专利名称：盐酸多西环素的油混悬液及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于兽用抗生素医药技术领域，具体涉及一种盐酸多西环素的油混悬液及 其制备方法和应用。
背景技术：
盐酸多西环素，又名盐酸脱氧土霉素、盐酸强力霉素，属于四环素类药物，兽医临 床上用于治疗由革兰氏阳性菌、阴性菌以及一些衣原体、支原体、立克次氏体、螺旋体所引 起的疾病。目前多西环素在兽药临床上常用的剂型主要有粉针剂、片剂、水针剂等。但片剂和 粉针剂给药不均勻，且易受到胃肠道内容物影响而降低治疗效果。普通多西环素水针剂含 药量低，往往需要反复给药，一般每天需要给药1次，容易造成动物应激，而且血药浓度曲 线一般呈波状，血药浓度会出现明显的波峰和波谷，这也会对动物产生一定的毒副作用。为 了避免上述弊端，减少给药次数，延长有效血药浓度的维持时间，提高其稳定性和生物相容 性，研究和开发多西环素长效油混悬注射液在临床有着重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有盐酸多西环素剂型的不足，提供一种盐酸多西环素的 新剂型，一种盐酸多西环素的油混悬液，可提高盐酸多西环素药物的稳定性和生物相容性， 使其具长效作用，增强盐酸多西环素疗效。本发明的另一个目的是提供所述盐酸多西环素的油混悬液的制备方法。本发明还有一个目的是提供所述盐酸多西环素的油混悬液的应用。本发明的目的通过以下技术方案予以实现提供一种盐酸多西环素的油混悬液，其特征在于每升盐酸多西环素油混悬液包括 以下重量的各组分盐酸多西环素原料药50 300g ；助悬剂1 50g;表面活性剂1 30g;抗氧化剂0. 1 2g;油相加至1升。所述油相优选植物油，可选大豆油、棉籽油、花生油、麻油、玉米油、茶油、葵花籽 油、蓖麻油或橄榄油中的一种或两种以上任何比例的混合物。所述的助悬剂包括羧甲基纤维素(钠)、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、聚乙烯吡 咯烷酮、分子量大于1000的聚乙二醇、氢化蓖麻油或单硬脂酸铝的一种或两种以上任何比 例的混合物。所述表面活性剂包括卵磷脂、大豆磷脂、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯 失水山梨醇脂肪酸酯(Tween系列)、失水山梨醇脂肪酸酯(Span系列)、聚氧乙烯脂肪酸酯
3(Myrij系列)或聚氧乙烯脂肪醇醚(Brij系列)的一种或两种以上任何比例的混合物。所述抗氧剂为亲油性抗氧剂，包括没食子酸及其酯类、叔丁基对羟基茴香醚 (BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、生育酚或抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或两种以上任何比例 的混合物。所述盐酸多西环素油混悬液的制备方法是按照比例称量盐酸多西环素原料药和 助悬剂、表面活性剂、抗氧化剂和油相，在无菌条件下，通过胶体磨混合均勻，即得盐酸多西 环素的油混悬液。本发明同时提供了所述盐酸多西环素的油混悬液在制备兽用长效注射剂方面的 应用，尤其是应用于制备治疗猪附红细胞体病或支原体病药物方面的应用。本发明的有益效果是本发明首次应用植物油为分散介质制备盐酸多西环素的油混悬液，寻找到合适的 组分配伍及精确比例，采用简单易行的制备方法成功制备得到盐酸多西环素的油混悬液， 有效提高了药物的稳定性，解决了常规注射剂使用有机溶剂引发的刺激性问题，动物顺应 性好，制剂在体内形成药物贮库，发挥缓释长效作用。本发明盐酸多西环素的油混悬液可应 用于兽用长效注射剂，稳定性、生物相容性好，具延缓吸收效果，为我国兽医临床更好地利 用盐酸多西环素提供了一种新的制剂。
具体实施例方式下面结合具体实施例详细说明本发明，所述助悬剂、表面活性剂、抗氧化剂、油相 的简单替代物不在实施例中一一赘述，但并不因此限定本发明实施范围。实施例1 :20%盐酸多西环素油混悬液按照以下比例准备各组分，所有组分均为药用常规原料(市购)盐酸多西环素原料药200g ；单硬脂酸铝5g ；司盘80:2g ；没食子酸丙酯 0. 5g ；茶油加至 1000mL。制备方法是按照上述比例称量盐酸多西环素原料药、单硬脂酸铝、司盘80、没食子 酸丙酯和茶油，在无菌条件下，通过胶体磨混合均勻，即得盐酸多西环素的油混悬液。胶体 磨不做特殊要求，达到混合均勻要求即可。实施例2 10%盐酸多西环素油混悬液按照以下比例准备各组分，所有组分均为药用常规用料盐酸多西环素原料药100g ；单硬脂酸铝5g ；氢化蓖麻油5g ；大豆磷脂lg ；司盘80:2g ；BHA 0. lg ；BHT 0. lg ；
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花生油300g ；茶油加至 1000mL。制备方法是按照上述比例称量盐酸多西环素原料药、单硬脂酸铝、氢化蓖麻油、大 豆磷脂、司盘80、BHA、BHT、花生油和茶油，在无菌条件下，通过胶体磨混合均勻，即得盐酸多 西环素的油混悬液。实施例3 盐酸多西环素油混悬液按照以下比例准备各组分，所有组分均为药用常规原料盐酸多西环素原料药50g ；聚乙烯吡咯烷酮10g;大豆磷脂2g ；抗坏血酸棕榈酸酯0. 2g ；玉米油加至1000mL。制备方法是按照上述比例称量盐酸多西环素原料药、聚乙烯吡咯烷酮、大豆磷脂、 抗坏血酸棕榈酸酯和玉米油，在无菌条件下，通过胶体磨混合均勻，即得盐酸多西环素的油 混悬液。实施例4 盐酸多西环素油混悬液按照以下比例准备各组分，所有组分均为药用常规原料盐酸多西环素原料药300g ；氢化蓖麻油10g ；脂肪酸甘油酯10g ；BHT 0. 5g ；大豆油加至1000mL。制备方法是按照上述比例称量盐酸多西环素原料药、氢化蓖麻油、脂肪酸甘油酯、 BHT和大豆油，在无菌条件下，通过胶体磨混合均勻，即得盐酸多西环素的油混悬液。实施例5 本发明盐酸多西环素油混悬液性状试验1、质量评价本发明盐酸多西环素油混悬液在放置30min后未见分层，放置3h后沉降体积比为 95%，说明混悬液沉降速度较慢；重新分散性试验结果表明混悬液振摇后易分散，不结块； 混悬液药物颗粒粒径介于2. 5 15 ii m者占87. 27 % ；大于15 ii m者占9. 25 % ；符合混悬注 射液的要求。2、稳定性试验在(4500士500) LX强光照射10d的条件下，观察到本发明盐酸多西环素油混悬液 的外观色泽略有加深，有效成分多西环素的含量下降范围在2. 76% 7. 70%之间，未检测 到降解产物，表明其对光较为敏感，建议遮光贮存。在温度30 士 2°C，相对湿度75 士 5 %的条 件下进行6个月加速试验，沉降体积比在68. 42% 71. 85%之间，重分散性良好，有效成分 多西环素的含量下降范围在4. 56% 6. 13%之间，未检测到降解产物。3、安全性评价采用豚鼠和家兔分别进行盐酸多西环素油混悬液的全身用药过敏性、肌肉局部刺 激性及家兔红细胞体外溶血性试验研究，用改良寇氏法对小鼠的LD5(i进行了测定。结果显示本品对豚鼠无全身过敏性、对家兔肌肉注射给药无明显局部刺激性、对家兔红细胞无体 外溶血性，表明盐酸多西环素油混悬液的各项安全性均良好，为实际应用提供了有力技术 ■石出。4、药物动力学试验以实施例1的20%盐酸多西环素油混悬液为例。选用9头健康猪，按3周期交叉 设计静注5%多西环素注射液、肌注10%多西环素注射液和肌注20%盐酸多西环素油混悬 液，给药剂量为10mg/kg b.w.。按设计的时间点进行采血，采用O.Olmol/L草酸-乙腈-甲 醇(50 35 15，V/V/V)为流动相，检测波长为345nm，流速为l.OmL/min，反相高效液相色 谱紫外检测血浆中多西环素的浓度，在0. 1 15 y g/mL浓度范围内呈现良好的线性关系。 采用3P97药物动力学程序软件分析处理药时数据，得出相关药物动力学参数见表1所示。表 1肌注10%多西环素注射液及20%盐酸多西环素油混悬液的主要药动学参数 比较上表可见，盐酸多西环素油混悬液比普通注射液在家猪体内吸收减慢，消除 减慢，达峰时间延迟，峰浓度降低，分布更加广泛，具有极显著的长效缓释效果。5、临床应用试验以实施例1的20%盐酸多西环素油混悬液为例。选择实验室确诊感染附红细胞体病的36头猪，按10mg/kg体重肌肉注射盐酸多西 环素油混悬液，2天一次，连续给药两次，给药后猪皮肤发红、黄疸、贫血等临床症状消失，体 温下降至正常，猪食欲正常，愈后观察一周无复发，治愈率达97. 2%。选择实验室确诊感染支原体病的48头猪，按10mg/kg体重肌肉注射盐酸多西环素 油混悬液，2天一次，连续给药两次，给药后猪喘气、咳嗽等呼吸道症状消失，体温、食欲恢复 正常，愈后观察一周无复发，治愈率达95. 8%。
权利要求
一种盐酸多西环素的油混悬液，其特征在于每升的盐酸多西环素油混悬液包括以下重量的各组分盐酸多西环素原料药50～300g；助悬剂1～50g；表面活性剂1～30g；抗氧化剂 0.1～2g；油相 加至1升。
2.根据权利要求1所述盐酸多西环素的油混悬液，其特征在于所述油相为植物油。
3.根据权利要求2所述盐酸多西环素的油混悬液，其特征在于所述油相为大豆油、棉 籽油、花生油、麻油、玉米油、茶油、葵花籽油、蓖麻油或橄榄油的一种或两种以上任何比例 的混合物。
4.根据权利要求1所述盐酸多西环素的油混悬液，其特征在于所述的助悬剂包括羧甲 基纤维素(钠)、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、分子量大于1000的聚乙 二醇、氢化蓖麻油或单硬脂酸铝的一种或两种以上任何比例的混合物。
5.根据权利要求1所述盐酸多西环素的油混悬液，其特征在于所述表面活性剂包括卵 磷脂、大豆磷脂、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇 脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯或聚氧乙烯脂肪醇醚的一种或两种以上任何比例的混合物。
6.根据权利要求1所述盐酸多西环素的油混悬液，其特征在于所述抗氧剂为亲油性抗 氧剂。
7.根据权利要求6所述盐酸多西环素的油混悬液，其特征在于所述抗氧剂为没食子酸 及其酯类、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、生育酚或抗坏血酸棕榈酸酯的一种或两 种以上任何比例的混合物。
8.—种权利要求1所述盐酸多西环素的油混悬液的制备方法，其特征在于按照比例称 量盐酸多西环素原料药、助悬剂、表面活性剂、抗氧化剂和油相，在无菌条件下，通过胶体磨 混合均勻，即得盐酸多西环素的油混悬液。
9.一种权利要求1所述伊维菌素油混悬液的应用，其特征在于应用于制备兽用长效注 射剂。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于应用于制备治疗猪附红细胞体病或支原 体病的药物方面。助悬剂 表面活性剂 抗氧化剂 油相`1 50g ； 1 30g ； 0. 1 2g ； 加至1升。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸多西环素的油混悬液及其制备方法和应用。本发明所述盐酸多西环素的油混悬液是采用50～300g的盐酸多西环素原料药、1～50g的助悬剂、1～30g的表面活性剂、0.1～2g的抗氧化剂和适量的油相配制至1升体积量的油混悬液制备得到。本发明盐酸多西环素油混悬液采用分散法制备，稳定性好，吸收时间延长，达峰时间延迟，消除半衰期延长，生物相容性好，可作为兽用长效注射剂。
文档编号A61K31/65GK101862293SQ20101020753
公开日2010年10月20日 申请日期2010年6月22日 优先权日2010年6月22日
发明者刘辉旺, 曾振灵, 魏海涛, 黄显会 申请人:华南农业大学