专利名称：噁唑烷酮衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及血液凝固的领域，具体地说本发明涉及新的噁唑烷酮衍生物、其制备 方法及其作为药物中生物活性物质的用途。
背景技术：
在活体的心血管内，血液发生凝固或血液中某些有形成分析出、凝集形成固体质 块的过程，称为血栓形成，所形成的固体质块称为血栓。血栓形成是血液在流动状态中由于 血小板的活化和凝血因子被激活而发生的异常凝固。血液凝固本来是生物体的一种保护机制，血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗 凝血系统(纤维蛋白溶解系统)。在生理状态下，血液中的凝血因子不断地被激活，从而产 生凝血酶，形成微量纤维蛋白，沉着于血管内膜上，但这些微量的纤维蛋白又不断地被激活 了的纤维蛋白溶解系统所溶解，同时被激活的凝血因子也不断地被单核吞噬细胞系统所吞 噬。上述凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态平衡，即保证了血液有潜在的可凝固性又始 终保证了血液的流体状态。然而，有时在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破了上述动态平衡，触发了凝 血过程，血液便可形成血栓或栓塞，从而导致诸如心肌梗死、中风、深度静脉血栓、肺栓塞等 血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心血管疾病中危害最严重的疾病，是人类健康的第一 杀手。在中国，随着生活水平的提高和人口老龄化的加剧，该类疾病的发生率、死亡率、致残 率更是逐年增加。现有抗血栓栓塞性疾病的药物分为抗血小板药物、抗凝血药物和纤维蛋白溶解药 物。其中，抗凝血药物是抗血栓治疗的主要内容，主要有凝血酶抑制剂和维生素K拮抗剂。 以肝素和低分子肝素为代表的凝血酶抑制剂存在口服无效、非选择性抑制和高出血风险等 缺点。以华法林为代表的维生素K拮抗剂虽然可以口服，但是也存在治疗指数窄、高出血风 险等缺点。研究表明，凝血过程通常分为内源性凝血途径和外源性凝血途径。凝血过程中涉 及很多凝血因子，每个凝血因子激活后都将下一个无活性的凝血因子前体转化为活化形 式。内源、外源途径最终汇总，都是将凝血因子X转化为Xa。因此，理论上, 因子活性的直 接抑制应该产生高效的抗凝血作用，而不带有凝血酶抑制剂的副作用。因为直接抑制)(a因 子的活性，对正常的止血反应/调节过程产生的影响最低。例如，血小板仍保持对低水平催 化活性凝血酶的反应能力，因而不会影响形成血小板血栓，使出血综合征的风险降到最小。科学研究也证明了这一点。最近报道了多种化合物可以选择性高效抑制 Xa，从而起到预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的作用(W003000256A1 ；CN00818966 ； US2007259913A1 ；US2007259913A1)。
发明内容
本发明的一个目的是提供具有抗凝作用的新的物质。
特别是这些物质可以预防和/或治疗血栓栓塞性疾病，同时可以在一定程度上避 免现有技术的不足，提供了具有通式(I)结构的化合物或其可药用盐。本发明另一个目的是提供具有通式(I)结构的化合物或其可药用盐的制备方法。本发明的再一个目的是提供含有通式(I)结构的化合物或其可药用盐作为有效 成分，并含有一种或多种可药用载体的药用组合物，及该药物组合物在制备预防和/或治 疗血栓栓塞性疾病药物中的应用。本发明涉及通式(I)结构的化合物具有下列结构
权利要求
1.通式(I)结构的化合物或其可药用盐
2.权利要求1要求保护的式(I)结构的化合物或其可药用盐，选自(S)-1-(4-氯苯基)-3- ((2-氧代-3- (4- (3-氧代-4-吗啉基)苯基)-1，3-噁唑 烷-5-基)甲基)脲；(S)-1-(4-溴苯基)-3- ((2-氧代-3- (4- (3-氧代-4-吗啉基)苯基)-1，3-噁唑 烷-5-基)甲基)脲；(S)-1-((2-氧代-344-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)-1，3_噁唑烷-5-基)甲 基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)脲；(S)-1-(4-氟苯基)-3- ((2-氧代-3- (4- (2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑 烷-5-基)甲基)脲；(S)-1-(4-氯苯基)-3- ((2-氧代-3- (4- (2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑 烷-5-基)甲基)脲；(S)-1-(4-溴苯基)-3- ((2-氧代-3- (4- (2-氧代-2H-吡啶-I-基)苯基)-1，3-噁唑 烷-5-基)甲基)脲；(S)-1-(5-甲基噻吩-2-基)-3- ((2-氧代-3- (4- (2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1， 3-噁唑烷-5-基)甲基)脲；(S)-1-(5-氟噻吩-2-基)-3- ((2-氧代-3- (4- (2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1， 3-噁唑烷-5-基)甲基)脲。
3.制备权利要求1要求保护的式(I)结构的化合物或其可药用盐的方法，包括以下步骤
4.权利要求1或2任一项要求保护的式(I)结构的化合物或其可药用盐用于制备预防 和/或治疗血栓栓塞性疾病药物的用途。
5.一种药物组合物，其中含有至少一种权利要求1或2任一项要求保护的式(I)结构 的化合物或其可药用盐作为有效成分，并含有一种或多种可药用载体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其所述的药物组合物为固体口服制剂、液体口 服制剂或注射剂。
全文摘要
本发明涉及血液凝固领域。具体而言，本发明涉及具有通式(I)结构新的噁唑烷酮衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其作为生物活性物质用于制备预防和/或治疗疾病的药物的用途。其中，各基团定义如说明书所述。
文档编号A61P7/02GK102050819SQ20101052212
公开日2011年5月11日 申请日期2010年10月27日 优先权日2009年11月10日
发明者刘登科, 刘颖, 商倩, 张士俊, 徐为人, 汤立达, 蔡志强, 袁静, 黄长江 申请人:天津药物研究院