体的&
此外，对化合物IJ及其异构体IJ-1和IJ-2进行了 5_HT1A受体功能试验(1)实验材料[35S]GTP y S ；GF/C玻璃纤维滤纸；脂溶性闪烁液；CH0细胞表达的5_HT1A受体蛋 白。Gpp (NH) p (三磷酸鸟嘌呤的非水解类似物)，OTP，悬浮缓冲液(RB缓冲液)。(2)实验方法细胞用50mM Tris，pH 7. 4，破细胞，1000 X g，4°C离心 10 分钟，上清再 36000 X g， 4°C离心30分钟，保留沉淀即细胞膜，用50mM Tris, pH 7. 4悬浮，BCA法测蛋白浓度。GTP y S结合实验在100 u 1缓冲体系中进行，每管10 u g蛋白，反应缓冲液为50mM Tris,pH7. 4,5mM MgCl2, ImM EDTA, lOOmM NaCl, ImM DTT，pH7. 5。反应体系含 40 ii M GDP，非 特异管加入100 u M Gpp (NH)p，测试管加入不同浓度受试药物。各管加入0. lnM[35S]GTP y S， 置于30°C水浴反应30min。取出置冰上中止反应，经GF/C膜过滤，烘干后置于0. 5ml EP管 中，加入500iU脂溶性闪烁液，用MicroBeta液闪仪测放射强度。每个浓度三复管，进行至 少2次独立实验。计算公式为[35S]GTPyS结合率(％高于基础值)=100X (样品放射强度-基础 放射强度)/ (基础放射强度_非特异放射强度)％用软件拟合浓度_效应曲线并得出EC5Q或IC5Q值。其结果见图3、图4和图5。通过5_111^受体功能试验我们发现IJ和IJ-1是5_111^受体拮抗剂，其IC5(1分别 为 0. 227 ii M 和 0. 027 y M。而 IJ-2 是 5_HT1A 受体激动剂，其 EC50 是 0. 055 u M。通过上述药理活性数据表明在通式(I)中，当X = 0时，对五羟色胺1A的亲和力 都较好；而当X = 0H时，对五羟色胺1A的亲和力都较差。而队的碳链的长度对五羟色胺 1A的亲和力有影响，其中甲基的活性最好。当R2为不同取代基时，对五羟色胺1A的亲和力影响较小。
权利要求
通式(I)表示的非儿茶酚阿扑啡类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其中，R1为含有1～12个碳原子的烃基，所述的烃基为饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基，且非必需地被卤素或芳基取代；R2为氢、羟基或含有1～12个碳原子的烃氧基，其中的烃基为饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基，且非必需地被卤素或芳基取代；X＝OH或O，且当X＝OH时，R3、R4以及与其直接相连的C不存在，R5以及与其直接相连的C共同组成C1～C9烷基任选取代的烯丙基；当X＝O时，1)R5以及与其直接相连的C不存在，R3和R4以及与其直接相连的C共同组成C1～C9烷基任选取代的烯丙基或炔丙基，或2)与R3和R4连接的C、与R5连接的C和O组成呋喃环或二氢呋喃环，R3、R4和R5各自独立地为氢或含有1～4个碳原子的烷基；但通式(I)表示的非儿茶酚阿扑啡类化合物不为F2009100482145C0000011.tif,F2009100482145C0000012.tif
2.根据权利要求1所述的非儿茶酚阿扑啡类化合物或其立体异构体、药学上可接受的 盐或药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，通式(I)中，R1为含有1 4个碳原子的直链或支链的烷基；R2为氢、羟基或含有1 4个碳原子的直链或支链的烷氧基。
3.根据权利要求2所述的非儿茶酚阿扑啡类化合物或其立体异构体、药学上可接受的 盐或药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，通式(I)中，当X = OH时，R3、R4以及与其直接相连的C不存在，R5以及与其直接相连的C共同组成 Cl C6烷基任选取代的烯丙基； 当X = 0时，DR5以及与其直接相连的C不存在，R3和R4以及与其直接相连的C共同组成Cl C6 烷基任选取代的烯丙基或炔丙基，或2)与R3和R4连接的C、与R5连接的C和0组成呋喃环或二氢呋喃环，R3> R4和R5各自 独立地为氢或含有1 3个碳原子的烷基。
4.根据权利要求3所述的非儿茶酚阿扑啡类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，通式(I)中，当X = OH时，R3、R4以及与其直接相连的C不存在，R5以及与其直接相连的C共同组成 Cl C3烷基任选取代的烯丙基， 当X = 0时，DR5以及与其直接相连的C不存在，R3和R4以及与其直接相连的C共同组成Cl C3 烷基任选取代的烯丙基或炔丙基，或2)与R3和R4连接的C、与R5连接的C和0组成呋喃环或二氢呋喃环，R3> R4和R5各自 独立地为氢或甲基。
5.根据权利要求4所述的非儿茶酚阿扑啡类化合物或其立体异构体、药学上可接受的 盐或药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，所述化合物具体为
6.根据权利要求1 5中任一项所述的非儿茶酚阿扑啡类化合物或其立体异构体、药 学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐是通 式(I)表示的非儿茶酚阿扑啡类化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、 葡糖酸、己二酸、醋酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸、衣康酸、甲磺酸或苯磺酸形成的盐。
7.权利要求1 6中任一项所述的非儿茶酚阿扑啡类化合物或其立体异构体、药学上 可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物在制备预防或治疗与五羟色胺IA受体相关疾病的 药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的与五羟色胺IA受体相关的疾病为 中枢神经系统疾病。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的中枢神经系统疾病为精神分裂症、 抑郁症或抗帕金森氏病药物引起的运动障碍。
10.一种对五羟色胺IA受体具有活性的药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含 治疗有效量的通式(I)表示的非儿茶酚阿扑啡类化合物或其立体异构体、药学上可接受的 盐或药学上可接受的溶剂合物。
全文摘要
本发明涉及非儿茶酚阿扑啡类化合物、其药物组合物及其用途，具体涉及通式(I)表示的非儿茶酚阿扑啡类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物及其医学用途。该化合物可用于预防或治疗与五羟色胺1A受体相关的疾病，包括中枢神经系统疾病，尤其是精神分裂症、抑郁症以及抗帕金森氏病药物引起的运动障碍。本发明还涉及包含上述化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/473GK101845018SQ20091004821
公开日2010年9月29日 申请日期2009年3月26日 优先权日2009年3月26日
发明者刘志礼, 张海, 张翱, 镇学初 申请人:中国科学院上海药物研究所