专利名称：治疗和/或预防胃溃疡的组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗和/或预防个体的胃溃疡症状。具体来说，本发明 涉及用于处理胃溃疡状况的活性成分组合物及所述组合物的制备和使 用方法。所述组合物可以用作治疗人胃溃疡的辅助手段。
背景技术：
胃溃疡是一种良性的胃黏膜损伤，损伤处黏膜上皮细胞会暴露在
酸和非类固醇类抗炎药物(NSAIDs)中。它是一种会因压力、放纵和焦 虑而被诱发的消化道问题。胃溃疡状况在各年龄段都有发生，对男女 都有影响。据估计人口中的大约10%都会由于酸分泌和黏膜上皮细胞 的防御机制而发生胃溃疡症状。随着年龄的增加而提高的胃溃疡发病 率可能与黏膜逐渐无法分泌保护层有关。在实验动物中，据估计营养 不良和不均衡的饮食会提高动物对胃溃疡状况的易感性。有大量研究 和努力都是集中在减轻胃溃疡的症状上。溃疡状况会给人们带来严重 的不适和疼痛。常用药物包括抗酸剂和H2-受体拮抗剂，这些药物是 用于中和肠胃系统中分泌的酸，从而短时间内减轻疼痛。本研究工作 致力于从草药中发现预防和治疗胃溃疡症状的药剂。
报导曾指出中草药具有多种药理学功能。中草药还曾被报导对人 和大鼠肿瘤细胞有抗炎活性。此外，某些中草药显示出能抑制癌细胞 的增殖[l]。早期研究表明中草药在动物中可以加强环磷酰胺和放疗 的抗癌活性。但是，所有这些草药都没有被单独用于治疗和预防胃溃
扬病症。
发明概述
本文公开的一方面是提供一种用于给个体治疗和 或预防胃溃疡 疾病或病症，比如溃疡的药物组合物。该组合物包含活性成分和药学上可接受的载体，其中所述活性成分选自黄连中的黄连素和延胡索中 的延胡索乙素,或者它们的药学上可接受的盐。
本文公开的另 一方面是提供一种给个体治疗和/或预防胃溃疡疾 病或病症，比如溃疡的方法。该方法包括将治疗有效量的活性成分给
或者它们的药学上可接受的盐。可选地，用于治疗和/或预防个体的胃 溃疡疾病或病症的方法包括将包含活性成分和药学上可接受的载体的 治疗有效量的药物组合物给予个体，所述活性成分选自黄连的黄连素 和延胡索的延胡索乙素，或者它们的药学上可接受的盐。
本文公开的再一方面是提供选自黄连的黄连素和延胡索的延胡索 乙素的活性成分，或者它们的药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防 胃溃疡疾病或病症的药物中的用途。
优选的，本文公开的药物组合物或者药物包含黄连的黄连素和延 胡索的延胡索乙素，或者它们的药学上可接受的盐。在一个实施方案
中，本文公开的药物组合物或药物包含重量比大约50: l到大约l: 1 的黄连的黄连素和延胡索的延胡索乙素，优选包括约25:1至3:1重量 比，更优选15:1至5:1重量比，最优选10:1重量比的黄连素和延胡索 乙素。本文公开的优选实施方案中，所述药物组合物或者药物可以包 含重量比大约9比1份的黄连的黄连素和延胡索的延胡索乙素。
附图简述
图1显示了大鼠中吲咮美辛(indomethacin)诱发的胃溃疡的代表性 肉眼可见表观和位置。该大鼠用(A)只有黄连素(200 mg/kg)和(B)黄连 素(200 mg/kg)和延胡索乙素(20mg/kg)治疗组合物进行了预处理，1 小时后给予巧l哚美辛(0.4g/kg)。对照组给予等量的蒸馏水。
图2显示了大鼠中乙醇诱发的胃溃疡的代表性肉眼可见表观和位 置。该大鼠同样用(A)只有黄连素(200 mg/kg)及(B)黄连素(200 mg/kg) 和延胡索乙素(20mg/kg)进行了处理。具体见图1。乙醇(20g/kg)代替 了吲哚美辛。
发明详迷本文使用的术语"治疗有效量"或"有效量"意在表示能有效实现其 预期目的的活性成分的用量。该剂量根据症状、性别、年龄和患者体 重，以及给药方法、给药时间和间隔以及药物剂型的特性、分散性和 种类，具体有效成分等而变化。通常，诸如黄连中的黄连素的活性成
分可以以每一个体每公斤体重大约1到10000 mg,优选1到1000 mg， 更优选10到500 mg,最优选100到250 mg，比如100、 110、 120、 130、 140、 150、 160、 170、 180、 190、 200、 210、 220、 230、 240和 250mg的量，以单次或分开的剂量进行给药。延胡索的延胡索乙素可 以以每一个体每/>斤体重大约0.01到1000 mg，优选O.l到500mg， 更优选l到100mg,最优选10到20mg,比如10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19和20mg的量，以单次或分开的剂量进行给药。 但是，对于某些个体，可能使用这些范围之外的剂量。
本文中的术语"药物组合物"、"中(草)药组合物"和"治疗组 合物"可交替使用，均指含有黄连素和延胡索乙素的组合物。
本文使用的术语"药学上可接受的载体"表示可以用于药物的有助 于将活性成分加工成制剂的赋形剂和辅助成分。所述制剂可以通过口 服、肌内、腹膜内、皮下和静脉内给药。优选，所述制剂，特别是比 如药片、糖衣丸、片剂和胶嚢以及合适的溶液，含有重量百分比为约 0.01%到99.99%，优选约25%到75%的活性成分，以及赋形剂和/或辅 助成分。
适合作为载体的赋形剂包括填充剂，如糖类，例如乳糖或蔗糖， 甘露糖或山梨糖；纤维素衍生物；疏酸镁；磷酸钙，比如磷酸三钙或 者磷酸氬钓；以及粘合剂，比如淀粉糊，例如玉米淀粉、小麦淀粉、 大米淀粉、土豆淀粉；白明胶；黄芪胶；以及/或者聚乙烯吡咯烷酮。
适合作为载体的辅助成分包括调节流动性的试剂和润滑剂，比如 滑石、硅土、硬脂酸或其盐(比如硬脂酸镁)，以及/或者聚乙二醇。可 以给药片或糖衣添加染料或色素。
本文7>开的组合物可以配制成注射剂，比如静月永内、皮下和月几内 注射剂；栓剂或者舌下含片的形式。按照本领域普遍认可的方法来制 备例如注射剂、栓剂、舌下含片、药片和胶嚢等剂量形式的药物制剂。制备注射制剂时，根据需要将有效成分与pH调节剂、缓冲液、
助溶剂、悬浮剂、稳定剂以及防腐剂混合，然后按照常规方法制备成 静脉内、皮下或肌内注射制剂。
所述助溶剂的例子包括聚乙烯氢化的蓖麻油、聚山梨醇酯80、烟 碱、聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯、聚乙二醇(macrogol)以及蓖麻油脂 肪酸的乙基酯。悬浮剂的例子包括甲基纤维素、聚山梨醇酯80、羟乙
基纤维素、阿拉伯树胶、黄芪胶粉、羧曱基纤维素钠以及聚氧乙烯山 梨醇酐单月桂酸酯。
稳定剂的例子包括亚石克酸钠、焦亚硫酸钠以及乙醚。防腐剂的例 子包括对羟基苯曱酸曱酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、曱酚 和氯曱酚。
在本发明的一个实施方案中，当活性化合物或药物组合物是口服 时，其可以是药片或胶嚢的形式，或者是水溶液或悬浮液。对于药片， 常用的载体包括乳糖、甘露醇和玉米淀粉，并且常常加入润滑剂，比 如硬脂酸镁。对于胶嚢形式，可以将活性成分以干燥的形式放在硬的 白明胶胶嚢中，或者通过合适的凝胶或液体载体，比如聚乙二醇液体 或角叉胶在软白明胶胶嚢中进行给药。当需要口服水悬浮液时，将活 性成分与乳化剂和悬浮剂组合。需要的话，可以加入某些甜味剂和/ 或增味剂。
在一个优选的实施方案中，所述用于注射或口服的水溶液或悬浮 液剂量形式的药物制剂包含黄连素和延胡索乙素的水溶液。
本文所用的术语"个体(们)"是指动物(例如鸟类、爬行动物和哺乳 动物)，优选是哺乳动物，包括非灵长类的(例如，骆驼、驴、斑马、 牛、猪、马、猫、狗、大鼠和小鼠)和灵长类(例如，猴、黑猩猩和人)。
本文所用的术语"协同的"是指两或更多种疗法或药物的组合(例 如，预防或治疗剂的组合)比其中单独疗法或药物(例如 一 或多种预防 或治疗剂)所取得效果相加更有效。组合疗法(例如预防或治疗剂的组 合)的协同效应使得可以给予具有某症状(例如，胃溃疡的状况或其相 关症状)的个体更少量的单独疗法(例如预防或治疗剂)的剂量，并且/ 或者减少所述疗法的给药频率。以下实施例意在阐述本发明的实施方案，而不应被理解为对发明 范围的限定。
实施例 材料与方法
浙
吲哚美辛(indomethacin)、乙醇、氯化钠、黄连素、福尔马林购自 sigma-Aldrich (St. Louis, MO)。实验中所用中药饮片黄连和延胡索均从 中草药店购买。实验所用的其他材料和试剂均为分析级。将植物化合 物(提取物)溶于双蒸水制备成不同浓度(例如，6.25 mg/mL、 12.5 mg/mL、 20mg/mL、 25 mg/mL、 50 mg/mL、和100mg/mL、 200 mg/mL 等)。吲哚美辛溶于5% NaHC03制备成浓度为8 mg/ml的溶液。
动參
Sprague画Dawley (SD)大鼠(180-200g)来自 Laboratory Animal Services Centre, CUHK。它们由该中心的技术人员提供12小时明/暗循 环，并给予不限量的商品鼠食和水。
乂乂黄遽#提取黄遂#
将黄连于室温在水中浸泡1小时(药物与水的重量体积比约为 1:10),然后煮大约3小时。水提取液是在温的纯乙醇(35。C)中边搅拌 边提取的(注更高温度会增加其他不需要的成分的提取效果)。经离 心和纱布除去沉淀后，加入氯化钠制成1M溶液(pH2.0),将该溶液方文 在水水桶中以便收集结晶产物。提取和离心的步骤重复三次。收集微 黄色的产物用于实验。
^C^辨索哞提承延辨袭乙^
将中草药饮片延胡索置于水中l小时(药物与水的重量体积比约为
1:10)，然后煮3小时。除去悬浮的草药材料后，在一个分液瓶中用等 体积的含有乙醚、氯仿和乙醇(24: 8: 1, v/v/v)的X溶液提取水溶液。固体残留物
收到等体积乙醇中。在用等体积乙醚提取前，加入氢氧化铵溶液(0.2 M)。将乙醚组分过滤，然后加入等体积的1.2 M NaOH。将溶液再次 过滤，然后用无水硫酸钠干燥。残余物溶于乙醚。乙醚组分在一个冰 水桶中用等体积的氯仿和乙醇(l: 3, v/v)沉淀过夜(结晶发生在用两个 溶剂系统时)。收集固体晶体。
将SD大鼠称重并随机分组。将它们禁食24小时，但可以自由取 水。通过经口管祠法将治疗液给予禁食后的动物(IO mL/kg)。在实施 例中使用的本发明所述的中药组合物中，黄连素的剂量为6.25-200 mg/ml，即62.5mg/kg至2 g/kg体重；延胡索乙素的用量通常为20mg/kg 体重，最高给药剂量为45 mg/kg体重(具体给药剂量，例如参见表I-IV)。 对照组给予等量的蒸馏水。单独的黄连素或延胡索乙素的给药剂量见 下文所述。所有给药每天一次，共7天。最后服药或处理l小时后， 给动物口服巧l哚美辛溶液(40mg/kg)或无水乙醇1.5ml/只。7小时后处 死动物，取出胃。如果需要在给予吲哚美辛溶液或无水乙醇后，继续 进行中药组合物或化合物的给药，例如，继续给药1-3天，则在最后 一次给药后4小时，处死动物，取出胃。然后将福尔马林溶液(1%)注 入胃内。将鼠胃在10%福尔马林溶液中固定IO分钟，沿胃的弯曲切开， 用自来水冲洗。将胃展在一张白纸上进行检验。按照已建立的方法[2] 测量每一溃疡的尺寸(mm)并计算溃疡指数。将中草药提取物的抗溃疡 效果与对照组比较。溃疡指数的计算方法如下[2]:
溃疡指数=10/X,其中X=总粘膜面积/总的溃疡面积。
f凝为、泌的^/量
将大鼠禁食24小时，但可自由取水，水在实验前两小时撤去。大 鼠随机分组。按照已建立的方法[3]将幽门括约肌结扎。用乙醚将动物 麻醉，在腹部做一切口。用细线将幽门括约肌结扎。在十二指肠处给 药，并缝合伤口。 5小时后处死动物。露出腹腔后，夹住胃贲门括约 肌，将胃液从贲门括约肌释放到离心管中，然后于600 g离心IO分钟。收集上清液。测量其体积并保存以用于下列分析[4]:
1. 确定分泌的酸的pH、总酸度和总体积
用pH计测量样品的pH。取大约2ml样品，大约1: 20稀释后用 0.02 N NaOH滴定到pH 7。计算所需的NaOH的体积(ml)得出总酸度 (mEq/L)。总酸度乘以每小时分泌的胃液的体积算出酸的总分泌体积 (uEq/hr)。
2. 确定胃蛋白酶活性和胃蛋白酶的分泌量
将鸡卵白蛋白加入内径0.7mm的毛细管，然后置于85。C热水以 使卵白蛋白凝结。然后将其切成2cm长的圓柱形。取两个这样的圆柱 放入含有1 ml胃液和10 ml 0.1 N HC1的试管中。将试管塞好，于37。C 保温24小时。测出圆柱每端变透明的部分的长度，每个圓柱取2个读 数，计算4个这样的测量值的平均数。胃蛋白酶活性-变透明的蛋白圆 柱的平均长度x 16(单位/ml)。胃蛋白酶分泌量-胃蛋白酶活性x每小 时分泌的胃液(单位/小时)。
承j/试黄遽素和延辨,乙#对义晟的参响
研究过有效中药提取物的组合物后，通过相同的方法对各个活性 成分进行考察。将12只SD大鼠禁食24小时，但可自由取水。用水 将黄连素溶液稀释，制得0.02-0.2 g/ml溶液。通过经口管铜法将待测 化合物给予禁食后的动物(10ml/kg)，每天给药一次，共7天。类似地， 在大鼠中研究了延胡索乙素(给药剂量为20ml/kg体重，最高给药剂量 为45 mg/kg体重)，但是单独进行延胡索乙素的给药对大鼠溃疡的没 有抑制作用或效果不明显。
结果
宏观上，主要对吲哚美辛和乙醇引发的较浅或较深的不同溃疡形 式的胃损伤进行了评价。这项研究中，图1显示了表现为深入肌肉黏 膜区域的损伤的溃疡。胃溃疡几乎总是位于胃黏膜区域。NSAID。引哚 美辛处理过的动物的平均溃疡面积一般在一个剂量的吲咮美辛和给药 时程(例如在给药后3到4天)中保持稳定(例如，未处理组)。
在用最高到2 g/kg体重的黄连素或者45 mg/kg体重的延胡索乙素处理过的动物中没有观察到死亡。与对照相比，大鼠没有表现出任何
不适或体重减轻。因此，以高剂量的所述治疗组合物进行的7天处理
对于作为抗溃疡药物是安全无毒的。图1显示了给予中药组合物(将单 独提取的黄连素和延胡索乙素混合)后，吲哚美辛在大鼠中引发的胃溃 疡的典型的肉眼可见表观。其中黄连素和延胡索乙素联合使用的效果
好于单独使用黄连素的效果，其效果至少提高10%。图2显示了乙醇 诱发的胃溃疡的典型的肉眼可见表观。胃溃疡指数表明，所有黄连素 和延胡索乙素治疗组合物处理过的动物中胃溃疡均下降了 ，但黄连素 和延胡索乙素联合使用的效果好于单独使用黄连素的效果，其效果至 少提高10%。这个结果提示着大鼠胃中的适应过程的开始。
在分开的实验中对所选中药组合物对抗吲哚美辛和乙醇诱发的胃 溃疡的效果进行了评价。在吲哚美辛研究中，对照组的平均溃疡数是 28,处理组大鼠是15,而在乙醇研究中，溃疡平均数量是8(对照)和 4(处理组)。对于未处理动物，溃疡发生率是100%。中药组合物处理 与未处理动物比较，均显示吲哚美辛和乙醇引起的胃溃疡数量的明显 减少(P0.05),而且中药组合物处理组中吲哚美辛和乙醇引起的胃溃疡 均得到了緩解。用中药组合物进行的处理以剂量相关方式抑制了胃溃 疡。结果在表I和II中有总结。
我们还进行了所述化合物的治疗组合物的多个剂量和给药时程的 实验。实验中给予大鼠吲哚美辛。没有用中药组合物处理的组中，最 大的溃疡面出现在第3天。用中药组合物处理后，溃疡持续减小。对 于溃疡数量也注意到类似的趋势。
用中药组合物处理大鼠使得胃液分泌和胃蛋白酶活性降低。这些 发现显示了用所述治疗组合物进行的处理的有益效果。表III和IV总 结了这些结果。用中药组合物预处理过的大鼠显示胃溃疡下降。
给予中药组合物的大鼠中，由上述两种损伤试剂导致的急性宏观 胃损伤有明显减轻。具体来说，在中药组合物处理的动物中，相对吲 哚美辛诱发的损伤，测量到的损伤指数下降了 50-80%，相比之下，在 给予乙醇的动物中，损伤下降了 40-85%。在吲哚美辛或乙醇处理后， 再进行单剂量治疗组合物的给药或再进行连续3天的给药，会使大鼠
ii由上述两种损伤试剂导致的急性宏观胃损伤有更加明显的减轻，溃疡
可下降50-100%。而单独使用黄连素进行上述给药未获得此治疗效果。 讨论
乙醇和吲哚美辛诱发的胃溃疡主要发生在胃黏膜区。这是一个成 熟的溃疡模型的特征所在，它使得我们可以针对胃溃疡的发生部位。 这些模型中的损伤同样主要会导致侵蚀以及后续的溃疡。常用的模型 不需要重新饲喂吲哚美辛来诱发溃疡[5]。该模型简单可靠。而且，可 以经皮下给予乙醇和吲哚美辛。本研究中，给予一个剂量后即在24 小时内迅速发展出溃疡，随时间推移未出现死亡。
非类固醇抗炎药物(NASID)诱发的大鼠胃溃疡模型是一种很方便 的模型，可以通过乙醇或吲哚美辛的皮下剂量给药或口服给药来产生。
我们知道这些药物的溃疡形成效果天然是系统性的。因此,在大鼠模 型中口胃给药是优选的NSAID给药途径。本研究中测试的大鼠模型与 人体情形有相当的相关性，同时还能避免使用高剂量和死亡率。
我们实现了本研究的目的，即开发一种来自中草药的活性成分的 医疗制剂，并采用不同胃溃疡模型评价了其在预防和治疗胃溃疡方面 的药理学益处。制成了所述化合物的治疗组合物。
我们鉴定到了中草药中显示出对胃溃疡预防和治疗有显著效果的 活性原料。黄连和延胡索的活性成分显示出对胃溃疡的协同效应。含
索乙素的效果好，但单独使用延胡索乙素却没有观察到明显的效果。 而且更高剂量(〉45mg/kg)的延胡索乙素会产生副作用，例如，在大鼠 实验中观察到大鼠变得昏昏欲睡，不活跃。延胡索已知具有止痛效果 [6]。文献中没有任何关于这些制剂对于治疗胃溃疡的治疗效果的报 导。我们的研究显示，中药组合物的药理学作用可能与抑制环氧合酶 和胃溃疡病理学中的其他生物因子有关。
总之，我们清楚地展示了中药提取物对有害药物诱发的胃溃疡的 治疗效果。将中药治疗组合物以剂量形式给予大鼠能够有效地预防和 治疗胃溃疡。1. 治疗和预防的最有效剂量是0.1-0.2 g/kg。我们在大鼠上尝试了 黄连素的极高的剂量[2000mg/kg]，并无毒性。但是，有效剂量为0.05 至0.2g/kg体重。
2. 我们测试了消化道特异的不同的中药提取物。首先每次一种地 研究了各种中草药的提取物对大鼠胃溃疡的治疗和预防，其中溃疡的 诱发过程使用了不同的模型药物或化学物质。我们开发的治疗组合物 包含重量比包括约25:1至3:1，优选，15:1至5:1，最优选约10: l或 约9比1的来自黄连的黄连素和来自延胡索的延胡索乙素。我们的工 作包括了在大鼠上进行的乙醇和NSAID诱发的胃溃疡研究。
3. 我们认为利用治疗组合物对胃溃疡的成功治疗和预防归因于产 酸减少，黏膜的适应能力以及化合物在黏膜区的緩冲能力加强(表IV)。 适应是使胃损伤最小化的胃的内在能力。胃适应在实验动物和人中都 已有证实[7]。大鼠胃黏膜适应显然只发生在NSAID诱发的大鼠发展 成胃溃疡时。本研究显示，基于我们的研究中大鼠胃的不同微观表现， 胃适应可能涉及到对胃黏膜修复的刺激，以及胃黏膜发展出对有害试 剂的抗性。适应后的胃黏膜变得更能抵抗对乙醇、吲哚美辛和其他试 剂的损伤作用。但是，最近的研究表明生长因子(EGF)和转化生长因子 a(TGFa)参与了摄取NSAID后的胃适应[8]。使用所述治疗组合物进行 治疗能够增加这些生长因子的表达，胃上皮细胞增殖随之提高。因此， 用草药进行的治疗可以减少胃溃疡。此外， 一氧化氮^L认为在适应过 程中发挥了一定的作用。对于这一适应过程已提出了不同的理论[9]。 更近期的研究表明，反复给予阿司匹林后，大鼠胃中环氧合酶-2表达 增加[IO]。这些发现提示，环氧合酶-2可能能够补偿有害试剂对内在 前列腺素合成的抑制[10-11]。但是，我们对胃适应所涉及的机制的理 解仍然是很粗略的。
结论
本发明涉及以植物化合物进行预防和治疗来处理胃溃疡症状。本 发明提供了能够预防和治疗胃溃疡症状的活性成分的口服剂量形式。 本发明能够有效拮抗酸、乙醇和非类固醇抗炎药物(NSAID)引发胃溃疡。本发明还提供了一种制剂，其可作为口服的药物或增补剂用于治 疗和预防胃溃疡症状。
表I黄连素和固定量的延胡索乙素(20 mg/kg)对大鼠中吲哚美
辛诱发的溃疡的影响处理剂量(mg/kg)数量溃疡指数抑制率(%)*
对照.水952.6±14.3——
黄连素62.5637.0±6.7*29.7*
黄连素125936.4±16.6*30.8*
黄连素200912.0±13.0**了了 1承承
黄连素250925.3±12.2**51.9**
黄连素500929.4土13.6料斗斗1承承
数值代表平均数土S.D.与对照组比较，
照来确定的 * P<0.05; ** P<0.01.
表II黄连素和固定量(20 mg/kg)的延胡索乙素对大鼠中乙醇诱发
的溃疡的影响处理剂量(mg/kg)数量溃疡指数抑制率(％)
对照水1250.0±26.5——
黄连素62.5925.4±16.4*49.2*
黄连素125920.9±20.8*58.2*
黄连素20096.1±3.9**83.6**
黄连素25098.0±6,2**84.0**
黄连素500926.1±25.7*47.8*
所有百分比变化是相对用媒介(水)处理过的大鼠对照来确定的。
数值代表平均数士S.D. 与对照组比较，*P<0.05; **P<0.01.
表III中药组合物(均含固定量的延胡索乙素20mg/kg;黄连素含 量如表中所示)对胃酸分泌的影响组动物数胃液的量胃液的pH总酸度释放的酸总量
(mL)(mEq/L)
对照87.81±0.751.23±0.04124.1±7.3193.3±14.2
200 mg/kg87.44±0.981.23±0.04118.9±9.7**102.6±34.7**
250 mg/kg84.26±0.88**1.32±0.05109.5±10.3**93.5±21.3**
数值代表平均数土 SEM (与对照组比较，**p < 0,01).
表IV 中药组合物(均含固定量的延胡索乙素20mg/kg;黄连素 含量如表中所示)对胃蛋白酶活性和胃蛋白酶分泌量的影响
组动物数量胃蛋白酶活性胃蛋白酶的分泌量
(单位/mL)(单位/h)
对照8146.1±019.7228,7±40.0
200 mg/kg8135.3±8.2**200.8±25.8**
250 mg/kg8134.7±23.7**113.5±24.9**
数值代表平均数士SEM(与对照组比较，**p<0.01).
15参考文献
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权利要求
1.一种用于治疗和/或预防个体胃溃疡疾病或病症的药物组合物，其包含活性成分和药学上可接受的载体，其中所述活性成分选自黄连中的黄连素和延胡索中的延胡索乙素，或者它们的药学上可接受的盐。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，所述活性成分是黄连中的黄 连素和延胡索中的延胡索乙素。
3. 如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述药物组合物包 含治疗有效量的黄连中的黄连素和延胡索中的延胡索乙素。
4. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述黄连中的黄连素的 治疗有效量是每一个体每公斤体重每天大约1到10,000 mg,优选1 到1,000 mg，更优选10到500mg,最优选100到250 mg，以及所述 延胡索中的延胡索乙素的治疗有效量是每一个体每公斤体重每天0.01 到l，OOOmg,优选0.1到500 mg，更优选1到100 mg,最优选10到 20 mg。
5. 如权利要求l-4任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合 物包含重量比为50: l到l: 1的黄连中的黄连素和延胡索中的延胡索 乙素。
6.选自黄连中的黄连素和呀户上可接受的盐的活性成分在制备预防和/或治疗个体胃溃疡疾病或病 症的药物中的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述药物包含治疗有效量的黄 连中的黄连素和延胡索中的延胡索乙素。
8. 如权利要求7所述的用途，其中所述黄连素的治疗有效量是每 一个体每公斤体重每天1到10，000mg,优选1到1，000mg，更优选10 到500 mg,最优选100到250 mg;所述延胡索乙素的治疗有效量是每 一个体每/>斤体重每天0.01到l，OOO mg,优选0.1到500 mg,更优 选1到100 mg,最优选10到20 mg。
9. 如权利要求6-8任一项所述的用途，其中所述药物包含重量比 为约50: l到约l: 1的黄连中的黄连素和延胡索中的延胡索乙素。
10. 如权利要求6-9中的任一项所述的用途，其中所述药物被制 备成用于口服或注射的剂型。
11. 如权利要求6-10中的任一项所述的用途，其中所述个体是包 含鸟类、爬4亍动物和哺乳动物的动物。
12. 如权利要求11所述的用途，其中所述动物是哺乳动物，包括 包含骆驼、驴、斑马、牛、猪、马、猫、狗、大鼠或小鼠的非灵长类， 和包含猴、黑猩猩或人的灵长类。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗和/或预防个体胃溃疡疾病或病症的药物组合物，其包含治疗有效量的活性成分和药学上可接受的载体，其中所述活性成分选自黄连中的黄连素和延胡索中的延胡索乙素，或者它们的药学上可接受的盐；以及该药物组合物的用途。还公开了一种治疗和/或预防个体胃溃疡疾病或病症的方法，该方法包含将本文公开的组合物给予个体的步骤。
文档编号A61K31/4375GK101664406SQ200910158960
公开日2010年3月10日 申请日期2009年7月9日 优先权日2008年7月9日
发明者何永成 申请人:香港中文大学