专利名称：不含抑菌剂的苄达赖氨酸滴眼液及其制备方法
技术领域：
本发明属于制药领域，特别涉及不含抑菌剂的苄达赖氨酸滴眼液及其 制备方法。
背景技术：
千达赖氨酸滴眼液用于白内障的预防和治疗。已上市的苄达赖氨酸滴眼 液均含有抑菌剂，为多剂量包装，多次重复使用。制剂一旦开封后，容易在 使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染，进而产生安全性隐患。为 了防止眼用制剂在开封后重复使用过程中被微生物二次污染，眼用制剂中都
添加了抑菌剂(preservative),《中国医院制剂规范》中几乎所有的滴眼剂 处方中都使用了抑菌剂。抑菌剂又称防腐剂或保存剂，是指抑制病原微生物 生长与繁殖的化学药品，其在药学实践中的首要应用就是防止药品的微生物 污染。
抑菌剂虽然在防止微生物污染方面有 一 定的积极意义，但抑菌剂的不良 反应也逐步被人们所认识。据报道抑菌剂的存在对眼部的表面细胞会产生刺 激性(见文献刘爱明，李伟，王本敏，"眼用制剂中抑菌剂的眼表损害" 中国医院药学杂志，2002， 22(6), 371-373 )。滴眼液中抑菌剂成分可直接 影响泪液的成分，改变眼球表面的微环境，使原本紧密连接的上皮细胞结构 损害，严重者出现角膜上皮脱落、缺损、上皮糜烂，可发生角膜溃疡，甚至 角膜溶解、穿孑L、失明。由抑菌剂滥用引发的问题越来越受到关注(见文献: 宁黎丽，"眼用制剂研发过程中应关注抑菌剂的合理使用和质量控制，，中国医 院药学杂志，2007， 42(23)， 1836-1838)。尤其对于需要经常使用的滴眼液， 其潜在的危险性更大。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种不含抑菌剂的苄达赖氨酸滴眼液 及其制备方法，它能避免在使用滴眼液过程中微生物的二次污染，同时也能 避免现有技术中抑菌剂对眼睛引起的毒副作用和潜在风险。
为解决现有技术中的问题，本发明采用以下技术方案予以实现 本发明不含抑菌剂的苄达赖氨酸滴眼液，它包括以下组分 爷达赖氨酸 4.5 ~ 5.5 g
pH调节剂 0.1~50g 等渗剂 0.1~50g 加注射用水定容至1000 mL 所述pH调节剂为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、 硼酸、硼砂、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、碳酸 钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、磷酸中的 一种或多种复配。
pH调节剂的作用是为了使滴眼液的酸碱度与泪液的酸碱度相等或接 近，以减少滴眼液的刺激性，并使药物稳定，提高药效。所述的不含抑菌剂 的节达赖氨酸滴眼液pH范围为6.8-7.8。
所述等渗剂为氯化钠、氯化钾、硼酸、硼石少、碌u酸钠、」琉酸钾、硝酸钠、 硝酸钾、醋酸钠、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一种或多种复配。
等渗剂的作用是为了使滴眼液的渗透压与泪液的渗透压相等或接近，以 减少滴眼液的刺激性，提高药效。
所述的不含抑菌剂的千达赖氨酸滴眼液，它还包括稳定剂、增稠剂中的 一种或几种组配；
所述稳定剂为0.01 ~5g 所述增稠剂为0.01 ~ 10g
5所述稳定剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硝酸钠、硫代硫 酸钠、抗坏血酸(维生素C)、硫脲、抗坏血酸硬脂酸酯、二丁基曱酚、半
胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯异氰、乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na,依地
酸二钠)、乙二胺四乙酸钙钠、二巯基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羟基苯
曱醚中的一种或多种复配。
稳定剂的作用是为了增加滴眼液的稳定性，提高药效。 所述增稠剂为透明质酸钠、硫酸软骨素、曱基纤维素、羟曱基纤维素、
羟丙曱基纤维素、羟丙乙基纤维素、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、
壳聚糖、|3环糊精、卡波姆、氨基葡萄糖多聚体、甘油、丙二醇、聚乙二醇、
聚乙烯醇中的一种或多种复配。
增稠剂可延长药物在眼内停留的时间，同时可减少对眼的刺激性，提高药效。
所述的不含抑菌剂的节达赖氨酸滴眼液的制备方法，它包括以下步骤
a. 精密称取苄达赖氨酸4.5 5.5g、 pH调节剂0.1 ~50g、等渗剂0.1 ~ 50g、稳定剂0.01 ~5g,加入注射用水总量的1/5~1/4溶解，调pH范围为 6.8~7.8，搅拌混合，用注射用水定容至lOOOmL，得药液。
b. 在百级环境下，将步骤a所得药液经0.22 ~ 0.45 pm微孔滤膜过滤1 至5次。
c. 药液检测合格后，在百级环境下，灌装药液至单剂量包装容器中，封 口，即得成品。上述方法称为无菌操作灌装工艺。
在上述步骤b过程中也可首先使用0.45pm微孔滤膜过滤，使澄明度合 格后，再使用0.22拜微孔滤膜过滤，也可根据实际生产情况适当增加过滤 次数。本发明所述的不含抑菌剂的千达赖氨酸滴眼液应符合《中国药典》对 滴眼液项下的要求。
优选的，所述的不含抑菌剂的节达赖氨酸滴眼液的制备方法，它包括以
6下步骤
a. 精密称取苄达赖氨酸4.5 5.5g、 pH调节剂0.1 ~50g、等渗剂0.1 ~ 50g、稳定剂0.01~5g,加入注射用水总量的1/5-1/4溶解，调pH范围为 6.8 ~ 7.8,搅拌混合，用注射用水定容至lOOOmL，得药液。
b. 在百级环境下，将步骤a所得药液经0.22 0.45pm微孔滤膜过滤1 至5次。
c. 将步骤b所得药液热压灭菌。
d. 检验步骤c所得药液，合格后，在百级环境下，灌装药液至单剂量包 装容器中，封口，即得成品。上述方法称热压灭菌工艺。
在步骤c中，应按照《中国药典》灭菌方法所要求的条件，保证无菌水 平不得高于l(T6，即无菌水平不得高于百万分之一，Fo值大于8。
优选的，所述不含抑菌剂的卡达赖氨酸滴眼液采用单剂量独立包装(或 称小剂量独立包装)，所述单剂量独立包装的容器的容积范围为0.1-5.0 毫升/支。
滴眼液成品通常采用 一次性单剂量的塑料独立包装。
优选的，所述的不含抑菌剂的千达赖氨酸滴眼液，采用单剂量独立包装 的药液体积范围为0.01 ~ 5.0毫升/支。
滴眼液成品应符合《中国药典》对滴眼液项下的要求。
每个单剂量独立小包装在每次使用完后，不再重复使用。生产时可制成 一组或多组单剂量滴眼液成品。
本发明与现有技术相比所具有的有益效果为
一、 本发明的滴眼液不含抑菌剂，避免了由于抑菌剂引起的潜在危险和 对眼睛的毒副作用，使用本发明产品更加安全、可靠。
二、 本发明采用无菌操作灌装工艺生产或灭菌工艺生产，保证了产品的 无菌要求。
7三、 本发明采用单剂量独立包装， 一次性使用后弃去，药液不可能被二 次污染，其它单剂量独立包装的完整性不受影响。
四、 本发明产品不含抑菌剂，节省了多剂量包装必须添加抑菌剂等辅料 的成本费用。
具体实施例方式
以下通过具体实施例对本发明作进一步的说明。 实施例一
处方
卡达赖氨酸 5.0 g
磷酸二氢钠 2.41 g
磷酸氢二钠 6.61 g
氯化钠 4.2 g
加注射用水定容至1000 mL
其制备方法
a. 精密称取5.0g苄达赖氨酸、2.41g磷酸二氢钠、6.61g磷酸氢二钠、 4.2g氯化钠，加200mL注射用水溶解，有时可加热溶解，搅拌均匀后，用 注射用水定容至lOOOmL,得药液。
b. 上述药液用0.45 (xm孩i孔滤膜过滤1次，再用0.22 ixm樣t孔滤膜过滤 2次。
c. 药液检验合格后，在百级环境下，灌装0.4mL上述药液至lmL单剂 量包装塑料容器中，封口，即得成品。
实施例二 处方
节达赖氨酸 5.0 g
8硼酸 硼砂 甘油
11.2g 1.9 g 6.3 g
加注射用水定容至1000 mL
其制备方法
a. 精密称取5,0g苄达赖氨酸、11.2g硼酸、1.9g硼砂、6.3g甘油，加 200mL注射用水溶解，有时可加热溶解，搅拌均匀后，用注射用水定容至 1000 mL，得药液。
b. 将上述配制的药液，用0.45 pm微孔滤膜过滤1次，再用0.22 pm微 孔滤膜过滤1次。
c. 过滤后的药液，采用热压灭菌法，于121。C下灭菌8分钟，冷却。
d. 药液检验合格后，在百级环境下，灌装0.5 mL上述药液至1 mL单剂 量包装塑料容器中，封口，即得成品。
实施例三 处方
千达赖氨酸 磷酸二氢钠 磷酸氢二钠 甘油
加注射用水定容至1000 mL
其制备方法
a.精密称取5.0 g苄达赖氨酸、3.2 g磚酸二氢钠、5.6 g磷酸氢二钠、12.0 g甘油，加200mL注射用水溶解，有时可加热溶解，搅拌均匀后，用注射
5.0 g 3.2 g 5.6 g 12.0 g
9用水定容至1000mL,得药液。
b. 将上述配制的药液，经0.45 iam微孔滤膜过滤1次，再经0.22 pm微
孔滤膜过滤1次。
c. 过滤后的药液，采用热压灭菌法，于12rC下灭菌8分钟，冷却。
d. 药液检验合格后，在百级环境下，灌装0.8 mL上述药液至1 mL单剂 量包装塑料容器中，封口，即得成品。
实施例四 处方
节达赖氨酸 5.0 g
硼酸 U.6g
硼砂 1.15 g
氯化钠 2.1 g
玻璃酸钠 0.6 g
加注射用水定容至1000 mL
其制备方法
a. 精密称取0.6 g玻璃酸钠，加入300 mL注射用水使之溶解，恒温50 ~ 7(TC搅拌12小时使其达到充分的溶胀，得溶液l备用；精密称取5.0g千 达赖氨酸、11.6g硼酸、1.15 g硼砂、、2.1g氯化钠，加200mL注射用水溶 解后，有时可加热溶解，将其进行搅拌混合，得溶液2备用；将溶液l和溶 液2进行混合，搅拌均匀后，用注射用水定容至1000mL，得药液。
b. 将上述药液用0.45 ^m微孔滤膜过滤1次，再用0.22 pm微孔滤膜过 滤2次。
c. 药液检验合格后，在百级环境下，灌装1.0mL上述药液至2mL单剂 量包装塑料容器中，封口，即得成i
'品《
10实施例五
处方
千达赖氨酸 磷酸二氢钠 ^畴酸氬二钠 葡萄糖
乙二胺四乙二钠
5.0 g 2.41 g
6.61 g
2.0 g
0.1 g
加注射用水定容至1000 mL
其制备方法
a. 精密称取5.0g苄达赖氨酸、2.41g磷酸二氢钠、6.61g磷酸氢二钠、 2.0g葡萄糖、O.lg乙二胺四乙二钠，加200mL注射用水溶解，有时可加热 溶解，将其进行搅拌混合，用注射用水定容至1000mL,得药液。
b. 将上述配制的药液，经0.45 pm微孔滤膜过滤1次，再经0.22拜微 孔滤膜过滤1次。
c. 过滤后的药液，采用热压灭菌法，于115。C下灭菌32分钟，冷却。
d. 药液检验合格后，在百级环境下，灌装0.4mL上述药液至lmL单剂 量包装塑料容器中，封口，即得成品。
实施例六 处方
千达赖氨酸 磷酸二氬钠 -岸酸氬二钠 氯化钠
羟曱基纤维素钠
5.0 g 3.2 g 5.6 g 4.2 g 1.6 g
ii维生素C 1.0 g
乙二胺四乙二钠 0.1 g
加注射用水定容至1000 mL
其制备方法
a. 精密称取1.6g的羟曱基纤维素钠，加入300mL注射用水使之溶解， 恒温50 7(TC搅拌14小时使其达到充分的溶胀，得溶液；精密称取5.0 g 节达赖氨酸、3.2g磷酸二氢钠、5.6g磷酸氢二钠、4.2g氯化钠、l.Og维生 素C、 O.lg乙二胺四乙二钠，加入上述溶液中，搅拌均匀后，用注射用水 定容至1000 mL,得药液。
b. 将上述药液用0.45 pm微孔滤膜过滤1次，再用0.22 pm微孔滤膜过 滤2次。
c. 药液检验合格后，在百级环境下，灌装0.6mL上述药液至lmL单剂 量包装塑料容器中，封口，即得成品。
本发明实施例中处方均以1000mL为例，实际工业生产中可参考处方 比例相应增加配制量。
1权利要求
1、不含抑菌剂的苄达赖氨酸滴眼液，其特征是它包括以下组分苄达赖氨酸4.5～5.5gpH调节剂 0.1～50g等渗剂0.1～50g加注射用水定容至1000mL所述pH调节剂为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、磷酸中的一种或多种复配；所述等渗剂为氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、硫酸钠、硫酸钾、硝酸钠、硝酸钾、醋酸钠、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一种或多种复配。
2、 如权利要求1所述的不含抑菌剂的千达赖氨酸滴眼液，其特征是它 还包括稳定剂、增辨剂中的一种或几种组配所述稳定剂为0.01 ~5g 所述增稠剂为0.01 ~ 10g所述稳定剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚疏酸钠、亚硝酸钠、硫代硫 酸钠、抗坏血酸(维生素C)、硫脲、抗坏血酸硬脂酸酯、二丁基曱酚、半 胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯异氰、乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na,依地 酸二钠)、乙二胺四乙酸钙钠、二巯基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羟基苯 曱醚中的一种或多种复配；所述增稠剂为透明质酸钠、硫酸软骨素、曱基纤维素、羟曱基纤维素、 羟丙曱基纤维素、羟丙乙基纤维素、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、 壳聚糖、P环糊精、卡波姆、氨基葡萄糖多聚体、甘油、丙二醇、聚乙二醇、 聚乙烯醇中的一种或多种复配。
3、 如权利要求1或权利要求2所述的不含抑菌剂的苄达赖氨酸滴眼液 的制备方法，其特征是它包括以下步骤a. 精密称取苄达赖氨酸4.5-5.5g、 pH调节剂0.1 ~50g、等渗剂0.1 ~ 50 g、稳定剂0.01 ~ 5 g，加入注射用水总量的1/5 ~ 1/4溶解，调pH范围为 6.8~7.8,搅拌混合，用注射用水定容至1000mL，得药液；b. 在百级环境下，将步骤a所得药液用0.22 ~ 0.45 11m^f效孔滤膜过滤1 至5次；c. 检验步骤b所得药液，合格后，在百级环境下，灌装药液至单剂量包 装容器中，封口，即得成品。
4、 如权利要求1或权利要求2所述的不含抑菌剂的苄达赖氨酸滴眼液 的制备方法，其特征是它包括以下步骤a. 精密称取苄达赖氨酸4.5-5.5g、 pH调节剂0.1 ~50g、等渗剂0.1 ~ 50g、稳定剂0.01~5g，加入注射用水总量的1/5-1/4溶解，调pH范围为 6.8~7.8,搅拌混合，用注射用水定容至1000mL，得药液；b. 在百级环境下，将步骤a所得药液用0.22 ~ 0.45 jam微孔滤膜过滤1 至5次；c. 将步骤b所得药液热压灭菌；d. 检验步骤c所得药液，合格后，在百级环境下，灌装药液至单剂量包 装容器中，封口，即得成品。
5、 如权利要求1或2所述的不含抑菌剂的千达赖氨酸滴眼液，其特征 是所述不含抑菌剂的节达赖氨酸滴眼液釆用单剂量独立包装，所述单剂量 独立包装的容器的容积范围为0.1 ~5.0毫升/支。
6、 如权利要求5所述的不含抑菌剂的千达赖氨酸滴眼液，其特征是 所述单剂量独立包装的药液体积范围为0.01-5.0毫升/支。
全文摘要
本发明公开了一种不含抑菌剂的苄达赖氨酸滴眼液及其制备方法，它包含苄达赖氨酸、pH调节剂、等渗剂、稳定剂和增稠剂等，其制备方法采用无菌操作灌装工艺或热压灭菌工艺，并且本发明的滴眼液采用一次性单剂量的独立包装，保证了产品的无菌性能，使产品更加安全、可靠、简便、卫生。
文档编号A61K9/08GK101455637SQ20091007361
公开日2009年6月17日 申请日期2009年1月6日 优先权日2009年1月6日
发明者军 姚 申请人:河北科技大学