专利名称：一种偶极分子修饰的介孔硅材料及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物控释体系研究领域，具体涉及介孔硅修饰材料，更具体涉及功能
偶极分子修饰的介孔硅材料的制备及其作为电场响应控制释药体系的应用。
背景技术：
目前，纳米技术的发展为现代疾病的诊断、治疗、药物新剂型的开发与创新提供了 新的技术手段，极大的改善了药物的定时、定速及定向释放的可控性，但是还是难以实现真 正的按需定时、定速和定向的完全控制性释放。 无机纳米孔结构材料(如介孔硅)由于其具有均一的孔道结构、大的孔容和比表 面积及表面易于化学改性等优异的性能，可通过对其内孔结构的功能化组装实现药物的存 储与释放的定时、定速和定向的完全控制。这种基于分子纳米技术的药物载体输送系统使 人为控制药物释放变得现实2003年Fujiwara等率先在Nature杂志报道组装于介孔口部 的光控制分子开关[Mal， N.K. ;Fujiwara， M. ;Tanaka， Y. ， Nature, 2003， 421， 350]，利用外 部光场的变化控制开关的闭合，从而有效地控制介孔内客体物质的存储与释放，该技术在 新型局部给药制剂和靶向药物载体的研制方面具有重要的意义。专利申请人与Fujiwara 课题组经过3年多合作研究，通过纳米孔功能化组装，成功地实现了外场作用下任意调 控介孔内药物释放速率的功能[Zhu， Y. C. ;Fujiwara， M. ， Angew. Chem. Int. Ed，2007，46， 2241.]。 可用于介孔内部功能化修饰的材料一般具有光、pH、热和电等响应特性，在外 界剌激下可发生结构或构象等的变化实现对介孔内客体分子的完全可控释放[Park， C. ;Lee， K. ;Kim， C.Angew. Chem. ， Int.Ed.2009，48，1275-1278 ;Aznar， E. ;Marcos， M. D. ;Martinez—Manez， R. ;Sancenon， F. ;Soto， J. ;Amoros， P. ;Guillem， C. J. Am. Chem. Soc. 2009，131,6833-6843 ;Bernardos， A. ;Aznar， E. ;Marcos， M. D. ;Martinez-Manez， R. ;Sance丽，F. ;Soto， J. ;Barat， J. M. ;Amoros， P. Angew. Chem. ， Int. Ed. 2009， 48， 5884-5887.]。但是基于电信号的响应控释体系由于可能发生电化学反应等原因而研究较 少。
发明内容
本发明的目的在于提供一种偶极分子修饰的介孔硅材料及其制备方法，以及该偶 极分子修饰的介孔硅材料作为载体负载药物的应用。
本发明的技术方案如下 —种偶极分子修饰的介孔硅材料，由具有硅烷端基接枝的偶极分子与具有孔道结 构的介孔硅通过硅氧键偶联制成，首先以偶极分子接枝硅烷端基，再将连有硅烷端基接枝 的偶极分子与介孔硅材料孔道内壁的羟基发生反应从而得到本发明的偶极分子修饰的介 孔硅材料。
反应方程式如下<formula>formula see original document page 4</formula>
所述具有硅烷端基接枝的偶极分子占介孔硅总质量的0. 05wt% 50wt^，优选 为0. 05wt% 20wt%。 所述具有硅烷端基接枝的偶极分子为偶极分子与硅烷端基接枝后制得，其中，偶
极分子为具有较大固有偶极距的有机分子，由强吸电子基团、强共轭基团以及可硅烷化基
团构成，其结构由如下化学通式给出
<formula>formula see original document page 4</formula>
其中，R1表示强吸电子基团，且R1选自氰基、硝基、硫氰基、异硫氰基和硫巯基；R2 表示可硅烷化基团，且R2为烯烃；R3为苯环或乙炔基；所述可硅烷化基团为烯烃双键；硅
烷端基接枝试剂选自三乙氧基硅烷、三甲氧基硅烷、二甲基一氯硅烷和甲基二甲氧基硅烷。 所述具有孔道结构的二氧化硅选自MCM-41和SBA-15 ;所述具有硅烷端基接枝的
偶极分子为[4-(3-苯甲腈)丁基]三乙氧基硅。 偶极分子修饰的介孔硅材料的制备方法，包括如下步骤 (1)分别制备具有硅烷端基接枝的偶极分子原料与具有孔道结构的介孔硅原料；
(2)将步骤(1)中制备的原料混合，并进行反应；
(3)反应产物的清洗并干燥。 所述具有硅烷端基接枝的偶极分子原料为偶极分子与硅烷端基在惰性气体保护 下合成，合成温度为-90 0°C ;具有孔道结构的介孔硅原料的合成方法主要有水热法、溶 胶凝胶法等。所合成的介孔硅原料孔径约1 100nm，比表面积在100 2000m7g， XRD图 在(100)、 (110)和(220)方向有有序介孔孔道特征衍射峰。且表面含有羟基和不饱和残 键，亲水性较强。 步骤(2)中，混合原料为摩尔比为1 : 0. 005 0. 1的MCM-41和[4- (3-苯甲腈) 丁基]三乙氧基硅的混合物，或摩尔比1 : 0. 005 0. 1的SBA-15和[4-(3-苯甲腈)丁 基]三乙氧基硅的混合物；反应在无水条件下进行，反应温度为0 IO(TC。
步骤(3)中，干燥温度为30 240°C 。 —种药物控制释放体系，以所述偶极分子修饰的介孔硅材料为载体负载疏水或亲 水性小分子药物后制得，在一个优选的实施方式中，负载药物为布洛芬(IBU)或阿司匹林 (Asp)。 本发明所提供的以偶极分子修饰的介孔硅材料为载体的药物控制释放体系能够 实现对孔内客体分子释放速度的高度控制。所述偶极分子是一种具有强固有偶极的偶极分 子，当修饰于介孔硅内部时，可随外加电场的方向的变化而发生摆动，相当于"搅拌子"的作用，使外场作用下任意调控孔道内药物释放速率成为可能。 本发明利用一种新型表面绝缘的自制网状电极实现了对孔内客体分子释放速度 的高度控制；所述新型表面绝缘的自制网状电极为自制，采用表面涂覆绝缘膜的有孔或者 无孔的平板导电金属片做成对电极而对置于其间的样品进行电场控制；有空或无孔导电金 属片材料选自Pt、Ag、Au、Fe、Cu、Zn和Al(可市场购得)；绝缘膜材料绝缘漆、指甲油或绝 缘塑料(可市场购得)。 药物控制释放体系可通过调节外加电场的频率实现对药物释放速率的调控。使药
物的释放过程由不加电场下的菲克扩散转变为非菲克扩散机制；所述药物控制释放体系的
释药速率随外加电场频率的增加而增加，在1Hz外加电场频率下的释药速率为未加电场时
的释药速率的l倍以上。 本发明的具体方案如下 1.偶极分子原料4-(3_苯甲腈)_ 丁烯的合成 将4-溴-l-丁烯、无水无氧乙醚和t-丁基锂在惰性气体(如氩气)保护下加入到 Schlenk反应瓶中，在-90 0T下反应1 4h。然后在惰性气体保护下逐滴加入3-溴-苯 腈的乙醚溶液，在-90 ot:下反应2 10h后，将反应体系自动升至室温结束反应。给料
比为4-溴-i-丁烯3-溴-苯腈t-丁基锂无水无氧乙醚=i : o.5 i.5 : l
10 : 20 100(摩尔比)。用水和NaCl处理粗产物，再用乙醚萃取，过滤干燥后以氯仿、油 醚为洗脱剂，经硅胶柱层提纯，最终得到浅黄色的产物4-(3-苯甲腈)-丁烯。
2.偶极分子修饰的介孔硅材料的合成 在惰性气体保护下将4-(3_苯甲腈)_ 丁烯、三乙氧基硅烷、无水无氧甲苯按摩尔 比1 : 0. 5 1. 5 : 20 150加入反应瓶中。搅拌均匀后，加入铂催化剂(1 10—6,1)， 继续反应2 48h得产物[4-(3-苯甲腈)丁基]三乙氧基硅。 将介孔硅材料MCM-41或SBA-15加入反应瓶中，再加入无水甲苯将其充分浸润后， 加入[4- (3-苯甲腈)丁基]三乙氧基硅，0 IO(TC下搅拌，搅拌时间优选为0. 5 24h。其 中MCM-41或SBA-15与[4-(3-苯甲腈)丁基]三乙氧基硅的给料比为l : 0.005 0.01(摩 尔比)。产物经选择蒸发分离后，在真空下于30 24(TC下加热24h以上。然后用甲苯、乙 醇依次洗涤后在30 24(TC下干燥，即可得偶极分子修饰的介孔硅材料，记为FMSS。
3.药物控制释放体系的制备 将干燥的FMSS称重后加入到药物的饱和溶液中，搅拌反应1天以上实现对药物的 负载。药物负载后的FMSS经过分离、洗涤后置于24(TC以下烘箱中干燥。然后将干燥后的 样品压成直径lcm以上的小片备用。
4.药物控制释放体系的性能测试
(1)介电性能测试 将MCM-41、 SBA-15和FMSS样品分别在3MPa以上的压力下压成0. lg左右的小片 (d^ lcm)，放在电化学工作台上，测量其阻抗谱，然后计算介电常数。为测量偶极分子的阻 抗谱，我们将偶极分子溶液滴加在MCM-41、SBA-15介孔材料样品上，得到样品MCMH或SBAH， 将样品放在实验台上，测其阻抗谱，计算介电常数。
(2)药物控制释放体系的的药物释放性能测试 将载药后的FMSS样品放置在密封良好的银电极中间，浸入37t:左右的模拟体液
5中。施加0 10Hz的方波电压，每设定时间取样以供检测药物浓度，并用相同体积的新鲜 溶液补充。药物浓度由UV:Vis分光光度计检测，特征吸收在200-400nm。
5.结构表征 利用X-射线衍射仪(XRD)，氢核磁共振仪CHNMR)，傅里叶红外光谱(FTIR)，透射 电子显微镜(TEM)，比表面仪热、分析仪和UV:Vis分光光度计对样品进行表征。
本发明所使用的溶剂主要是针对具有孔道结构的介孔硅的溶剂，目的是为了使介 孔二氧化硅在其中的分散性更好，并且不与端基修饰的功能有机分子反应，主要选自苯、甲 苯、二甲苯和N， N-二甲基甲酰胺。 本发明所使用的洗涤溶剂是针对过量反应物的溶剂，主要选自乙醇、乙醚、甲醇、
甲苯和丙酮。 本发明的有益效果是(1)本发明的药物控制释放体系可通过调节外加电场实现 体系内客体分子的连续性控制释放；(2)介电性能测试表明，本发明的药物控制释放体系 具有良好的电场响应性；(3)本发明的药物控制释放体系释药后，经过简单清洗处理便可 重复利用。
图1 、介孔硅材料MCM-41的TEM图。 图2、偶极分子4-(3_苯甲腈)_ 丁烯的力NMR图。 图3、 FMSS的FTIR谱图。 图4、 FMSS的介电常数随频率的变化关系。 图5、 FMSS的介电损失随频率的变化关系。 图6、介孔硅材料MCM-41的热重-差热失重(TG-DTA)分析曲线。 图7、 FMSS的的热重_差热失重(TG-DTA)分析曲线。 图8、 IBU负载的FMSS的热重-差热失重(TG-DTA)分析曲线。 图9、样品的小角XRD图谱(a)介孔硅材料MCM-41， (b)FMSS， (c) IBU负载的FMSS，
(d)药物释放后的IBU负载FMSS。 图10、介孔硅材料MCM-41、FMSS、IBU负载的FMSS、药物释放后的IBU负载的FMSS 的K吸附等温线。 图11、介孔硅材料MCM-41、FMSS、IBU负载的FMSS、药物释放后的IBU负载的FMSS 的孔径分布曲线。 图12、FMSS在不同频率外加电场下的药物释放行为。 图13、载药后的FMSS在模拟体液中(SBF)的P印pas方程拟合分析曲线。
具体实施方式
实施例1 向NaOH浓溶液中加入一定量的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB) ， 8(TC搅拌至清液 后加入二氧化硅，然后转移至水热釜中，于115t:的烘箱中加热24h，取出后过滤，洗涤，干 燥得介孔硅粗产物PMCM。此时加入的原料比为lSi02 : 0 . 05NaOH : 0. 1CTAB : 20H20(jf 尔比)。将粗产物PMCM置于乙醇中，再加入适量HC1 (1M)，加热回流8h，过滤，洗涤、烘干即
6可得MCM-41介孔材料。此时乙醇与HC1给料比约为10 : 1 (体积比)。从图1样品MCM-41 材料的TEM照片可知，所得MCM-41介孔材料具有良好的孔道结构，孔径均一，平均孔径约 3. Onm。 将4-溴-1- 丁烯、无水无氧乙醚和t- 丁基锂在氩气气体保护下加入到Schlenk 反应瓶中，在_781:下反应2h。然后在惰性气体保护下逐滴加入3-溴-苯腈的乙醚溶 液，在-78t:下反应4h后，将反应体系自动升至室温结束反应。给料比为4-溴-l-丁
烯3-溴-苯腈t-丁基锂无水无氧乙醚=i : i : 2.3 : 40(摩尔比)。用水和
NaCl处理粗产物，再用乙醚萃取，过滤干燥后以氯仿、石油醚为洗脱剂，通过硅胶柱层提纯， 最终得到浅黄色的产物4-(3-苯甲腈)-丁烯。 图2为偶极分子4-(3-苯甲腈)-丁烯的力NMR谱图。其中5. 87和5. 05ppm处的 信号对应于分子双键上的质子氢。而在8. 08、7. 87、7. 65和7. 33卯m处的质子氢信号峰可 归属于芳基上的四个质子氢。此外，在3. 08和2. 51ppm处的质子氢与丁烯中的两个CH2上 的质子氢相对应。这充分说明我们已经成功合成了目标偶极分子。 在惰性气体保护下将4-(3_苯甲腈)_ 丁烯、三乙氧基硅烷、无水无氧甲苯按摩尔 比l : 1. 1 : 72.3(摩尔比)加入反应瓶中。搅拌均匀后，加入铂催化剂(2.6X10—7mmol)， 继续反应12h得产物[4-(3-苯甲腈)丁基]三乙氧基硅。 将MCM-41加入反应瓶中，再加入无水甲苯(10mL)，待其充分浸润后，加入 [4-(3-苯甲腈)丁基]三乙氧基硅，室温下搅拌2h。其中MCM-41与[4-(3-苯甲腈)丁基] 三乙氧基硅的给料比为l : 0.015(摩尔比)。产物经选择蒸发分离后，在真空下于12(TC 下加热24h。然后用甲苯、乙醇依次洗涤后在8(TC下干燥，即可得偶极分子修饰的介孔硅材 料(FMSS)。利用FTIR对合成的FMSS进行表征，如图3所示，在2840 3000cm—1处出现C_H 的伸縮振动峰，在1300 1500cm—1处出现C_C键的红外振动峰。同时在797cm—1处出现了 Si-C键的振动峰和在1078cm-l处Si-O-Si键的振动峰，这些都有力的表明MCM-41介孔材 料中已成功组装上了偶极分子。 将MCM和FMSS样品分别在3MPa的压力下压成0. lg的小片(d = 12cm)，取一片放 在电化学工作台上，测量其阻抗谱，然后计算介电常数。为测量偶极分子的阻抗谱，我们将 偶极分子溶液滴加在介孔材料MCM样品上，得到样品MCMH，将样品放在实验台上，测其阻抗 谱，计算介电常数。如图4和图5所示，FMSS的介电常数和介电损失都随电场频率的增加 而降低。由图5可看出FMSS样品有两个驰豫过程，小于103Hz较强的为偶极分子链的偶极 定向驰豫，而在104Hz附近的较弱的为端氰基在旋转过程中的定向驰豫。正是由于偶极分 子端氰基平行于分子长轴方向强的固有偶极使功能器件具有良好的电场响应性。
实施例2 向NaOH浓溶液中加入一定量CTAB， 8(TC搅拌至清液后加入二氧化硅，然后转移至 水热釜中，于115t:的烘箱中加热24h，取出后过滤，洗涤，干燥得介孔硅粗产物PMCM。此时 加入的原料比为lSi02 : 0 . 05NaOH : 0. 1CTAB : 201120(摩尔比)。将粗产物PMCM置于乙 醇中，再加入适量HC1 (1M)，加热回流8h，过滤，洗涤、烘干即可得MCM-41介孔材料。此时乙 醇与HCl给料比约为lO : l(体积比)。 将4-溴-1- 丁烯、无水无氧乙醚和t- 丁基锂在氩气气体保护下加入到Schlenk 反应瓶中，在_781:下反应2h。然后在惰性气体保护下逐滴加入3-溴-苯腈的乙醚溶
7液，在-78t:下反应4h后，将反应体系自动升至室温结束反应。给料比为4-溴-l-丁
烯3-溴-苯腈t-丁基锂无水无氧乙醚=i : i : 2.3 : 40(摩尔比)。用水和
NaCl处理粗产物，再用乙醚萃取，过滤干燥后以氯仿、石油醚为洗脱剂，通过硅胶柱层提纯， 最终得到浅黄色的产物4-(3-苯甲腈)-丁烯。 在惰性气体保护下将4-(3_苯甲腈)_ 丁烯、三乙氧基硅烷、无水无氧甲苯按摩尔 比l : 1. 1 : 72.3(摩尔比)加入反应瓶中。搅拌均匀后，加入铂催化剂(2.6X10—7mmol)， 继续反应12h得产物[4-(3-苯甲腈)丁基]三乙氧基硅。 将MCM-41加入反应瓶中，再加入无水甲苯(10mL)，待其充分浸润后，加入 [4-(3-苯甲腈)丁基]三乙氧基硅，室温下搅拌2h。其中MCM-41与[4-(3-苯甲腈)丁基] 三乙氧基硅的给料比为l : 0.015(摩尔比)。产物经选择蒸发分离后，在真空下于12(TC 下加热24h。然后用甲苯、乙醇依次洗涤后在8(TC下干燥，即可得偶极分子修饰的介孔硅材 料，记为FMSS。 将干燥的FMSS称重后加入到布洛芬的饱和正己烷溶液中，搅拌反应24h实现对药 物的负载。药物负载后的FMSS经过分离、洗涤后置于6(TC烘箱中干燥。然后将干燥后的样 品压成直径6cm的小片备用。 样品MCM-41、FMSS、IBU负载的FMSS (IBU-FMSS)的热重-差热失重(TG-DTA)分析 曲线如图6、图7和图8所示。样品在180°C以下的失重是由于物理吸附水和杂质的脱除而 产生的。对样品MCM-41，在180 30(TC的失重是由于介孔孔道内吸附的杂质脱离而引起 的，而在30(TC以上的失重主要是由于结合水的脱附引起的。对于样品FMSS，180 300°C 的失重主要是由于偶极分子的热分解脱附引起的，而在300°C以上7. 8%的失重主要是由 于结合水的脱附和偶极分子的燃烧共同引起的。这说明功能纳米器件中偶极分子的含量已 达5%以上。对于样品IBU-FMSS， 180 30(TC之间主要是由于布洛芬药物的分解造成，可 得药物负载量约为35.6%。 将载药后的样品放置在密封良好的银电极中间，浸入37t:的模拟体液中。施加 OHz的方波电压，每设定时间取样以供检测药物浓度，并用相同体积的新鲜溶液补充。药物 浓度由UV:Vis分光光度计检测，特征吸收在265nm左右。 样品介孔硅材料MCM-41、 FMSS、 IBU-FMSS、药物释放后的IBU负载的 FMSS(Released-IBU-FMSS)的小角XRD图片如图9所示。可见，合成介孔硅材料MCM-41具 有介孔材料在(100)、 (110)禾P (200)方向的特征衍射峰。而FMSS较MCM-4、 IBU-FMSS较 FMSS衍射峰强度有所降低，这是由于孔道内修饰的偶极分子及吸附的药物分子对样品X射 线衍射的消弱引起的。而Released-IBU-FMSS样品依然具有介孔材料的特征衍射峰说明样 品在药物释放后孔道结构依然保持完好。 图10禾P图11分别给出了样品介孔硅材料MCM-41、 FMSS、 IBU-FMSS和 Released-IBU-FMSS的N2吸附-脱附等温线和相应的孔径分布曲线。可见，在负载了 IBU 分子之后，IBU-FMSS样品的N2吸附量急剧下降，表明介孔材料孔道中储藏有很多的药物分 子使样品的比表面积SBET由977下降到150m7g，孔容也由0. 936降到0. 226cmVg。这点由 孔径分布也可看出，经IBU药物负载后，样品IBU-FMSS的最可几孔径尺寸为2. 51nm，当药物 释放后，Released-IBU-FMSS样品的最可几孔径尺寸又增加到2. 73nm。
图12为载药后的FMSS在OHz外加电场下的药物释放行为，由图可见，此时释放系
8统的释放速度较为缓慢，8h达仅达到62%的药物释放。这是由于在没有外加电场存在下， 偶极分子由于分子热运动，偶极向各个方向的作用均等，没有发挥"搅拌器"作用的原因。由 图13中IBU-FMSS的药物释放行为的P印pas方程拟合可见，此时药物扩散系数n为0. 5，为 典型的菲克扩散机制。
实施例3 向NaOH浓溶液中加入一定量CTAB， 8(TC搅拌至清液后加入二氧化硅，然后转移至 水热釜中，于115t:的烘箱中加热24h，取出后过滤，洗涤，干燥得介孔硅粗产物PMCM。此时 加入的原料比为lSi02 : 0 . 05Na0H : 0. 1CTAB : 201120(摩尔比)。将粗产物PMCM置于乙 醇中，再加入适量HC1 (1M)，加热回流8h，过滤，洗涤、烘干即可得MCM-41介孔材料。此时乙 醇与HCl给料比约为lO : l(体积比)。 将4-溴-1- 丁烯、无水无氧乙醚和t- 丁基锂在氩气气体保护下加入到Schlenk 反应瓶中，在-78t:下反应2h。然后在惰性气体保护下逐滴加入3-溴-苯腈的乙醚溶 液，在-78t:下反应4h后，将反应体系自动升至室温结束反应。给料比为4-溴-l-丁
烯3-溴-苯腈t-丁基锂无水无氧乙醚=i : i : 2.3 : 40(摩尔比)。用水和
NaCl处理粗产物，再用乙醚萃取，过滤干燥后以氯仿、石油醚为洗脱剂，通过硅胶柱层提纯， 最终得到浅黄色的产物4-(3-苯甲腈)-丁烯。 在惰性气体保护下将4-(3_苯甲腈)_ 丁烯、三乙氧基硅烷、无水无氧甲苯按摩尔 比l : 1. 1 : 72.3(摩尔比)加入反应瓶中。搅拌均匀后，加入铂催化剂(2.6X10—7mmol)， 继续反应12h得产物[4-(3-苯甲腈)丁基]三乙氧基硅。 将MCM-41加入反应瓶中，再加入无水甲苯(10mL)，待其充分浸润后，加入 [4-(3-苯甲腈)丁基]三乙氧基硅，室温下搅拌2h。其中MCM-41与[4-(3-苯甲腈)丁基] 三乙氧基硅的给料比为l : 0.015(摩尔比)。产物经选择蒸发分离后，在真空下于12(TC 下加热24h。然后用甲苯、乙醇依次洗涤后在8(TC下干燥，即可得偶极分子修饰的介孔硅材 料，记为FMSS。 将干燥的FMSS称重后加入到布洛芬的饱和正己烷溶液中，搅拌反应24h实现对药 物的负载。药物负载后的FMSS经过分离、洗涤后置于6(TC烘箱中干燥。然后将干燥后的样 品压成直径6cm的小片备用。将载药后的样品放置在密封良好的银电极中间，浸入37°C的 模拟体液中。施加O. 1Hz的方波电压，每设定时间取样以供检测药物浓度，并用相同体积的 新鲜溶液补充。药物浓度由UV:Vis分光光度计检测，特征吸收在265nm左右。
图12为载药后的FMSS在0. 1Hz外加电场下的药物释放行为，由图可见，此时药物 分子IBU释放速度相对较快，在6小时达到85%的药物释放。这是由于在交变电场的作用 下，修饰的偶极分子由于固偶极的作用沿电场做定向运动，相当于"搅拌器"的作用引起负 载药物的快速释放。由图13中IBU-FMSS的药物释放行为的P印pas方程拟合可见此时药 物扩散系数n为0. 6，为非菲克扩散机制。
实施例4 向NaOH浓溶液中加入一定量CTAB， 8(TC搅拌至清液后加入二氧化硅，然后转移至 水热釜中，于115t:的烘箱中加热24h，取出后过滤，洗涤，干燥得介孔硅粗产物PMCM。此时 加入的原料比为lSi02 : 0 . 05NaOH : 0. 1CTAB : 201120(摩尔比)。将粗产物PMCM置于乙 醇中，再加入适量HC1 (1M)，加热回流8h，过滤，洗涤、烘干即可得MCM-41介孔材料。此时乙醇与HCi给料比约为io : i(体积比)。 将4-溴-1- 丁烯、无水无氧乙醚和t- 丁基锂在氩气气体保护下加入到Schlenk 反应瓶中，在_781:下反应2h。然后在惰性气体保护下逐滴加入3-溴-苯腈的乙醚溶 液，在-78t:下反应4h后，将反应体系自动升至室温结束反应。给料比为4-溴-l-丁
烯3-溴-苯腈t-丁基锂无水无氧乙醚=i : i : 2.3 : 40(摩尔比)。用水和
NaCl处理粗产物，再用乙醚萃取，过滤干燥后以氯仿、石油醚为洗脱剂，通过硅胶柱层提纯， 最终得到浅黄色的产物4-(3-苯甲腈)-丁烯。 在惰性气体保护下将4-(3_苯甲腈)_ 丁烯、三乙氧基硅烷、无水无氧甲苯按摩尔 比l : 1. 1 : 72.3(摩尔比)加入反应瓶中。搅拌均匀后，加入铂催化剂(2.6X10—7mmol)， 继续反应12h得产物[4-(3-苯甲腈)丁基]三乙氧基硅。 将MCM-41加入反应瓶中，再加入无水甲苯(10mL)，待其充分浸润后，加入 [4-(3-苯甲腈)丁基]三乙氧基硅，室温下搅拌2h。其中MCM-41与[4-(3-苯甲腈)丁基] 三乙氧基硅的给料比为l : 0.015(摩尔比)。产物经选择蒸发分离后，在真空下于12(TC 下加热24h。然后用甲苯、乙醇依次洗涤后在8(TC下干燥，即可得偶极分子修饰的介孔硅材 料，记为FMSS。 将干燥的FMSS称重后加入到阿司匹林的饱和SBF溶液中，搅拌反应24h实现对药 物的负载。药物负载后的FMSS经过分离、洗涤后置于6(TC烘箱中干燥。然后将干燥后的样 品压成直径6cm的小片备用。将载药后的样品放置在密封良好的银电极中间，浸入37°C的 模拟体液中。施加1Hz的方波电压，每设定时间取样以供检测药物浓度，并用相同体积的新 鲜溶液补充。药物浓度由UV:Vis分光光度计检测，特征吸收在296nm左右。
载药后的FMSS在1Hz外加电场下的药物释放行为较0. 1Hz下的释放速度有所增 加，3h即可达到90%的药物释放，而8h后药物基本释放完毕。结合实施例3和4可见，药物 的释放速率可由改变外加电场的频率来实现调控。由Asp-FMSS的药物释放行为的P印pas 方程拟合可知，此时药物释放为非菲克扩散机制。
实施例5 将嵌段共聚物E02。P07。E02。(P123)溶于适量HC1溶液中，35"搅拌溶解后，加入正 硅酸乙酯(TEOS)继续搅拌20h后，将其在8(TC的烘箱中陈化24h取出过滤、洗涤。最后于 500。C下煅烧6h得终产物SBA-15。加入原料的质量比一般为1TE0S : 0. 47P123 : 1. 03HC1 :17.65H20。 将4-溴-1- 丁烯、无水无氧乙醚和t- 丁基锂在氩气气体保护下加入到Schlenk 反应瓶中，在_781:下反应2h。然后在惰性气体保护下逐滴加入3-溴-苯腈的乙醚溶 液，在_781:下反应4h后，将反应体系自动升至室温结束反应。给料比为4-溴-1- 丁
烯3-溴-苯腈t-丁基锂无水无氧乙醚=i : i : 2.3 : 40(摩尔比)。用水和
NaCl处理粗产物，再用乙醚萃取，过滤干燥后以氯仿、石油醚为洗脱剂，通过硅胶柱层提纯， 最终得到浅黄色的产物4-(3-苯甲腈)-丁烯。 在惰性气体保护下将4-(3_苯甲腈)_ 丁烯、三乙氧基硅烷、无水无氧甲苯按摩尔 比l : 1. 1 : 72.3(摩尔比)加入反应瓶中。搅拌均匀后，加入铂催化剂(2.6X10—7mmol)， 继续反应12h得产物[4-(3-苯甲腈)丁基]三乙氧基硅。 将SBA-15加入反应瓶中，再加入无水甲苯(10mL)，待其充分浸润后，加入[4-(3-苯甲腈)丁基]三乙氧基硅，室温下搅拌24h。其中SBA-15与[4-(3-苯甲腈)丁 基]三乙氧基硅的给料比为1 : 0.015(摩尔比)。产物经选择蒸发分离后，在真空下于 12(TC下加热24h。然后用甲苯、乙醇依次洗涤后在8(TC下干燥，即可得偶极分子修饰的介 孔硅材料，记为FMSS。 将干燥的FMSS称重后加入到阿司匹林的饱和SBF溶液中，搅拌反应24h实现对药 物的负载。药物负载后的FMSS经过分离、洗涤后置于6(TC烘箱中干燥。然后将干燥后的样 品压成直径6cm的小片备用。将载药后的样品放置在密封良好的银电极中间，浸入37°C的 模拟体液中。施加10Hz的方波电压，每设定时间取样以供检测药物浓度，并用相同体积的 新鲜溶液补充。药物浓度由UV:Vis分光光度计检测，特征吸收在296nm左右。
FMSS在10Hz外加电场下的药物释放行为与在1Hz下的释放速度相似，可见此时功 能偶极分子的定向转动已跟不上电场的变化，使极性分子无法沿电场方向正常定向，从而 对药物的释放速度无太大影响。
实施例6 向NaOH浓溶液中加入一定量CTAB， 8(TC搅拌至清液后加入二氧化硅，然后转移至 水热釜中，于115t:的烘箱中加热24h，取出后过滤，洗涤，干燥得介孔硅粗产物PMCM。此时 加入的原料比为lSi02 : 0 . 05NaOH : 0. 1CTAB : 201120(摩尔比)。将粗产物PMCM置于乙 醇中，再加入适量HC1 (1M)，加热回流8h，过滤，洗涤、烘干即可得MCM-41介孔材料。此时乙 醇与HCl给料比约为lO : l(体积比)。 将4-溴-1- 丁烯、无水无氧乙醚和t- 丁基锂在氩气气体保护下加入到Schlenk 反应瓶中，在-9(TC下反应2h。然后在惰性气体保护下逐滴加入3-溴-苯腈的乙醚溶 液，在-g(TC下反应4h后，将反应体系自动升至室温结束反应。给料比为4-溴-1- 丁
烯3-溴-苯腈t-丁基锂无水无氧乙醚=i : i : 2.3 : 40(摩尔比)。用水和
NaCl处理粗产物，再用乙醚萃取，过滤干燥后以氯仿、石油醚为洗脱剂，通过硅胶柱层提纯， 最终得到浅黄色的产物4-(3-苯甲腈)-丁烯。 在惰性气体保护下将4-(3_苯甲腈)_ 丁烯、三乙氧基硅烷、无水无氧甲苯按摩尔 比l : 1. 1 : 72.3(摩尔比)加入反应瓶中。搅拌均匀后，加入铂催化剂(2.6X10—7mmol)， 继续反应12h得产物[4-(3-苯甲腈)丁基]三乙氧基硅。 将MCM-41加入反应瓶中，再加入无水甲苯(10mL)，待其充分浸润后，加入 [4-(3-苯甲腈)丁基]三乙氧基硅，(TC下搅拌24h。其中MCM-41与[4-(3-苯甲腈)丁基] 三乙氧基硅的给料比为l : 0. l(摩尔比)。产物经选择蒸发分离后，在真空下于12(TC下 加热24h。然后用甲苯、乙醇依次洗涤后在24(TC下干燥，即可得偶极分子修饰的介孔硅材 料，记为FMSS。 所得产物中具有硅烷端基接枝的偶极分子占介孔硅总质量的百分比为20wt^。
将干燥的FMSS称重后加入到阿司匹林的饱和SBF溶液中，搅拌反应24h实现对药 物的负载。药物负载后的FMSS经过分离、洗涤后置于6(TC烘箱中干燥。然后将干燥后的样 品压成直径6cm的小片备用。将载药后的样品放置在密封良好的银电极中间，浸入37°C的 模拟体液中。施加1Hz的方波电压，每设定时间取样以供检测药物浓度，并用相同体积的新 鲜溶液补充。药物浓度由UV:Vis分光光度计检测，特征吸收在296nm左右。
实施例7
向NaOH浓溶液中加入一定量CTAB， 8(TC搅拌至清液后加入二氧化硅，然后转移至 水热釜中，于115t:的烘箱中加热24h，取出后过滤，洗涤，干燥得介孔硅粗产物PMCM。此时 加入的原料比为lSi02 : 0 . 05NaOH : 0. 1CTAB : 201120(摩尔比)。将粗产物PMCM置于乙 醇中，再加入适量HC1 (1M)，加热回流8h，过滤，洗涤、烘干即可得MCM-41介孔材料。此时乙 醇与HCl给料比约为lO : l(体积比)。 将4-溴-1- 丁烯、无水无氧乙醚和t- 丁基锂在氩气气体保护下加入到Schlenk反 应瓶中，在(TC下反应2h。然后在惰性气体保护下逐滴加入3-溴-苯腈的乙醚溶液，在(TC 下反应4h后，将反应体系自动升至室温结束反应。给料比为4-溴-1- 丁烯3-溴-苯
腈t-丁基锂无水无氧乙醚=i : i : 2.3 : 40(摩尔比)。用水和NaCi处理粗产物，
再用乙醚萃取，过滤干燥后以氯仿、石油醚为洗脱剂，通过硅胶柱层提纯，最终得到浅黄色
的产物4-(3-苯甲腈)-丁烯。 在惰性气体保护下将4-(3-苯甲腈)-丁烯、三乙氧基硅烷、无水无氧甲苯按摩尔 比l : 1. 1 : 72.3(摩尔比)加入反应瓶中。搅拌均匀后，加入铂催化剂(2.6X10—7mmol)， 继续反应2h得产物[4-(3-苯甲腈)丁基]三乙氧基硅。 将MCM-41加入反应瓶中，再加入无水甲苯(10mL)，待其充分浸润后，加入 [4-(3-苯甲腈)丁基]三乙氧基硅，100。C下搅拌0.5h。其中MCM-41与[4-(3-苯甲腈) 丁基]三乙氧基硅的给料比为1 : 0.005(摩尔比)。产物经选择蒸发分离后，在真空下于 12(TC下加热24h。然后用甲苯、乙醇依次洗涤后在3(TC下干燥，即可得偶极分子修饰的介 孔硅材料，记为FMSS。 所得产物中具有硅烷端基接枝的偶极分子占介孔硅总质量的百分比为0. 05wt%。
将干燥的FMSS称重后加入到阿司匹林的饱和SBF溶液中，搅拌反应24h实现对药 物的负载。药物负载后的FMSS经过分离、洗涤后置于6(TC烘箱中干燥。然后将干燥后的样 品压成直径6cm的小片备用。将载药后的样品放置在密封良好的银电极中间，浸入37°C的 模拟体液中。施加1Hz的方波电压，每设定时间取样以供检测药物浓度，并用相同体积的新 鲜溶液补充。药物浓度由UV:Vis分光光度计检测，特征吸收在296nm左右。
实施例8 向NaOH浓溶液中加入一定量CTAB，8(TC搅拌至清液后加入二氧化硅，然后转移至 水热釜中，于115t:的烘箱中加热24h，取出后过滤，洗涤，干燥得介孔硅粗产物PMCM。此时 加入的原料比为lSi02 : 0 . 05NaOH : 0. 1CTAB : 201120(摩尔比)。将粗产物PMCM置于乙 醇中，再加入适量HCl(lM)，加热回流48h，过滤，洗涤、烘干即可得MCM-41介孔材料。此时 乙醇与HC1给料比约为10 : 1 (体积比)。 将4-溴-1- 丁烯、无水无氧乙醚和t- 丁基锂在氩气气体保护下加入到Schlenk 反应瓶中，在-45t:下反应2h。然后在惰性气体保护下逐滴加入3-溴-苯腈的乙醚溶 液，在-45t:下反应4h后，将反应体系自动升至室温结束反应。给料比为4-溴-l-丁
烯3-溴-苯腈t-丁基锂无水无氧乙醚=i : i : 2.3 : 40(摩尔比)。用水和
NaCl处理粗产物，再用乙醚萃取，过滤干燥后以氯仿、石油醚为洗脱剂，通过硅胶柱层提纯， 最终得到浅黄色的产物4-(3-苯甲腈)-丁烯。 在惰性气体保护下将4-(3-苯甲腈)-丁烯、三乙氧基硅烷、无水无氧甲苯按摩尔 比l : 1. 1 : 72.3(摩尔比)加入反应瓶中。搅拌均匀后，加入铂催化剂(2.6X10—7mmol)，继续反应48h得产物[4-(3-苯甲腈)丁基]三乙氧基硅。 将MCM-41加入反应瓶中，再加入无水甲苯(10mL)，待其充分浸润后，加入 [4-(3-苯甲腈)丁基]三乙氧基硅，6(TC下搅拌24h。其中MCM-41与[4-(3-苯甲腈)丁 基]三乙氧基硅的给料比为1 : 0.075(摩尔比)。产物经选择蒸发分离后，在真空下于 12(TC下加热24h。然后用甲苯、乙醇依次洗涤后在18(TC下干燥，即可得偶极分子修饰的介 孔硅材料，记为FMSS。 所得产物中具有硅烷端基接枝的偶极分子占介孔硅总质量的百分为10wt%。
将干燥的FMSS称重后加入到阿司匹林的饱和SBF溶液中，搅拌反应24h实现对药 物的负载。药物负载后的FMSS经过分离、洗涤后置于6(TC烘箱中干燥。然后将干燥后的样 品压成直径6cm的小片备用。将载药后的样品放置在密封良好的银电极中间，浸入37°C的 模拟体液中。施加1Hz的方波电压，每设定时间取样以供检测药物浓度，并用相同体积的新 鲜溶液补充。药物浓度由UV:Vis分光光度计检测，特征吸收在296nm左右。
本发明中偶极分子的强吸电子基团为硝基、硫氰基、异硫氰基或硫巯基，强共轭基 团为联苯或苯基乙炔基，硅烷端基接枝试剂为三甲氧基硅烷、二甲基一氯硅烷或甲基二甲 氧基硅烷时，制备方法参考以上实施例完成。
权利要求
一种偶极分子修饰的介孔硅材料，其特征在于，由具有硅烷端基接枝的偶极分子与具有孔道结构的介孔硅通过硅氧键偶联制成。
2. 如权利要求1所述的偶极分子修饰的介孔硅材料，其特征在于，所述具有硅烷端基 接枝的偶极分子占所述具有孔道结构的介孔硅总质量的0. 05wt% 50wt%。
3. 如权利要求1所述的偶极分子修饰的介孔硅材料，其特征在于，所述具有硅烷端基 接枝的偶极分子为偶极分子与硅烷端基接枝后制得，其中，偶极分子结构符合如下化学通 式其中，R1表示强吸电子基团，且R1选自氰基、硝基、硫氰基、异硫氰基和硫巯基；R2表示 可硅烷化基团，且R2为烯烃；R3为苯环或乙炔基；硅烷端基接枝试剂选自三乙氧基硅烷、三 甲氧基硅烷、二甲基一氯硅烷和甲基二甲氧基硅烷。
4. 如权利要求1所述的偶极分子修饰的介孔硅材料，其特征在于，所述具有孔道结构 的介孔硅选自MCM-41和SBA-15 ;所述具有硅烷端基接枝的偶极分子为[4-(3-苯甲腈)丁 基]三乙氧基硅。
5. 权利要求1 4中任一权利要求所述的偶极分子修饰的介孔硅材料的制备方法，其 特征在于，包括如下步骤(1) 分别制备具有硅烷端基接枝的偶极分子原料与具有孔道结构的介孔硅原料；(2) 将步骤(1)中制备的原料混合，并进行反应；(3) 反应产物清洗并干燥。
6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述具有硅烷端基接枝的 偶极分子原料为偶极分子与硅烷端基在惰性气体保护下合成，合成温度为-90 0°C。
7. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，混合原料为摩尔比为 1 : 0. 005 0. 1的MCM-41和[4-(3-苯甲腈)丁基]三乙氧基硅的混合物，或摩尔比 1 : 0. 005 0. 1的SBA-15和[4-(3-苯甲腈)丁基]三乙氧基硅的混合物；反应在无水 条件下进行，反应温度为0 IO(TC 。
8. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，干燥温度为30 24(TC。
9. 一种药物控制释放体系，其特征在于，以权利要求1 4中任一权利要求所述的偶极 分子修饰的介孔硅材料为载体负载疏水或亲水性小分子药物后制得。
10. 如权利要求9所述的药物控制释放体系，其特征在于，所述药物控制释放体系的释 药速率随外加电场频率的增加而增加，在1Hz外加电场频率下的释药速率为未加电场时的 释药速率的l倍以上。
全文摘要
本发明涉及一种偶极分子修饰的介孔硅材料及其制备和应用，该偶极分子修饰的介孔硅材料由具有硅烷端基接枝的偶极分子与具有孔道结构的介孔硅通过硅氧键偶联制成。以本发明的偶极分子修饰的介孔硅材料为载体制备的药物控制释放体系可通过调节外加电场实现体系内客体分子的连续性控制释放；介电性能测试表明，本发明的药物控制释放体系具有良好的电场响应性；本发明的药物控制释放体系释药后，经过简单清洗处理便可重复利用。
文档编号A61K47/24GK101766816SQ200910247729
公开日2010年7月7日 申请日期2009年12月30日 优先权日2009年12月30日
发明者李芳 , 祝迎春, 阮启超 申请人:中国科学院上海硅酸盐研究所