专利名称：：一种含有法罗培南钠的片剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有法罗培南钠的片剂，属于药物制剂领域。
背景技术：
：法罗培南(Faropenem)是一个非典型P-内酰胺类抗生素，属于青霉烯类的衍生物。碳青霉烯类及青霉烯类两大类化合物已吸引人们极大的兴趣，青霉烯类更有独特的优点，现有五个青霉烯类衍生物在开发之中，法罗培南便是其中之一。除对抑制绿脓杆菌较弱外，其抗菌谱广、对厌氧菌特别有效，胜过碳青霉烯类抗生素。它对需氧和厌氧的革兰阳性菌、革兰阴性菌显示出广谱的抗菌活性，特别是对耐药的葡萄球菌、肠球菌等革兰阳性菌和拟杆菌等厌氧菌的活性都优于现有的口服抗菌药。法罗培南与青霉素结合蛋白有很好的亲合力及良好的内酰胺酶稳定性，较少产生耐药，主要用于敏感细菌所致的呼吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系统感染和胆道感染等。但在法罗培南钠稳定性试验中，样品在4(TC和6(TC条件下放置5天和10天，杂质均有较大量的增加，提示样品对温度不稳定，应低温保存。e-内酰胺抗生素通常对水分较敏感，其主要降解途径为分子中的P-内酰胺环受水分子的攻击开环降解，反应速度取决于系统中的含水量。在较低温度下，头孢菌素的热分解速率随样品中含水量的增加而增加(赵霞，胡昌勤，金少鸿.法罗培南钠热降解特性的研究及主要热降解产物的结构确证.中国抗生索杂志.2005,6(30):341343)。CN1616080(公开日2005.05.18)公开了一种含有谷胱甘肽的法罗培南药物组合物，该组合物含有法罗培南或其药学上可接受的盐或水合物以及谷胱甘肽或其药学上可以接受的盐。CN101011394(公开日2006.11.28)公开了一种法罗培南钠速效注射剂和长效注射剂。
发明内容为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种法罗培南钠的片剂，克服了法罗培南钠普通片剂药味苦难以下咽，酸性环境和热环境下稳定性差等缺点，服用方便，大大减少了用药的副反应，提高了患者用药的顺应性，同时亦能达到快速起效的目的。本发明提供的一种含有法罗培南钠的片剂，它由如下重量份的组分组成法罗培南钠20-50份崩解剂2025份5%聚乙烯吡咯烷酮95%的乙醇溶液210份填充齐U2030份润滑剂0.52份上述法罗培南钠片剂的处方中，所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素(L-HPC)或/和交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)。上述法罗培南钠片剂的处方中，所述的填充剂选自微晶纤维素、微粉硅胶和淀粉中的一种或多种。上述法罗培南钠片剂的处方中，所述的润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或多种。法罗培南钠片剂还可以含有矫味剂，所述矫味剂为甜菊糖、糖精钠和阿斯巴甜中的一种或多种。通过效果实施例7法罗培南钠片的分散均匀性和体外溶出度实验可以看出，本发明实施例制备的法罗培南钠片剂溶出度优于现有技术报道的法罗培南钠普通片，尤其是实施例3、5制备的片剂体外溶出速度快，溶出差异小，50秒内累积溶出量接近100%，几乎全部溶出；而对照品溶出缓慢，且片间溶出度差异大，5min累积溶出量仅在90X左右。因此，在本发明一个优选的实施例中，所述法罗培南钠片剂由如下重量份的组分组成法罗培南钠(主药)44.1份微晶纤维素(填充剂)25.7份微粉硅胶(填充剂)4.3份交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂)20份阿斯巴甜(矫味剂)1.4份5%PVPk3095X乙醇溶液适量硬脂酸镁(润滑剂)0.8份在本发明另一个优选的实施例中，所述法罗培南钠片剂由如下重量份的组分组成法罗培南钠(主药)44.1份淀粉(填充剂)25.7份微粉硅胶(填充剂)4.3份交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂)12.8份[OO31]低取代羟丙基纤维素(崩解剂)7.1份阿斯巴甜(矫味剂)1.4份5%PVPk3095X乙醇溶液适量硬脂酸镁(润滑剂)0.8份本发明与现有技术相比具有如下显著的进步按本发明制备方法获得的法罗培南钠片剂与市售的法罗培南钠普通片相比较，它极大的提高了药物的体外溶出度。由表1可以看出，本发明实施例的各法罗培南钠片剂及对照品崩解时间和溶出度均稳定，符合其剂型特点，尤其是参照实施例3和实施例5制成的片剂，lmin内溶出度均达到了96%以上，溶出速度明显优于其他实施例制成的片剂。其它实施例制成的片剂也在150s内几乎完全溶出。本发明的法罗培南钠片剂比对照品崩解时限大大减少，短时间内能溶出更多的药物成分，在人体内表现为起效更快，药物浓度更高，更适合有吞咽困难的老人和小孩服用。另外，由表2可以看出，随着贮藏时间的增加，本发明的法罗培南钠片剂和对照品的崩解时间都有不同程度的延长，但本发明的法罗培南钠片剂的溶出度基本恒定，而对照4品在高温下的溶出度明显降低。本发明的法罗培南钠片剂的含量也保持恒定，对照品片剂在高温环境下相对储藏0天的样品而言有所降低，提示本发明的法罗培南钠片剂热稳定性要比对照品稳定。本发明的法罗培南钠片剂在高湿环境下含量和溶出度随储藏时间增加无变化，对照品片剂在高湿环境下含量和溶出度均有所降低，提示法罗培南钠片剂在高湿环境下比法罗培南钠普通片剂稳定。另外法罗培南钠片剂颜色色泽均一，储藏过程无变化。法罗培南钠普通片剂储藏十天后颜色由初始的类白色变为浅黄色。具体实施例方式本部分实施例包括实施例l-8，本发明提供的法罗培南钠片剂不仅仅限于该部分的实施例。实施例1法罗培南钠片剂法罗培南钠(主药)123.5g微晶纤维素(填充剂)44g微粉硅胶(填充剂)12g交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂)64g低取代羟丙基纤维素(崩解剂)20g阿斯巴甜4g5%PVPk3095X乙醇溶液适量硬脂酸镁(润滑剂)0.8%共制1000片，每片片重O.28g，主药以法罗培南计为0.10g。制备工艺将原料药粉碎过100目筛；将其余的辅料粉碎过80目筛；准确称取处方量的原辅料，混合均匀，5%PVPk3095X乙醇溶液制粒，18目筛整粒，4(TC干燥。加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，过18目筛，测定颗粒主药含量，确定片重，压片，即得。所得片剂分散时限为48s。实施例2法罗培南钠片剂法罗培南钠(主药)123.5g微晶纤维素(填充剂)72g微粉硅胶(填充剂)12g交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂)36g低取代羟丙基纤维素(崩解剂)20g阿斯巴甜4g5%PVPk3095X醇溶液适量硬脂酸镁(润滑剂)0.8%共制1000片，每片片重O.28g，主药以法罗培南计为0.10g。制备工艺将原料药粉碎过100目筛；将其余的辅料粉碎过80目筛；准确称取处方量的原辅料，混合均匀，5%PVPk3095X乙醇溶液制粒，18目筛整粒，4(TC干燥。加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，过18目筛，测定颗粒主药含量，确定片重，压片，即得。所得片剂分散时间为84s。实施例3法罗培南钠片剂法罗培南钠(主药)123.5g微晶纤维素(填充剂)60g微粉硅胶(填充剂)10g交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂)60g低取代羟丙基纤维素(崩解剂)log阿斯巴甜4g5%PVPk3095X乙醇溶液适量硬脂酸镁(润滑剂)0.8%共制1000片，每片片重O.28g，主药以法罗培南计为0.10g。制备工艺将原料药粉碎过100目筛；将其余的辅料粉碎过80目筛；准确称取处方量的原辅料，混合均匀，5%PVPk3095X乙醇溶液制粒，18目筛整粒，4(TC干燥。加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，过18目筛，测定颗粒主药含量，确定片重，压片，即得。所得片剂分散时间为72s。实施例4法罗培南钠片剂法罗培南钠(主药)123.5g淀粉(填充剂)72g微粉硅胶(填充剂)12g交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂)36g低取代羟丙基纤维素(崩解剂)20g阿斯巴甜4g5%PVPk3095X醇溶液适量硬脂酸镁(润滑剂)0.8%共制1000片，每片片重0.28g，主药以法罗培南计为0.10g。制备工艺将原料药粉碎过100目筛；将其余的辅料粉碎过80目筛；准确称取处方量的原辅料，混合均匀，5%PVPk3095X乙醇溶液制粒，18目筛整粒，4(TC干燥。加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，过18目筛，测定颗粒主药含量，确定片重，压片，即得。所得片剂分散时间为108s。实施例5法罗培南钠片剂法罗培南钠(主药)123.5g微晶纤维素(填充剂)72g微粉硅胶(填充剂)12g交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂)56g阿斯巴甜4g5%PVPk3095X乙醇溶液适量硬脂酸镁(润滑剂)0.8%共制1000片，每片片重0.28g，主药以法罗培南计为0.10g。制备工艺将原料药粉碎过100目筛；将其余的辅料粉碎过80目筛；准确称取处方量的原辅料，混合均匀，5%PVPk3095X乙醇溶液制粒，18目筛整粒，4(TC干燥。加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，过18目筛，测定颗粒主药含量，确定片重，压片，即得。所得片剂分散时间为126s。实施例6法罗培南钠片剂法罗培南钠(主药)123.5g微晶纤维素(填充剂)72g微粉硅胶(填充剂)12g低取代羟丙基纤维素(崩解剂)56g阿斯巴甜4g5%PVPk3095X醇溶液适量硬脂酸镁(润滑剂)0.8%共制1000片，每片片重0.28g，主药以法罗培南计为0.10g。制备工艺将原料药粉碎过100目筛；将其余的辅料粉碎过80目筛；准确称取处方量的原辅料，混合均匀，5%PVPk3095X乙醇溶液制粒，18目筛整粒，4(TC干燥。加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，过18目筛，测定颗粒主药含量，确定片重，压片，即得。所得片剂分散时间为132s。实施例7法罗培南钠片剂分散均匀性和体外溶出度测定1.法罗培南钠片剂分散均匀性检查法罗培南钠片剂(实施例l-6)其分散均匀性实验方法如下取本品2片，置100ml水中振摇，在20±rc水中，3分钟内全部崩解并通过2号筛。2.法罗培南钠片剂体外溶出度检测对照品法罗培南钠片，江苏正大天晴药业股份有限公司，O.15g/片，生产批号061109法罗培南钠片剂(实施例1-6)及对照品溶出度实验方法如下取本品照溶出度测定法，以盐酸溶液(9—1000)500ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取3ml置100ml量瓶中用同一种溶剂稀释至刻度。HPLC测定溶液中法罗培南钠的浓度，计算片剂溶出度。限度为标示度的80%，应符合规定。测定各实施例中片剂的分散性和溶出度如表1所示。表l各实施例片剂分散性和溶出度检验结果7<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由表1可以看出，本发明实施例的各法罗培南钠片剂及对照品崩解时间和溶出度均稳定，符合其剂型特点，尤其是参照实施例3和实施例5制成的片剂，lmin内溶出度均达到了96%以上，溶出速度明显优于其他实施例制成的片剂。其他实施例制成的片剂也在150s内几乎完全溶出。本发明的法罗培南钠片剂比对照品崩解时限大大减少，短时间内能溶出更多的药物成分，在人体内表现为起效更快，药物浓度更高，更适合有吞咽困难的老人和小孩服用。实施例8法罗培南钠片剂的稳定性考察我们对实施例所做产品的外观、溶出度、含量及崩解时间进行了影响因素考察。(1)高温试验取本发明实施例l-6样品及对照品(法罗培南钠片，江苏正大天晴药业股份有限公司，O.15g/片，生产批号061109)适量平铺于培养皿中，置于6(TC的恒温箱中放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定。测定结果见表2。(2)高湿试验取样品适量平铺于培养皿中，于25t:相对湿度RH90X±5%的条件下放置10天，以此期间第0、5、10天，取样品测定样品的外观、溶出度、含量及崩解时间。测定结果见表2。(3)强光照射试验取样品适量平铺于培养皿中，置于光橱中在4500Lx士500Lx的条件光照10天，于此期间第0、5、10天，取样品测定样品的外观、溶出度、含量及崩解时间。结果见表2。表2各实施例片剂高温高湿及强光下稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>权利要求一种含有法罗培南钠的片剂，其特征在于它由如下重量份的组分组成法罗培南钠20～50份崩解剂20～25份5％聚乙烯吡咯烷酮95％的乙醇溶液2～10份填充剂20～30份润滑剂0.5～2份所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素或/和交联聚乙烯吡咯烷酮；所述的填充剂选自微晶纤维素、微粉硅胶和淀粉中的一种或多种。1.一种含有法罗培南钠的片剂，其特征在于它由如下重』法罗培南钠2050份崩解剂205%聚乙烯吡咯烷酮95%的乙醇溶液2填充剂20-润滑剂0.5所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素或/自微晶纤维素、微粉硅胶和淀粉中的一种或多种。2.如权利要求1所述的片剂，其特征在于所述的润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或多种。3.如权利要求1或2所述的片剂，其特征在于它还含有矫味剂，所述矫味剂为甜菊糖、糖精钠和阿斯巴甜中的一种或多种。4.如权利要求2所述的片剂，其特征在于由如下重』法罗培南钠44.1份微晶纤维素25.7份微粉硅胶4.3份交联聚乙烯吡咯烷酮20份阿斯巴甜1.4份5%PVPk3。95%乙醇溶液适量硬脂酸镁0.8份。5.如权利要求2任一所述的片剂，其特征在于由如下重』:份的组分组成:份的组分组成法罗培南钠淀粉微粉硅胶交联聚乙烯吡咯烷酮低取代羟丙基纤维素阿斯巴甜5%PVPk3。95X乙醇溶液硬脂酸镁44.1份25.7份4.3份12.8份7.1份1.4份0.8份c全文摘要本发明涉及一种含有法罗培南钠的片剂，属于药物制剂领域。本发明的法罗培南钠片剂，由20～50份法罗培南钠、20～25份崩解剂、2～10份5％聚乙烯吡咯烷酮95％的乙醇溶液、20～30份填充剂、0.5～2份润滑剂组成。本法明的法罗培南片剂具有崩解速度快、高温高湿环境下性质稳定，能有效提高法罗培南的起效浓度和生物利用度，非常适合有吞咽困难的老人和小孩服用。文档编号A61K47/36GK101744782SQ201010109139公开日2010年6月23日申请日期2010年1月24日优先权日2010年1月24日发明者赵志全申请人:鲁南贝特制药有限公司