专利名称：止嗽立效胶囊的制备工艺的制作方法
止嗽立效胶囊的制备工艺技术领域 本发明涉及一种止嗽立效胶囊的生产方法。
背景技术：
咳嗽是呼吸系统常见病症，是机体受到伤害的一种保护性应激反 应。引起咳嗽原因很多，大体分为外感和内伤两大类。中医上认为风寒外袭，皮毛受之，卫外 不固，则邪气内侵。肺外合皮毛，风寒入里，必内舍于肺，肺气失宣，上逆则为喘。肺为贮痰之 器，若外寒引动宿饮，则咯痰稀薄而量多风寒郁闭卫阳，遂见恶寒发热，无汗，肢体酸痛等风 寒束表之争。所见症状为风寒咳嗽，尤以在秋冬交替之际，患者因气候突变，起居不慎，寒温 失宜，外感风寒，初期多以风寒袭肺而致。本病症乃风寒束表，内舍于肺，肺失宣降所致，法 当止嗽、定喘、祛痰以治标症，发散风寒针对病机以治本。而西医治疗感冒、咳嗽，临床最常 用的药物为抗生素、抗病毒药及一些对症用药。抗生素类、抗病毒类药物多性寒凉，而不能 及时解表散寒，驱邪外出。所以感冒、咳嗽初期用大量抗生素及抗病毒药，易致风寒郁闭，肺 气不宣，使咳嗽、咽痒、周身酸痛等症状持续不退。止嗽立效胶囊原方出自卫生部药品标准 收载的止嗽立效丸(蜜丸)，标准号(WS3-B-1286-93)，用于风寒咳嗽，喘急气促。原方麻黄 (制)240g苦杏仁(去皮炒)240g石膏75g甘草240g葶苈子75g罂粟壳240g莱菔子75g 加炼蜜制得大蜜丸。方中麻黄辛微苦温，入肺、膀胱经，为发汗散寒、宣肺平喘第一要剂，以 之制用，缓其辛散发汗之力，侧重发挥止咳平喘作用，兼顾发散束表风寒之邪。加之取量最 大，可止咳嗽，定喘息，径取主症而获效，于方中司君药之职。苦杏仁苦微温，归肺、大肠经， 亦以降气止咳平喘而见长。“既有发散风寒之能，复有下气除喘之力”(《本草求真》)，辅翼 麻黄，相须为用，共成止咳平喘、发散风寒之效，故为方中中臣药。葶苈子辛苦而寒，入肺、膀 胱经，专“肺上气咳嗽，定喘促，除胸中痰饮”(《开宝本草》)，适于痰肺，喘咳痰多之症。莱 菔子辛甘平，归肺、脾胃经，乃降气化痰之剂，能“定痰喘咳嗽”(《本草纲目》)。葶苈子与 莱菔子为伍，降肺气以定喘嗽，化痰而除塞，佐助君臣之力。罂粟壳酸涩平，入肺、大肠诸经， 可“收敛肺气，止咳嗽”(《滇南本草》)。因有君臣宣散驱邪外出，葶苈子、莱菔子降泄祛痰 化饮便于邪气透达，故罂粟壳之用，当无敛邪之弊。石膏甘辛而寒，归肺、胃经，既能“透表 解肌”(《医学衷中参西录》)，又可制约麻黄温燥之性。以上四味分别佐助和佐制君药以成 其功，共为方中佐药。甘草甘平，归肺、脾诸经，一则祛痰止咳，二则调和褚药，为功兼佐使之 味。本剂凡7品，寒温并用，性偏于温。全方结构严谨而简约，即可发散风寒以解表，又能专 主咳喘而除应急之症。宣散降泻与收敛之剂组合，当无耗散肺气和恋邪留寇之虞。更加大 剂甘草和褚药，能定喘嗽而速效。但是蜜丸剂型存在服用量大，不易服用，小儿吞服困难、生 物利用度难以达到《中国药典》的要求，而且易于吸潮，发霉变质等诸多缺点。使得本方的 效果和发展受到很大的影响。发明内容本发明的目的提出一种止嗽立效胶囊的制备工艺，在原方的基础上对 药材进行有效成分的提取、精制制得胶囊剂，克服蜜丸剂型的诸多缺点，提高药物的稳定性 而且崩解快、利于吸收、生物利用度高，达到速效的效果。本发明的技术方案如下1、罂粟壳加75%乙醇10倍量，浸泡0. 5小时，回流提取2次，每次1. 5小时，滤过，
合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.25-1. 28 (80°C )的稠膏。
2、罂粟壳药渣与麻黄、苦杏仁等其余六味加水煎煮三次，第一次加水10倍量，浸 泡2小时，煎煮1. 5小时；第二次加水8倍量，煎煮1. 5小时；第三次加水8倍量，煎煮1小 时。滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.25-1. 28 (80°C)的稠膏。3、与上述稠膏合并，减压干燥(50士5°C )，粉碎，过六号筛。4、用95%乙醇制粒，干燥，批混。5、装入零号胶囊，即得。本发明的有益效果该工艺有如下特点该工艺生产条件易于控制，适合工业化生产。罂粟壳中含有吗啡、可待因、罂粟壳 等生物碱及其盐，易溶于乙醇。用75%乙醇回流法提取2次，每次1. 5h能最大限度的提取 其有效成分。将罂粟壳药渣并入水提回流中，可避免难溶于一般有机溶剂中含酚羟基的吗 啡，以达到充分提取的目的；采用回流提取可避免挥发性成分的损失，提高产品的质量；麻 黄中主要成分有麻黄碱、伪麻黄碱、N-甲基麻黄碱、N-甲基伪麻黄碱、去甲基麻黄碱、去甲 基伪麻黄碱，此类生物碱化学结构属于有机胺类，分子量较小，游离碱及其盐类，均能溶于 水。甘草、葶苈子、莱菔子、石膏含有甘草酸、芥子碱、硫酸钙均可溶于水，而且甘草酸具有 降低表面张力的作用，有很好的增容作用，甘草和其他诸味药材混提有利于其他药物有效 成分的提取。采用水提取三次，分次加入10、8、8倍量水提取1. 5h、l. 5h、Ih能够充分的提取 各药材中的有效成分，达到质量要求；减压浓缩，温度在80-90°C，真空度-0. 06Mpa ；减压干 燥，温度50 士 5°C，真空度-0. 04至-0. 06Mpa，可有效的避免挥发性成分的损失；采用95% 的乙醇做润湿剂，按23-27%的比例加入，制得的颗粒色泽较好，收率高，易于操作。通过药理试验研究，止嗽立效胶囊对小鼠氨水及二氧化硫所致的咳嗽具有明显延 长咳嗽潜伏期和减少咳嗽次数的作用；在小鼠酚红法及大鼠毛细管法祛痰实验中，能明显 促进小鼠支气管酚红分泌量和大鼠支气管分泌物量；此外，该制剂明显延长豚鼠组胺所致 的哮喘潜伏期，松弛豚鼠离体支气管平滑肌。上述结果显示该制剂具有良好的止咳、祛痰及 平喘作用，某些指标，优于丸剂(见附表1-6)。通过毒理试验发现，止嗽立效胶囊小鼠急性中毒的主要靶器官为中枢神经系统， 表现中枢神经系统兴奋症状，如举尾、对声响敏感、震颠及抽搐等。半数致死量(LD50)为 17. 4g/kg，合生药的 LD50 为 87. 6g/kg。LD50 的 95%平均可信限(L95)为 15. 8 19. Ig/ kg，合生药81. 37 98. 37g/kg。长期大剂量灌胃给予大鼠，可抑制雄性大鼠体重增长；长期 灌胃给予大鼠，可致胸腺、脾脏重量减轻，提示该制剂长期服用有降低免疫功能恶可能性。 停药后脾脏恢复较好，胸腺恢复较差；长期灌胃给予大鼠，对血液学有一定影响，提示长期 服用时，宜监测血液学变化；大鼠长期毒性试验用剂量为临床人用量的60-240倍，而且人 用疗程仅为3-7天，因此，尽管大鼠长期试验结果显示上述毒性反应，在临床正常服用情况 下，可以认为是安全的，但不宜长时间服用(见附表7-14)。通过临床试验，采用随机双盲、阳性药平行对照、多中心II期临床试验研究对照 观察，判断其对急性气管_支气管炎、慢性支气管炎急性发作期的疗效1、止嗽立效胶囊治疗急性气管-支气管炎113例其中观察组57例，对照组56例， 其结果综合治疗方面试验组临床治愈17例，占29. 83%，显效14例，占24. 56%，有效21 例，占36. 84%，无效5例，总有效率91. 23%。对照组临床治愈7例，占12. 5 %，显效16
4例，占28. 57 %，有效26例，占46. 43 %，无效7例，中医症候疗效，试验组临床治愈16例，占 28. 07%，显效18例，占31. 58%，有效20例，占35. 09%，无效3例，占5. 26% ；对照组临床 治愈7例，占12. 5%，显效20例，占35. 72%，有效23例，占41. 07%，无效6例，占10. 71%。 统计学处理结果表明止嗽立效胶囊能明显改善咳嗽、咯痰、喘息、恶寒肢冷、咽痒等症状，治 疗前后自身比较均P < 0. 01，疗效显著，组间比较无统计学意义。治疗组57例治疗前后均 作了血、尿、便常规，肝肾功能心电检查，均未见新的异常改变，未见其他不良反应，表明本 品临床使用安全。2、止嗽立效胶囊治疗急性气管-支气管炎、慢性支气管炎急性发期78例其中观察 组40例，对照组38例，其结果综合治疗方面试验组临床治愈10例，占25%，显效10例，占 25 %，有效15例，占37. 5 %，无效5例，总有效率87.5%。对照组临床治愈4例，占10. 53 %， 显效10例，占26. 32%，有效17例，占44. 73，无效7例，总有效率81. 58%。中医症候疗 效，试验组临床治愈7例，占17. 5 %，显效14例，占35 %，有效14例，占35 %，无效5例，占 12.5% ；对照组临床治愈3例，占7. 89%，显效12例，占31. 58%，有效16例，占42. 11%, 无效7例，占18. 42%。统计学处理结果表明止嗽立效胶囊能明显改善咳嗽、咯痰、喘息、恶 寒肢冷、咽痒等症状，治疗前后自身比较均P < 0. 01，疗效显著，组间比较无统计学意义。治 疗组37例治疗前后均作了血、尿、便常规，肝肾功能心电检查，均未见新的异常改变，未见 其他不良反应，表明本品临床使用安全。
具体实施例方式按制定的技术方案要求生产止嗽立效胶囊按10倍处方量称取药材即麻黄(制)3800g苦杏仁(去皮炒)3800g石膏1185g 甘草3800g葶苈子1185g罂粟壳3800g莱菔子1185g，称取三份。1、罂粟壳加75 %乙醇57Kg，浸泡0. 5小时，回流提取2次，每次1. 5小时，滤 过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩(温度80-90°C，真空度_0.06Mpa)至相对密度为 1. 25-1. 28 (800C )的稠膏。2、药渣与麻黄、苦杏仁等其余六味加水煎煮三次，第一次加水224. 4Kg，浸泡2小 时，煎煮1. 5小时；第二次加水179. 5Kg，煎煮1. 5小时；第三次加水179. 5Kg，煎煮1小时。 提取液减压浓缩(温度80-90°C，真空度-0. 06Mpa)至相对密度1. 25-1. 28 (80°C )的稠膏；3、合并稠膏，减压干燥(50 士 5 °C真空度-0. 04至-0. 06Mpa)。4、粉碎，过六号筛，用95%乙醇制粒，干燥(45-55°C )，批混。5、装入零号胶囊。所得产品所测指标如下表1数据结果表(十倍处方量) 试验批号收膏量 收膏率
(g)(%)
试 990514 3722.919.85
试 990525 3657.219.50
麻黄碱应制成颗
(mg/g)粒数(粒)
1.19410637
1.38610449
5
实际颗粒成品率
数(粒)(％)
1031897.0
1015697.2
试 990528 3773.5 20.12 1.148 10781 10512 97.5按100倍处方量称取药材即麻黄(制)38Kg苦杏仁(去皮炒)38Kg石膏11. 85Kg 甘草38Kg葶苈子11. 85Kg罂粟壳38Kg莱菔子11. 85Kg，称取三份。1、罂粟壳加75%乙醇570Kg，浸泡0. 5小时，回流提取2次，每次1.5小时， 滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩(温度80-90°C，真空度_0.06Mpa)至相对密度为 1. 25-1. 28 (800C )的稠膏。2、药渣与麻黄、苦杏仁等其余六味加水煎煮三次，第一次加水2244Kg，浸泡2小 时，煎煮1. 5小时；第二次加水1795Kg，煎煮1. 5小时；第三次加水1795Kg，煎煮1小时。提 取液减压浓缩(温度80-90°C，真空度-0. 06Mpa)至相对密度1. 25-1. 28 (80°C )的稠膏；3、合并稠膏，减压干燥(50 士 5 °C真空度-0. 04至-0. 06Mpa)。
4、粉碎，过六号筛，用95%乙醇制粒，干燥(45-55°C)，批混c
5、装入零号胶囊。
所得产品各项数据如下
提取试验数据记录 η々
口口必
浸泡时间 醇提取时间 乙醇用量
浸泡时间 水提取时间 用水量 浓缩真空度
止嗽立效胶囊 第一次
0.5小时
1.5小时 570kg
第一次 2小时
1. 5小时
2244kg
产品批号 第二次
1. 5小时 570kg
第二次
1. 5小时 1795kg
-0.06 Mpa 浓缩温度
浓缩膏的相对密度
(80 °C)
结论
提取试验数据记录
符合可接受标准
20090204
第三次
第三次
1小时 1795kg 80 °C
权利要求
一种止嗽立效胶囊的制备工艺，其特征是罂粟壳加75％乙醇10倍量，浸泡0.5小时，回流提取2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.25 1.28(80℃)的稠膏；罂粟壳药渣与麻黄、苦杏仁等其余六味加水煎煮三次，第一次加水10倍量，浸泡2小时，煎煮1.5小时；第二次加水8倍量，煎煮1.5小时；第三次加水8倍量，煎煮1小时；滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.25 1.28(80℃)的稠膏；与上述稠膏合并，减压干燥(50±5℃)，粉碎，过六号筛；用95％乙醇制粒，干燥，批混；装入零号胶囊，即得。
全文摘要
本发明公开了一种止嗽立效胶囊的制备工艺，罂粟壳加75％乙醇10倍量，浸泡0.5小时，回流提取2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.25-1.28(80℃)的稠膏；罂粟壳药渣与麻黄、苦杏仁等其余六味加水煎煮三次，第一次加水10倍量，浸泡2小时，煎煮1.5小时；第二次加水8倍量，煎煮1.5小时；第三次加水8倍量，煎煮1小时；滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.25-1.28(80℃)的稠膏；与上述稠膏合并，减压干燥(50±5℃)，粉碎，过六号筛；用95％乙醇制粒，干燥，批混；装入零号胶囊，即得。该工艺生产条件易于控制，适合工业化生产。
文档编号A61K33/06GK101979002SQ201010522180
公开日2011年2月23日 申请日期2010年10月28日 优先权日2010年10月28日
发明者张丽华, 李洪泽 申请人:赤峰天奇制药有限责任公司