专利名称：阿肽加定衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些新颖化合物、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物和组合物在治疗微生物感染，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染中的用途。
背景技术：
已从包含微生物的天然来源中识别出许多抗生素化合物。通常这些抗生素化合物具有复杂的化学结构，特别是复杂的立体化学结构。阿肽加定(Actagardine)是由加尔巴丁游动放线菌(Actinoplanes garbadinensis)制备的天然产物，且具有抗生素特性(例如参见EP0195359)，尤其针对引起猩红热及链球菌性咽喉感染的化脓性链球菌(str印tococcus pyogenes)的抗生素特性。 尽管需要新的抗生素，但从EP0195359公开22年以来还没有衍生自阿肽加定的抗生素被批准和出售。最近，在WO 2007/083112中公开了基于去氧阿肽加定B的新颖化合物家族。去氧阿肽加定B由利古里亚游动放线菌(A. Iiguriae)制备，且具有许多不同于阿肽加定的特征。当通过标准测试，(例如最低抑菌浓度(MIC))测定时，根据所测试的菌株，阿肽加定的抗MRSA活性可高达约32 μ g/mL。由于MIC值越高则化合物的抗菌活性越低，因此阿肽加定仅具有低至中等的抗MRSA活性。当通过标准测试(例如最低抑菌浓度(MIC))测定时，根据所测试菌株，去氧阿肽加定B的抗MRSA活性可高达约32 μ g/mL。因此去氧阿肽加定B仅具有低至中等的抗MRSA 活性。MRSA是在人类和动物中引起难以治疗的感染的细菌。标记为MRSA的金黄色葡萄球菌的特定菌株对被称为内酰胺的一大类抗生素(其包括青霉素和头孢菌素)具有耐药性。所述菌株在媒体中引起大量关注并标记为“超级病菌(superbug) ”。具有开放性创伤的患者、那些经历包括侵入性装置的处置的患者和那些具有削弱的免疫系统的患者大多具有感染风险，尤其在住院治疗期间。该感染具有高度传染性，而且如果在医院病房中发现，则该病房可能被关闭到其被消除。因此，具有抗MRSA活性的抗微生物化合物将特别有用。现已识别出某些具有抗MRSA活性的新颖化合物。
发明内容
因此，一方面，本发明提供式⑴化合物
权利要求
1.式(II)化合物或其药学可接受的盐
2.权利要求1所述的化合物，其中所述片段
3.权利要求1或2所述的化合物，其中Z是H或丙氨酸。
4.权利要求3所述的化合物，其中Z是H。
5.权利要求1-4任一所述的化合物，其中Ar1代表苯基，其被一个或两个NO2基团或-个至五个(例如2、3或4个)卤素基团或其组合取代。
6.权利要求1-5任一所述的化合物，其中所述化合物具有式(III)
7.权利要求1-6任一所述的化合物，其中Y是Q。
8.权利要求1-6任一所述的化合物，其中Y是-CH2-。
9.权利要求1-6任一所述的化合物，其中Y是C2_12烷基链，其中任选一个或多个碳(例如1、2或3个)被独立选自N、0或S的杂原子替代，其中所述链任选被一个或多个(例如 1或2个)氧代或硝基取代。
10.权利要求8所述的化合物，其中 Y 是-Ol2Ol2NHC (0) -,-CH2CH2CH2NHC (0)-或-CH2CH2N HCH2-。
11.权利要求1-5任一所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV)
12.权利要求1-11任一所述的化合物，其中Ar1是二硝基苯基或二卤代苯基。
13.权利要求12所述的化合物，其中Ar1选自3，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，5- 二氟苯基、3，4- 二氟苯基或2，4- 二氟苯基。
14.权利要求12所述的化合物，其中Ar1选自3，5-二硝基苯基、3，4-二硝基苯基或2， 4-二硝基苯基。
15.权利要求1-5和11-14任一所述的化合物，其中L代表Q。
16.权利要求1-5和11-14任一所述的化合物，其中L代表直链或支链C^9烷基链，其中任选一个或多个(例如1个)碳被独立地选自N、O或S的杂原子替换。
17.权利要求16所述的化合物，其中L是直链烷基链。
18.权利要求11-14和17任一所述的化合物，其中L是CH2。
19.权利要求1-5和11-14任一所述的化合物，其中L代表-(CH2)^H(CH2)j，其中i是 1到12的整数，j是O或1。
20.权利要求19 所述的化合物，选自-(CH2) 2NHCH2-、_ (CH2) 3NHCH2-、_ (CH2) 4NHCH2-、_ (CH 2) 5NHCH2-、- (CH2) 6NHCH2-、- (CH2) 7NHCH2-和-(CH2) 8NHCH2-。
21.权利要求1-5和11-14任一所述的化合物，其中L代表直链Ch5烷基链，其中任选一个或两个碳被独立地选自N、0或S的杂原子替换，其中该链任选被一个或两个氧代取代。
22.权利要求21所述的化合物，选自-(CH2) 3NHC0-、_ (CH2) 3NH(CH2) 3NHCH2-和-(CH2) 7NHSO2-。
23.权利要求12-22任一所述的化合物，其中R3是H。
24.权利要求1-23任一所述的化合物，其中R1代表缬氨酸或异亮氨酸。
25.权利要求I-M任一所述的化合物，其中R2代表亮氨酸或缬氨酸。
26.权利要求1所述的化合物，选自去氧阿肽加定B (3，5-二氯苄胺)单甲酰胺； 阿肽加定(3，5-二氯苄胺)单甲酰胺；去氧阿肽加定B1944-(4'-硝基苯基)哌嗪]单甲酰胺；去氧阿肽加定B1944-(4'-氯苯基)哌嗪]单甲酰胺；去氧阿肽加定B [2，4-二氯苄胺]单甲酰胺；去氧阿肽加定虹4-(3'，5' -二氯苄基)哌嗪]单甲酰胺；去氧阿肽加定虹4-(2'-氟-4'-溴苄基)哌嗪]单甲酰胺；去氧阿肽加定虹4-(4'-硝基苄基)哌嗪]单甲酰胺；去氧阿肽加定B [4-溴苄胺]单甲酰胺；去氧阿肽加定虹4-(3'，4' -二氯苯基)哌嗪]单甲酰胺；去氧阿肽加定B[3-(3'，5' -二氯苄氨基)-1-丙胺]单甲酰胺；去氧阿肽加定B[7-(3'，5' -二氯苄氨基)-1-庚胺]单甲酰胺；去氧阿肽加定虹4-(2' -(3" ,5" - 二氯苄氨基)乙基)哌嗪]单甲酰胺；去氧阿肽加定B [1-(4-氯苯基)哌嗪]单甲酰胺；去氧阿肽加定B (2，4-二氟苄胺)单甲酰胺；去氧阿肽加定B1944-(2’-(3”，5”_ 二硝基苯甲酰氨基)-乙基)哌嗪]单甲酰胺；V15F阿肽加定(3，5- 二氯苄胺)单甲酰胺；去氧阿肽加定B [3- (3’，5’ - 二氯苯甲酰氨基)-丙胺]单甲酰胺；去氧阿肽加定B19-[4-(3’，5’ - 二氯苄氨基甲基)_苄基]单甲酰胺；去氧阿肽加定B[3-(3’ _(3”，5”_ 二氯苄氨基)-丙氨基)丙胺]单甲酰胺；去氧阿肽加定B (2，5-二氯苄胺)单甲酰胺；去氧阿肽加定B (3，4-二氯苄胺)单甲酰胺；去氧阿肽加定B (2-氯苄胺)单甲酰胺；去氧阿肽加定B (3-氯苄胺)单甲酰胺；去氧阿肽加定B (4-氯苄胺)单甲酰胺；去氧阿肽加定B (2，6-二氯苄胺)单甲酰胺；去氧阿肽加定虹6-(2，，4，，6，-三氯苯磺酰氨基)-己胺]单甲酰胺； 去氧阿肽加定B [5- (3’，5’ - 二氯苄氨基)-戊胺]单甲酰胺； 去氧阿肽加定B [2- (3’，5’ - 二氯苄氨基)-乙胺]单甲酰胺；去氧阿肽加定B [6-(3’，5’ - 二氯苄氨基)_己胺]单甲酰胺； 去氧阿肽加定B [8- (3’，5’ - 二氯苄氨基)-辛胺]单甲酰胺； 去氧阿肽加定B [3- O’-氨甲基-4’ - O”，4”- 二氯苯基)-呋喃基)丙胺]单甲酰胺； 去氧阿肽加定B[3-(2’ -氨基甲基_4’ - O” -硝基-4”-氯苯基)-呋喃基)丙胺]单甲酰胺；去氧阿肽加定B [3- O’-氨甲基-4’ - O”，4”- 二氯苯基)-呋喃基)丙胺]单甲酰胺；和去氧阿肽加定B[3-(2’ -氨基甲基_4’ - O” -硝基-4”-氯苯基)_呋喃基)丙胺]单甲酰胺。
27.组合物，含有权利要求116任一所述的化合物和药学可接受的赋形剂。
28.权利要求116任一所述的化合物或权利要求27所述的组合物，其用于治疗。
29.权利要求观所述的化合物或组合物，其用于治疗金黄色葡萄球菌。
30.权利要求四所述的化合物或组合物，其用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
31.治疗患者的方法，包括给药治疗有效量的权利要求1^6任一所定义的化合物或权利要求27的组合物。
32.权利要求31所述的治疗患者的方法，其中所述治疗用于金黄色葡萄球菌感染。
33.权利要求32所述的治疗患者的方法，其中所述金黄色葡萄球菌是耐甲氧西林的。
34.一种方法，通过使式(Ia)化合物与基团NHR3R4反应制备式(II)化合物
全文摘要
本发明涉及式(II)化合物含有式(II)化合物的药物组合物，以及所述化合物和组合物在治疗微生物感染，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染中的用途。
文档编号A61K38/12GK102388060SQ201080016455
公开日2012年3月21日 申请日期2010年2月2日 优先权日2009年2月4日
发明者舒尔得·尼古拉斯·瓦德曼 申请人:诺瓦克塔生物系统有限公司