专利名称：用于口腔施药的包含油性物质的膜状制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于口腔施药的包含至少一种油性物质的固体膜状制剂。
技术背景
已知在口腔区域和在口腔中的粘膜上应用的扁平状剂型，即所谓的干胶片 (wafer)。US 3,444,858专利说明书描述了基于一种包含明胶的材料的药物条。此外，膜 形式的药物在二十世纪七十年代初已有描述，例如，在NewEnghnd Journal of Medicine， 289, 533-535(197 中。DE M49865实用新型说明书描述了包含多种活性成分和活性成 分浓度的膜形式的活性药物成分载体。
美国专利说明书第4,128,445号公开了用于负载含有活性成分的载体材料的技术 方案，且就此提出在预制的膜状制剂上随后加入活性成分制剂。此文件描述了在干燥和 潮湿形式下，目的在于活性成分在层上均勻的、依次的分布的负载方法。
还已知的是在医药领域以外应用负载了活性成分的膜的方案。例如，EP0219762 公开了一种使用辊涂法涂覆了淀粉、明胶、甘油或山梨糖醇的水溶性膜。在这方面，其 中还说明了这种剂型可以使用调味物质制备。
在EP 0460588中描述了适于制备含有调味物质的膜状制剂的配方。考虑使用 20 60wt%的成膜物、2 40wt%的成胶物、0.1 35wt%的活性成分或调味物质、以及 不超过40wt%的惰性填料的组合物以提供特别的优点。除了其他化合物，聚乙烯醇被提 及作为成胶物。然而，已显示出的是，聚乙烯醇的成胶性能与在该公开出版物中所述的 成膜物只有有限程度的相容性。20重量份以上的含量的成膜物(多数为糖衍生物、聚乙 烯醇等)导致了在薄层的干燥(其为制备工艺的一部分)中已发生的显著的香味损失。
从EP 045M46中还已知在口腔区域应用的含有调味物质的剂型，但此文献未描 述在制备和/或储存期间防止调味物质的蒸发的任何方法。作为该问题的解决方案， DE 19652257描述了单独剂量的膜状剂型，其与液体接触后迅速崩解，且其制备过程可以 避免在制备和储存期间活性成分的损失。这些膜状剂型具有微滴形式的内部脂溶相，该 微滴包括调味物质并位于外部的固体水溶相中，相对于无水部分，该外部相包含至少 40wt%的聚乙烯醇、高至30wt%的表面活性物质和相对于外部相的0.1 30wt%的内部 相。
在口腔中应用的膜状制剂在市场上已能提供作为包含活性成分或者包含调味 物质的剂型。例如，不需要吮吸或咀嚼就可以在舌头上留下清香口感的干胶片-薄 条由 Wrigley 公司在 ECLIPSE FLASH 名下以〃 Peppermint “、 “ Wild-Mint “ 和〃 Lemon-Frost"风味出售，或由Pfizer公司在Listerine PocketPaks 商标下以 "Cool Mint "、"FreshBurst "、Cinnamon 和“Fresh Citrus“风味出售。
使用亲水性的成膜聚合物以实现膜状制剂在与唾液接触后迅速崩解或者迅速溶 解的性能。
然而，如果以在口腔中迅速溶解的膜状制剂施用油性物质，基体(亲水性成膜聚合物)和要引入基体中的油性物质(疏水性的)的性能差异会造成问题。
由于亲水性聚合物通常对亲油性物质仅具有低吸收能力，亲水性膜能够负载的 油性物质的量是有限的。如果以亲水性聚合物处理大量的油性液体至膜中，由于在此情 况下油性物质渗出，例如，由于在化合物的制备过程中或者其后在膜的储存过程中发生 的相分离(水包油乳液的分离)，此缺陷变得特别明显。
然而，对于一些应用，需要在膜状制剂中容纳大量的油性物质。例如，为了得 到想要的疗效，可能需要用膜来负载大量的油性活性成分。例如，对于用作祛风药的活 性成分二甲基硅油，约80mg的剂量有疗效的。例如，通过已知的液体剂型的方式来施用 所述剂量。对于通过在口中迅速崩解的膜状制剂的方式给药来说，这个量无论如何都是 太大了，以至于不能制备稳定的膜。
为避免在以亲水性膜负载疏水性物质的过程中发生的稳定性问题，通常向由亲 水性聚合物和疏水性液体或者油性物质组成的材料中加入减少相之间的界面张力的表面 活性物质，即表面活性剂或者乳化剂。例如，美国专利第6,177,096号公开了加入表面活 性物质的膜状剂型的制备。
然而，在口腔制剂中使用表面活性物质经常是不受欢迎的，因为其导致肥皂似 的异味而对于口感具有负面影响。此外，如果表面活性物质本身不具有成膜性能，向成 膜聚合物添加的表面活性物质的量限制了膜对油性物质的可能的总负载。发明内容
因此，本发明要解决的问题是提供在与唾液或其他水性液体接触后迅速崩解的 膜状制剂，其可以稳定地容纳大量的至少一种油性物质而不包含任何额外的表面活性物 质。
令人惊讶的是，我们发现某些成膜聚合物即使不加入额外的表面活性物质仍能 够稳定大量的油性物质，且藉此可以制备出稳定膜。
所述即使不加入额外的表面活性物质仍能够稳定大量的至少一种油性物质的成 膜聚合物为完全水解的聚乙烯醇和部分水解的聚乙烯醇。
聚乙烯醇是乙烯醇的水溶性聚合物。乙烯醇通常以乙醛的互变异构形式存在。 出于此原因，聚乙烯醇不能通过其单体的聚合而制备，而是通过聚乙酸乙烯酯的皂化作 用获得。为此，聚乙酸乙烯酯由氢氧化钠皂化或者水解。未被氢氧化钠完全皂化的聚乙 烯醇含有乙烯醇单元和乙酸乙烯酯单元。此聚乙烯醇是指部分水解的聚乙烯醇。
已知聚乙烯醇能增加其他表面活性剂的表面活性效果。同样已知的是其良好的 乳化能力(化妆品，护肤膜，US 2005/0019291A1)。虽然在DE 19652257A1中提到了聚 乙烯醇在制备用于口腔应用的包含油性组分的稳定固体膜中同时用作成膜物和(可能唯 一的)乳化剂，但根据此出版物公开的指示，各自相对于总的无水体系，内部(油性)相 的部分被限制为最大30% (g/g)，且成膜物的部分的量为至少40% (g/g)。
相比之下，本发明的水溶性固体膜状制剂包含30 80wt%，优选40 60wt% 的至少一种油性物质，以及5 70wt%，在优选实施方式中5 60wt%的至少一种部分 水解或者完全水解的聚乙烯醇。在一个优选的实施方式中，水溶性膜状制剂包含部分水 解的聚乙烯醇，特别是水解度约88%，S卩，水解度为86.7 88.7%的部分水解的聚乙烯
在一个特别优选的实施方式中，部分水解的聚乙烯醇具有约88%的水解度，以 及在20°C下4%的水溶液具有4至40mPa · s的粘度。由KuraraySpecialities欧洲公司 以商品名 Mowiol 提供的聚乙烯醇，即，Mowiol 5_88、Mowiol 8-88, Mowiol 13-88、Mowiol 18-88、Mowiol 23-88、Mowiol 26-88 和Mowiol 32-88，以及类 似的产品，可作为特别优选的部分水解的聚乙烯醇的例子而被提及。
在此的油性物质是指在室温下(20°C 23°C )为液体并微溶于水或者不溶于水的 物质、这些物质的混合物和含有溶于其中的组分的这些物质。油性物质包括，例如，化 合物，如脂肪油(部分不饱和脂肪酸的甘油酯)、矿物油(主要通过石油的蒸馏和精炼得 到的碳水化合物)、合成油(合成制备的油，例如，二元酸的酯，硅油)和挥发油(包含 大量萜烯的植物和植物部分的萃取物，以及合成得到的该物质)。
所述油性物质可以是药物活性成分，如聚二甲基硅氧烷(dimethicone)或二甲基 硅油(simethicone)，但其也可以具有其他功能，如作为调味剂。
在优选的实施方式中，所述油性物质为聚二甲基硅氧烷或二甲基硅油。聚二甲 基硅氧烷，化学名α-(三甲基甲硅烷基)-ω-甲基聚[氧(二甲基亚甲硅基)]，是一种 无色透明的液体，其可以与氯仿或醚混溶，但其与水或乙醇不能混溶。二甲基硅油是聚 二甲基硅氧烷与二氧化硅的混合。这两种物质都是药物活性成分，其作为消泡剂经过口 服施用，并能够缓解在消化道中的过量气体导致的腹胀和疼痛。作为药物，二甲基硅油 可作为咀嚼片剂或液体的形式使用。市面上可提供的药物的制剂名为，例如Elugan 、 Endo-Paractol 、Espumisan 、Imogas 、Lefax 禾口Simethicon-ratiopharm 。
可能包含在制剂中的其他油性物质为薄荷醇、苦茴香油、薄荷油、J"蒿子油。
薄荷油(Menthaepeperitaeaetheroleum)是一种由薄荷植物(Menthapiperita)得到 的挥发油。由于薄荷油的助消化和抗膨胀性能，其被用作祛风药并被施用以治疗上消化 道痉挛和胆管痉挛。
薄荷油的主要组分是薄荷醇和薄荷酮。薄荷醇是一种单环单萜醇，在水中微 溶，溶解量为(Ug/ι。在室温下，薄荷醇是无色结晶状固体。
^■蒿子油(Carvi aetheroleum)是一种由^■蒿植物(Carum carvi L.)的完全成熟的果实得到的挥发油。其也被用作祛风药。
苦茴香油是一种由种子的蒸汽蒸馏得到的德国茴香(FoeniculiamariFructus)的挥发油。苦茴香油特别助消化，并在消化道中具有解痉效果。
根据本发明的制剂可由5 70Wt%的至少一种部分或者完全水解的聚乙烯醇和 30 80Wt%的至少一种油性物质组成。部分或者完全水解的聚乙烯醇部分的量优选为 40 60wt%，且油性物质部分为40 60wt%。
在一个优选的实施方式中，各自相对于干燥部分，根据本发明的膜状制剂由 40wt%的至少一种部分或者完全水解的聚乙烯醇和60Wt%的至少一种油性物质(优选为聚二甲基硅氧烷或二甲基硅油)组成。
在特别优选的实施方式中，除了聚二甲基硅氧烷或二甲基硅油以外，所述制剂 还包含薄荷油、苦茴香油和^■蒿子油中的至少一种挥发油。
然而，本发明并不限于至少一种聚乙烯醇和一种或多种油性物质的水溶性固体 膜状制剂。在优选的实施方式中，所述膜状制剂可以进一步包含亲水性聚合物，即使这 些另外的聚合物是这样的聚合物如果仅使用这些聚合物作为基体材料且不再进一步加 入表面活性物质，则不可能制备出包含大量的油性物质的稳定膜。
所述额外的亲水性聚合物优选选自纤维素和纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、 聚氧化乙烯、支链淀粉、羟丙基化的木薯淀粉和藻酸盐中。在特别优选的实施方式中， 额外的亲水性聚合物选自羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中。
所述膜状制剂可进一步包含赋形剂或添加剂。例如，可以向聚合物材料中加入 甘油、山梨糖醇(sorbidex)、三氯蔗糖(sucralose)、薄荷醇和/或着色剂以制备膜状制 剂。
在膜状制剂中可能包含的优选的组分的量列于表1中
表1 制剂中包含的组分的量
权利要求
1.一种水溶性固体膜状制剂，其包含选自完全和部分水解的聚乙烯醇中的至少一 种成膜聚合物；和至少一种油性物质，其被引入到所述成膜聚合物中，并且相对于所述 制剂的干燥部分，其含量为至少30wt%。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述部分水解的聚乙烯醇选自水解度为 约88%的部分水解的聚乙烯醇中。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述部分水解的聚乙烯醇在为4% 水性溶液时的粘度为4 40mPa · S。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述不溶于水的液体选自活性成分/药 物活性成分和调味剂中。
5.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其特征在于，相对于所述制剂的干燥部 分，所述油性物质的含量为至少40wt%，优选为至少50wt%。
6.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其特征在于，相对于所述制剂的干燥部 分，所述油性物质的含量为不超过80wt%，优选为不超过60wt%。
7.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其特征在于，所述油性物质为二甲基硅 油、聚二甲基硅氧烷、薄荷油、苦茴香油或 蒿子油。1
8.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其特征在于，其包含至少一种额外的亲 水性聚合物。
9.根据权利要求7所述的制剂，其特征在于，所述额外的聚合物选自纤维素、纤维素 衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、支链淀粉、羟丙基化的木薯淀粉和藻酸盐中。
10.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其特征在于，其包括一种或多种赋形剂 或添加剂，优选自甘油、山梨糖醇、三氯蔗糖、薄荷醇和着色剂中。
11.一种制备根据前述权利要求中任一项所述的制剂的方法，其特征在于，该方法包 括将包含以下组分的材料涂覆在载体上并干燥此涂层的步骤至少一种完全或者部分水 解的聚乙烯醇；和水性溶剂中的油性物质，相对于所述制剂的干燥部分，其含量为至少 30wt%。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为水。
13.根据权利要求1 9中任一项所述的制剂作为用于治疗胃肠道疾病的祛风药的用途。
全文摘要
本发明涉及水溶性固体膜状制剂，其包含选自完全和部分水解的聚乙烯醇中的至少一种成膜聚合物；和至少一种不溶于水的油性液体，其被引入到所述成膜聚合物中，并且相对于所述制剂的干燥部分，其含量为至少30wt％。本发明还涉及制备所述制剂的方法和该制剂的用途。
文档编号A61P1/14GK102026630SQ200980116814
公开日2011年4月20日 申请日期2009年4月30日 优先权日2008年5月13日
发明者霍格·派欧威斯基, 马克·米勒 申请人:Lts罗曼治疗方法有限公司