专利名称：用于治疗认知缺损的药盒、组合物、产品或医药的制作方法
技术领域：
本发明涉及通过使神经退化性疾病的治疗剂和特定结构的杂环化合物组合用于 治疗认知缺损的方法。
背景技术：
近年来，用不同功能机制的多种药物组合施药的共同治疗已用于许多疾病的药物 治疗，目的是预防和治疗疾病、减慢症状发生、补充或增强活性、通过减少施用药物的剂量 减少副作用、改善患者的顺应性和抑制药物耐药性发生。阿耳茨海默氏病(AD)是一种以认知缺损作为其主要症状的神经退化性疾病。在 现在社会逐渐老龄化的社会情况下，认知缺损的治疗成了一个非常重要的问题。虽然四种 药物盐酸多奈哌齐、酒石酸利伐斯的明、氢溴酸加兰他敏和盐酸美金刚在目前认为是治疗 AD的药物，但目前仅有多奈哌齐在日本被批准使用。使用上面提及的具有不同功能机制的药物同时治疗已作尝试，目的是要有效使用 很少的这些药物、或者使姑息性治疗转变成激进治疗。例如，乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌 齐和NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)抑制剂美金刚的组合使用的效果已被认可(JAMA 2004； 291:317-324)。另外，虽然仍然在开发阶段，已有报道与Π(960组合使用(Pharmacology， Biochemistry and Behavior,73，511—519 (2002))。认知缺损不但由AD引起，还可由多种其它病症例如脑血管病、Lewy体痴呆和帕金 森氏病引起。因此，寻找用于此认知缺损的具有共同效果的广泛的药物是重要的。另一方 面，含有在其基本骨架结构中具有咪唑并[l，2-a]吡啶_2 (3H)_酮的杂环化合物的认知增 强剂公开于 WO 01/09131 和 WO 02/060907。然而，公开了这些杂环化合物作为认知增强剂，用于治疗AD和老年性痴呆患者的 记忆缺损和记忆获得/存储缺损，并且未公开与现有的神经退化性疾病的治疗剂共同使用 有关的活性。另外，已发现这些杂环化合物与现有药物具有不同的功能机制，因为事实上 它们不具有乙酰胆碱酯酶抑制功能，而且会增加游离乙酰胆碱和多巴胺的量(Neurosci. Res.2002，26(suppl) :S131 ;J.Pharmacol. Exp. Ther. 317 1079-1087(2006))。专利文献1WO 01/09131专利文献2WO 02/060907非专利文献1
JAMA 2004 ；291 :317_324非专利文献2Pharmacology, Biochemistry and Behavior,73,511-519(2002)非专利文献3Neurosci. Res. 2002,26(suppl) :S131非专利文献4J. Pharmacol. Exp. Ther. 317 1079-1087 (2006)发明概述本发明提供了用于治疗认知缺损的药盒或医药，其包括神经退化性疾病的治疗剂 和以下通式(I)表示的杂环化合物[化学式1]或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐。本发明还提供了用于治疗认知缺损的药物组合物，其包括神经退化性疾病的治疗 剂和以下通式(I)表示的杂环化合物[化学式2]或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐。本发明还提供了一种组合物，其包括神经退化性疾病的治疗剂和以下通式(I)表 示的杂环化合物[化学式3]
R 4或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐。本发明还提供了一种产品，其包括神经退化性疾病的治疗剂和以下通式(I)表示 的杂环化合物[化学式4]
权利要求
一种用于治疗认知缺损的药盒，其包含神经退化性疾病的治疗剂和以下通式(I)表示的杂环化合物[化学式24]其中具有以下通式(II)的结构单元[化学式25]选自多种类型的具有通式(III)的结构单元[化学式26]R1和R2各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、乙酰基氨基、苄基氨基、三氟甲基、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基和 O (CH2)n R5(R5是乙烯基、C3 C6环烷基或苯基，并且n是0或1)；R3和R4各自独立地选自氢原子、C1 C6烷基、C3 C8环烷基和 CH(R7) R6；或者，R3和R4一起形成具有通式(IV)的螺环[化学式27]所述R6选自乙烯基、乙炔基、苯基(其可被C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羟基、1或2个卤素原子、二C1 C6烷基氨基、氰基、硝基、羧基或苯基取代)、苯乙基、吡啶基、噻吩基和呋喃基；所述R7是氢原子或C1 C6烷基；在通式(IV)中，结构单元B选自多种类型的具有通式(V)的结构单元[化学式28]所述结构单元B结合于通式(V)中*标示的位置以形成螺环；和R8是一个或多个选自下列的取代基氢原子、卤素原子、羟基、C1 C6烷氧基、氰基和三氟甲基；或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐；其中神经退化性疾病的治疗剂和所述式(I)杂环化合物是以治疗认知缺损的有效量施用。FPA00001211851800011.tif,FPA00001211851800012.tif,FPA00001211851800013.tif,FPA00001211851800021.tif,FPA00001211851800022.tif
2. 一种组合物，其包含神经退化性疾病的治疗剂和以下通式(I)表示的杂环化合物 [化学式29]
3. 一种产品，其包含神经退化性疾病的治疗剂和以下通式(I)表示的杂环化合物 [化学式34]
4. 一种医药，其包含神经退化性疾病的治疗剂，用于与以下通式(I)表示的杂环化合 物组合治疗认知缺损[化学式40]
5. 一种医药，其包含以下通式(I)表示的杂环化合物 [化学式45]
6.根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述杂环化合物是 至少一种选自下列的杂环化合物3，3-二苄基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)_酮，螺[咪唑并[l，2-a]吡啶-2 (3H)_酮-3，2'-茚满]，3，3-二丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)_酮，3，3-二丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)_酮，5，5-二苄基咪唑并[2，l-b]噻唑-6(5H)_酮，3，3-二苄基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)_酮，螺[咪唑并[l，2-a]吡啶-2(3H)_酮_3，2' -(4'-氟茚满)]，螺[咪唑并[l，2-a]吡啶-2(3H)_酮_3，2' _(5'-甲氧基茚满)]，螺[咪唑并[l，2-a]吡啶-2(3H)_酮_3，2' -(4'-氰基茚满)]，螺[咪唑并[2，Ι-a]异喹啉-2 (3H)-酮_3，2 ‘-茚满]，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2 (3H)-酮-3，2' -[1,2,5]噻二唑并[4,5-c]茚满]，螺[咪唑并[1，2-a]嘧啶-2 (3H)-酮_3，2 ‘-茚满]，螺[咪唑并[2，l_a]异喹啉-2(3H)_酮_3，4' _(1'-环戊烯)]，3，3-双(4-氯苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2(3H)_酮，8-环丙基甲氧基-3，3-二烯丙基咪唑并[l，2-a]吡啶_2(3H)_酮，螺[咪唑并[l，2-a]吡啶-2(3H)_酮_3，2' -(4'-羟基茚满)]，螺[8-羟基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2 (3H)-酮_3，2 ‘-茚满]，螺[8-甲氧基咪唑并[l，2-a]吡啶-2(3H)_酮_3，4' _(1'-环戊烯)]，和螺[8-环丙基甲氧基咪唑并[l，2-a]吡啶-2(3H)_酮_3，4' _(1'-环戊烯)]。
7.根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述杂环化合物是 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2 (3H)-酮_3，2 ‘-茚满]。
8.根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述认知缺损是由 脑血管病、Lewy体痴呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、皮克氏病、亨延顿氏病或唐氏综合征 引起的。
9.根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述认知缺损是因 衰老所致记忆缺损。
10.根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退化性疾 病的治疗剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂或非竞争性NMDA受体拮抗剂。
11.根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退化性疾 病的治疗剂是盐酸多奈哌齐、酒石酸利伐斯的明或氢溴酸加兰他敏。
12.根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退化性疾 病的治疗剂是盐酸美金刚。
13.根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退化性疾 病的治疗剂和所述杂环化合物、其水合物或其药学可接受的盐是同时施用的。
14.根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退化性疾 病的治疗剂和所述杂环化合物、其水合物或其药学可接受的盐是单个、整体的药物剂型的 一部分。
15.根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退化性疾 病的治疗剂和所述杂环化合物、其水合物或其药学可接受的盐是分别施用的。
16.根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退化性疾 病的治疗剂和所述杂环化合物、其水合物或其药学可接受的盐是连续地施用的。
17.根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退化性疾 病的治疗剂和所述杂环化合物、其水合物或其药学可接受的盐是以单独施用时的亚治疗的 量施用的。
18.根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退 化性疾病的治疗剂是盐酸多奈哌齐，并且所述杂环化合物是螺[咪唑并[l，2-a]吡 啶-2(3H)_ 酮 _3，2'-茚满]。
全文摘要
提供了用于治疗认知缺损的药盒、组合物、产品或医药，其包括神经退化性疾病的治疗剂和以下通式(I)表示的杂环化合物或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐。
文档编号A61P25/28GK101969948SQ20098010679
公开日2011年2月9日 申请日期2009年2月27日 优先权日2008年2月28日
发明者山口芳正, 松野俊行, 齐藤贤一 申请人:全药工业株式会社