专利名称：包含油滴的组合物的制作方法
包含油滴的组合物本发明涉及用于递送活性成分，特别是液态活性成分的组合物。所述组合物可用于例如药物、化妆品、保健、兽医、水培物、发酵、诊断、食品、清洁技术和环境应用。本发明还涉及所述组合物的制备方法、其使用方法、用于制备其的中间体以及其他主题。
背景技术：
由于多种原因，希望在药物、化妆品、食品、清洁技术、摄影和环境领域保持、递送和施用(或使用)液态活性成分。流体或增溶的活性成分通常比固体或干燥形式的活性成分作用速度快(例如，更加快速地通过膜、特别是诸如表皮、粘膜或其他胞膜的天然膜或更加快速地被所述膜吸收)。对于诸如食品补充剂和药物的口服施用的特定应用而言，有利的是将活性成分调配成溶液或液体，以增加和/或加速吸收或作用和/或增强对吸收或作用的控制和/或可预测性。然而，流体和液体往往对例如光和空气的稳定性较低，并且往往需要特殊的包装以供运输(例如瓶、罐)和施用(例如注射器)。固体的进一步加工(例如施加其他材料的附加层或包衣)通常早于液体的进一步加工，所述液体至少需要向预定几何形状的容器的填充步骤，例如用于食品补充剂和医药行业的充液软胶囊，其尺寸实质上受到需要实现填充的机械装置的限制。因此，流体比固体更难以调配成分立的(单独的)形式，例如剂型。因此希望具有这样的形式，其提供流体活性成分的方式使得所述流体活性成分可被容易和直接地制造和成形，同时保持上述流体的有益效果。Shingel等人(J Mater Sci =Mater Med 2008)描述了一种用于对亲水性和亲脂性药物进行局部递送的固体乳剂凝胶。固体乳剂通常是一类其中固体分散在液体中的胶体。 然而，Shingel等人使用该术语来表示水包油(o/w)乳剂，在该乳剂中水性连续相为蛋白质 (充当稳定剂)与聚乙二醇(PEG)衍生物(通过聚合物与硝基苯氯甲酸酯反应合成的活化 PEG)的交联形成的固体凝胶。研究者将固体乳剂凝胶浇注在两层膜之间，形成1.2mm厚的薄片。根据Siingel等人，该固体水相在其吸收然后赋予水(例如当置于需要水合的表皮上时)的能力方面与水凝胶的作用类似。然而，该乳剂并未在固体乳剂凝胶再水合时恢复。 相反，交联形成蛋白包衣的小油滴(直径范围5-20 μ m)，这些小油滴被单独固定或呈接合的相邻小滴。本发明的具体行业应用为用于对活性药物、营养制品和食品添加剂以及免疫调节齐U、免疫调节治疗剂和补充剂进行口服施用的制剂。为了在这些领域进行成功的口服施用，所述活性成分必须呈溶液形式以供局部作用或全身吸收，其必须在释放前稳定(包括保护免于降解味酸、PH降低、蛋白水解酶等)，并且其必须可渗透，其中所需渗透程度取决于需要局部作用还是全身作用。对开发口服剂型造成问题的其他要求是制造的容易度和成本，包括可规模性、可重复性以及储存期限。如果将活性成分递送至结肠(希望例如用于结肠病的局部治疗)以将活性成分呈递给特定免疫细胞或用于全身性或淋巴管吸收，就会产生另外的限制和要求。如果希望使活性成分(和/或相关赋形剂)隔离(sequester)、吸收或吸附毒素、污染物或其它外源性介质，必须克服相关或不同的问题。这些个体问题的多种解决方案已经得到确认，但要在单一口服剂型中同时解决多个此类问题还面临较大的挑战。上述制剂问题对于水不溶性或水溶性差的活性体而言通常较为突出。上述制剂问题对于水不溶性或水溶性差的活性体而言通常较为突出。上述一些问题可细分为更具体的挑战。例如，可通过将活性成分调配成溶解状态并且保持该溶解状态直至释放，以避免对体内溶解的依赖(“预溶解”活性成分)，从而满足使活性成分呈溶液形式的一般要求。则技术挑战变成如何保持增溶状态并且防止释放直至抵达目标释放区域(例如结肠)。使活性成分呈溶液形式的一般要求中的进一步具体要求为使调配的活性成分保持呈溶解状态，并且当该活性成分从其载体或基质分散/流出时便立即释放。当用旨在改进药物释放特性的聚合物对此类剂型包衣时，会在调配溶解状态的活性成分(例如通过将溶液封装在微球中)的过程中产生特定的问题。该包衣可通过其中不可预测的溶胀或致孔作用(形成孔)而妨碍肠胃道(GIT)中活性成分的完全、充分或可预测的释放，从而导致一定群体中的释放出现的过度差异。对于疏水性活性成分，特别理想的是提高水溶性或水混溶性以及提高稳定性和降低挥发性。控制活性成分的利用度，特别是生物利用度同样也是一个目标。解决这些问题的一种方法一直是使用环糊精，尤其是改性环糊精，如US2006/0148756 Al (Darcy等人)所述。然而，虽然在特定情况下使用环糊精是有价值的，但其可在药物调配和制备的制备和质量控制方面增加复杂性。已通过在单个施用形式中具有不同隔室的药物递送系统(例如，US 7，431，943， Villa等人)实现了对另外的物理-化学不相容性药物或呈可溶(“预增溶”)形式的药物 (尤其是油溶性药物)的组合的口服递送，以掩蔽活性成分中令人不舒服或不理想的口味或气味。在此类情况下，该目的通常在于防止第一药物(例如在水性环境中具有有限稳定性的疏水性药物)与第二药物(例如溶解于水性环境中的亲水性药物)进行接触，或就单一活性成分而言保持其持液体形式(例如作为胶囊内的液体核)或掩蔽口味/味道，以确保其以活性(“预溶解”)形式递送到所需肠内位置。在此类情况下，特别是将肠内、持续或延迟释放的包衣施加至药物剂型时，剂型中的空间不对称可能导致不可预测的释放特性和 /或不可接受的药物释放差异性、生物利用度或动态/临床反应。换句话讲，显著的动力学释放特性适用于每个隔室。这可能使得难以实现单一剂型中所含的多种药物的可控，例如同时释放。不止一种活性成分的共同递送(共同施用之后)的相关挑战是控制(避免或增强，取决于所需结果)释放点处的两种或更多种活性成分(或实际上为赋形剂)之间的相
互作用。将液体核加入胶囊或微胶囊剂型内产生的另外的并发问题是就微胶囊形成而言，核中表面活性剂的阈值非常低，而这在希望将表面活性剂并入液体核中时会限制制剂的选择。这是由于形成和保持胶囊的表面张力会阻碍或限制表面活性剂的使用，因为核中表面活性剂引起的表面张力的下降可破坏胶囊的完整性或导致更一体化的剂型，该剂型中可能需要例如外壳或胶囊层。因此可能难以调配液体、乳化或预增溶的活性成分，其中所提到的表面活性剂可由于多种原因是所需的。美国药典(USP)、欧洲药典(EP)、日本药典(JP)等是对在美国、欧洲、日本等制造或出售的药物和其他保健产品制定官方公共标准的权威准则。此外，这些药典还制定了对药物制剂进行质量控制的认可标准，以有助于确保公众消费产品的一致性。这些标准包括通常称为“药典”的溶出方法、装置和介质，例如“药典介质”是指USP、EP、JP等中描述的标准溶出介质。在微溶性药物产品的溶出度测试中，可将表面活性剂添加到介质中以模拟GI 道的环境-参见例如Noory等人，Dissolution Technologies, 2000年2月，第3节。药典方法的优点在于其相对的简易性。药典方法的明显缺点是其在即便是通过将表面活性剂添加到介质中来评价可能的体内功效方面具有相对较弱的预测价值。为了提高可预测性，已开发出使体内/体外相关性(IVIVIC)得以改进的各种非药典介质以及更精密的溶出装置和方法，以特别用于测定结肠释放-参见例如Klein等人，J. Controlled Release, 130(2008)216-219。还已知的是，已将表面活性剂并入口服药物制剂中，往往作为(通常是)水包油乳剂或单一油相制剂的自乳化药物递送系统(SEDDQ的组分，所述组分在添加水时自发形成乳剂(因此有时称为预乳剂)。其中这些乳剂中的小油滴非常小，其通常被称为微乳剂(及其呈SMEDDS的前体)。通常，使药物制剂中存在表面活性剂也可称为模拟胆汁盐等作用的尝试，天然表面活性剂在肝脏中合成且存在于GI道中。胆汁盐的主要功能之一在于使GI道中的脂肪溶解并促进将其吸收到体循环中，并且这表明为何使用乳剂体系可有利于增强油溶性和/或疏水性药物的全身吸收。然而，口服药物递送的目的不一定为(或不仅仅为)全身吸收。 如果不需要全身吸收，例如，如果目的是进行局部递送而使全身吸收减少、有限或可忽略不计，则对表面活性剂(如果有的话)的要求或其作用可不同。随着生物技术的快速发展，肽类药物作为治疗剂变得日益重要。已将多种肽用作药物，包括激素、核酸、合成肽、酶底物和抑制剂。尽管这些肽在其生理功能方面高度有效且高度特异，但是其大部分难以通过口服施用，因为肽的独特物理化学特性，包括分子大小、 不良溶解度、短血浆半衰期、对膜转运的特化机制的需求以及易受酶分解的影响(肠、前全身性(pre-systemic)和全身性)。一直使用许多不同的方法来改善肽类药物的口腔吸收并提高其生物利用度。近年来已报道，通过使用微乳剂体系提高了口服施用后的生物利用度，所述微乳剂体系为两种不可混溶的液体(例如通过表面活性剂分子的界面膜稳定的油和水)的热力学稳定的、各向同性的、透明分散体。微乳剂作为药物递送系统的优点在于改善了药物增溶作用并且保护免于酶促水解，并且由于表面活性诱导的渗透性变化而可增强吸收(例如从空肠以及结肠的吸收)。然而，存在大量的技术变化，这些技术变化应理解为是为了设计适于特定用途或药物的微乳剂体系。诸如药物稳定性、油相和水相的比例以及微乳剂小滴的尺寸的物理化学特性均会影响结果。如果使用一种或多种表面活性剂，就会产生另外的不确定因素，例如表面活性剂与助表面活性剂比率的影响，该考虑因素本身受油相中油的选择和/或表面活性剂或表面活性剂类型的选择的影响。一直广泛适于微乳剂体系的肽类药物为环孢素A(国际非专利名称或INN)，也称为环孢菌素A。
在通过将聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor el )用作表面活性剂，将Transcutol 用作助表面活性剂以及将辛酸/癸酸三酸甘油酯(Captex 355 )用作油而获得的环孢素A的微乳剂体系中，Gao等人(1998)通过选择比率为10 5 4的 Cremophor el : Transcutol : Captex 355 时实现了微乳剂稳定性并且使得环孢素 A I is 1 > /J^ X /J^ 1 3 $ '1 (International Journal of Pharmaceutics 161 (1998) 75-86)。对这些微乳剂的其他制剂未作描述。UK 专利申请 2，222，770(SAND0Z LTD)描述了盖伦制剂(galenic formulation), 其含有呈微乳剂性形式的环孢菌素(包含亲水相、亲脂相和表面活性剂)或也称为预微乳剂浓缩物的微乳剂预浓缩物(无亲水相)。经口服施用后，此类预浓缩物在水性介质中，例如在水中或胃汁中自发形成微乳剂。虽然目的为使全身吸收最充分并且使受试者间的差异性良好，但此英国专利申请并未描述或解决调配环孢菌素A(CyCl0Sp0rine A，也拼写为 cyclosporin A或ciclosporin A)以递送至其中环孢菌素的吸收受限的结肠和/或GIT段所面临的挑战和问题。Kim 等人(Pharmaceutical Research，第 I8 卷，2OOl 年 11 月 4 日)描述了预微乳剂浓缩物(如UK专利申请2，222，770)与包肠溶衣的固态预微乳剂浓缩物的组合口服给药方案，其目的在于实现口服施用后的高全身吸收性。在两种情况下，微乳剂均在添加水/水性介质时形成。包肠溶衣的固态预浓缩物是通过将油相(预微乳剂浓缩物)与溶解于丙酮中的聚合物混合所制成的粉末。移除丙酮留下膜，该膜之后成粉末状。出于结肠病考虑或为了实现药物从结肠的吸收，结肠定位递送系统必须防止药物在GIT的上部释放，而是在抵达结肠时释放。除了通过接触结肠环境(例如特定细菌或其酶)活化前药之外，单纯的调配方法包括PH和时间依赖性聚合物调节技术。然而，虽然小肠与结肠之间的PH变化得到了充分证实，但差异可能很小并且可能在个体之间变化。这可使得PH依赖性系统在获取可预测的药物释放分布方面不可靠。时间依赖性系统取决于递送系统在GIT中的通过时间。这些系统的主要限制因素是小肠通过时间的体内变化可导致生物活性物质(活性成分)在小肠(过早)释放或在结肠的末端部(过迟)释放。此类口服药物递送系统的个别接受者的病理生理状态还对这些时间依赖性系统的性能具有显著的影响-患有过敏性肠综合征和炎性肠疾病(包括克隆氏病和溃疡性结肠炎)的患者通常加速通过结肠。与这些考虑因素无关，进入小肠(幽门)的位点处的剂型尺寸可对GI通过时间和/或反应差异性具有显著的影响。已研究出多种其他结肠靶向递送系统。这些系统包括肠压控制型结肠递送胶囊， 其依赖于发生在结肠中而非胃和小肠中的蠕动波；PH敏感聚合物包衣(在上GIT中保持完整)与多糖包衣的组合，其仅可通过存在于结肠中的细菌降解；果胶和半乳甘露聚糖包衣， 其通过结肠细菌降解；以及偶氮水凝胶，其通过结肠细菌产生的偶氮还原酶逐渐降解。前
Yang ^A, International Journal of Pharmaceutics 235(2002) 1-15, 其全文以引用方式并入本文中。基于多糖的递送系统特别值得关注-参见例如Kosaraju， Critical Reviews in Food Science and Nutrition，45 :251-258 Q005)，其全文以引用方式并入本文中。然而，对于仅依赖于结肠中特定酶活性的系统而言，由于结肠菌丛中的病理紊乱(例如由PH变化和细菌酶的量/活性的变化所导致)，病情可再次引起药物释放分布的差异性。
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水包油(o/w)乳剂的小珠是已知的。PCT申请W(V2008/12^67(希格默德药业有限公司)描述了一种口腔组合物，其包含具有液体、半固体或固体核的微胶囊，并且其中图 2为半固体-或固体填充微胶囊/微球的示意图，其中活性成分经增溶或呈混悬液形式，且具有控释聚合物包衣。实施例20描述了将水溶液与由角鲨烯(天然不饱和烃)、吉尔涩 44/14 (Gelucire 44/14)和拉普菲 MS1944CS (Labrafil MS 1944 CS)构成的油剂混合而制成的挤出乳剂药物混悬液的小珠。水溶性活性成分胼苯哒嗪在水相中，并且油相为制剂的 1. 12干重％。干燥水包油(o/w)乳剂是已知的。USP 4，045，589 (Petrowski等人)描述了一种适于用作咖啡增白剂的稳定、干燥、非乳制品的脂肪乳剂产品。此类增白剂被制备成干乳剂浓缩物，该浓缩物在添加水性介质(如咖啡或茶)时形成重建的水包油乳剂，其可对饮料增白和调味。将第一乳化剂并入液体乳剂浓缩物中以提升液体乳剂的稳定性，并且添加第二乳化剂(改性的淀粉)使乳剂稳定通过干燥步骤。在干燥前，乳剂中脂肪颗粒的平均直径为1-3μπι。将此液体乳剂浓缩物干燥至含水量不超过约3%。除了喷雾干燥外，还尽可能第描述了各种其他干燥方法，包括冷冻干燥、鼓式干燥机干燥等。USP 4，615，892 (Morehouse等人)描述了一种干燥的人造奶油或黄油产品，可通过缓慢地将干燥产品搅拌入水中同时用厨用搅拌机进行混合，从而使所述产品可易于重建形成黄油状散布物。所述干燥产品由可食用脂肪和淀粉水解产物以及水的水包油乳剂制成。然后通过冷冻或喷雾干燥将含水量降至低于约6%，从而干燥该乳剂。在干燥期间，必须将搅拌减至最少并且将温度保持在高于约30°C，以防止干燥之前相转化。结果在呈粉末形式的脂肪小滴周围形成淀粉水解产物的保护膜。USP 4，540, 602 (Motoyama等人)描述了一种活化的药物组合物，其含有几乎不溶于水的固体药物。当通过口腔施用该组合物时，所述药物易于吸收以快速达到其高血药浓度。为了实现这点，所述药物在存在水溶性高分子量物质的情况下分散在水中，以形成直径不大于10 μ m的细碎颗粒，然后将水除去以生成由呈粉末或颗粒形式的水溶性高分子量物质包衣的细碎药物。重点放在实现粒度在亚微米范围的粉末或颗粒，以优化从肠粘膜的吸收。所述水溶性高分子量物质可为诸如明胶或阿拉伯树胶(实施例8示出两者的组合)的聚合物或纤维素衍生物，诸如羟甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠等。如果将所述几乎不溶的药物首先溶解于疏水性有机溶剂，则分散体可为乳剂。溶剂可具有低沸点或非挥发性，在此情况下，溶剂在干燥后保留并且可通过口腔施用而无有害作用(例如甘油酯、液体石蜡、角鲨烷、角鲨烯、卵磷脂、 普力斯烃(pristine)等)。LiuXing 等人在 J. Controlled Release 93 (2003) 293-300 中描述了将载肽脂质体包埋到粒度范围为0. 95至1. IOmm的海藻酸钙凝胶小珠中。目标是获得所包埋肽(蜂毒)的结肠释放形式且保护肽免于酶分解，并且破坏粘膜以提高肽吸收。目的在于解决由于海藻酸盐小珠的孔隙度所引起的低药物包封率。使用海藻酸盐的其他问题源于浓缩凝胶扩散至浓度较低的大体积交联溶液所导致的胶凝期间的活性成分损失-参见例如Wells等人，Eur J. ofPharmaceutics and Biopharmaceutics 65 (2007)329-335。Toorisaka 等人(J. Controlled Release 107(2005)91-96)解决的是水包油包固体(s/0/w)乳剂的物理化学不稳定性。该不稳定性导致需要在低温下进行储存，这对药物开发而言是个大的阻碍。研究人员通过制备干燥s/0/w乳剂解决此问题，在所述乳剂中，由表面活性剂包衣的活性成分(胰岛素)为分散在大豆油中的固相(油内相)。然后用羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)水溶液使其均勻，以形成S/0/W乳剂。将该乳剂滴入盐酸中以使HPMCP凝胶化，并且将所得的球形微粒冻干，以产生由HPMCP包衣的直径为Ιμπι 的小油滴。此方法具有许多步骤，因此进行工业化较为复杂。
发明内容
根据本发明，提供一种包含小油滴分散在其中的水溶性聚合物基质的组合物，所述组合物包含活性成分。本发明包括其中活性成分并入至少一些小油滴中的实施方式以及其中小油滴不含活性成分的实施方式。小油滴随着包含其的基质溶解于水性介质中而释放。在一个实施方式中，小油滴实质上固定在基质中或通过基质固定，并且该固定结构随着基质溶解于水性介质中而丧失。在某些实施方式中，油滴可统称为本发明组合物的油相。在一个实施方式中，本发明提供一种包含小油滴分散在其中的水溶性聚合物基质的组合物，所述基质包含表面活性剂且所述组合物包含活性成分。在另一个实施方式中，本发明提供一种包含小油滴分散在其中的水溶性聚合物基质的组合物，所述油包含表面活性剂且所述组合物包含活性成分。在另一个实施方式中，本发明提供一种包含小油滴分散在其中的水溶性聚合物基质的组合物，所述基质包含表面活性剂，所述油包含表面活性剂，并且所述组合物包含活性成分。溶出度可影响组合物的物理形式和特征的程度取决于该组合物的初始形状、大小和构成。如果组合物带有包衣，则可改进溶出速率和方式(参见下文)。在一方面，可将本发明描述为干燥水包油(o/w)乳剂，该乳剂的一个实施方式是非粉末状的。另一个实施方式例如以小珠、尤其是微珠(如球形微珠)的形式模制和/或成形。本发明的组合物在模制或成形形式(如微珠)中通常包含多个油滴或小油滴。本发明的另一个方面提供一种组合物(适于例如药物或保健食品应用)，其包含多个任选包衣的水溶性聚合物基质的微珠。在一个具体实施方式
中，本发明提供一种组合物，其包含多个干燥水包油乳剂的微珠。在任一种情况下，至少一些微珠(例如第一群体)包含活性成分(或不止一种活性成分)和任选的其他包含活性成分(或不止一种活性成分)的小珠(例如第二群体)，或一个群体可不含活性成分或包含“去活”成分如酶或毒素隔离剂(sequester)或包括活性赋形剂，例如渗透促进剂，其可增加、减轻或加强活性成分在另一群体中的作用。在相关实施方式中，本发明的组合物可包含多个微球群体。所述活性成分在群体间可相同或不同。在一个特定实施方式中，将一种或多种活性成分掺入组合物的油相或干燥乳剂中。在另一个特定实施方式中，将一种或多种活性成分掺入组合物的水相或干燥乳剂中。在另一个实施方式中，小珠可用聚合物包衣以改变释放分布或保护小珠和/或小珠内的活性成分免于降解或氧化或水解或蛋白质水解或由高或低PH介导的降解。本发明的组合物特别感兴趣的是低水溶性活性成分和/或脂溶性化合物(活性成分)，其掺入油相中产生特定的优点。因此在一方面，本发明涉及将活性成分调配成干燥水包油乳剂微珠以供口服施用，在所述微珠中，活性成分可掺入乳剂的油相中并且小珠可任选地用聚合物包衣。水溶性固定聚合物基质(或在一方面，干燥乳剂的水相)在一个实施方式中包含交联水溶性聚合物(例如源自流体水性连续相的化学或物理化学(例如干燥)固化)，使得在基质或干燥乳剂中，水基本上不存在并且使小油滴固定。在此实施方式中，干燥水相可因此称为固定基质。术语“干燥乳剂”通常是指内(不连续)相已固定在基本上为固体或固化外相中的乳剂。固体外相与水性介质接触时溶解。术语“基质”是本领域中熟知的术语，并且根据上下文通常是指固体、半固体、不溶解的或未溶解的材料，该材料可对组合物提供结构和空间。在一些语境中，术语“基质”可指支架。可通过包括化学方式(例如通过交联)或物理方式(例如通过冷却或加热)在内的各种方式使外相固化。使用术语“干燥”，并非旨在暗示干燥步骤对于产生干燥乳剂必不可少(但不排除这种情况)，而是指固体或固化水性外相基本上不含水或不含可用水。在这方面，即使在某些实施方式中水基本上不存在于本发明的组合物中(或截留在组合物的交联基质内)，特别是其呈微珠形式时，本文中仍然采用术语“水相”来表示本发明组合物的外(连续)相。然而，本发明组合物的外相是水溶性的并且溶于水性介质。在一个实施方式中，小油滴在水相溶解或接触水性介质时释放。与小油滴有关的术语“释放”是指可自由移动、流出、接合、溶解、(再)乳化等，但实际的移动、流出、接合、溶解、(再)乳化并非所需，即，可能不会出现并且实际上受到以下因素的约束例如存在包衣和/或将某些约束性物质或阻滞物质掺入水溶性聚合物基质中。发明人还意外地发现，在本文所述的广度发明范围内，S卩，在某些实施方式中，可选择油相的组分来获得与某些活性成分，特别是疏水性和/或亲脂性活性成分有关的某些优点。具体而言，已发现油组分(其中一种可为表面活性剂)的合理选择可使得某些亲脂性活性成分以这样的方式增溶，即，保持增溶状态直至抵达GI道的目标释放区域(例如结肠)。实际上，选择特定种类的油(例如具有表面活性剂性质)可在某些实施方式中产生其油相反而不含表面活性剂的组合物，并且在其他实施方式产生其中水相不含表面活性剂的组合物。然而在这组实施方式中，在水相中添加表面活性剂是优选的，特别是在希望获得根据本发明的微乳剂的情况下。在形成本发明的操作中另一个惊人的进展是，对于某些实施方式而言，水性中包含表面活性剂(下文描述)使得活性成分的溶出度得以改善。具体而言，已发现的是，当本发明的组合物呈带有聚合物包衣的小珠的形式，水相中包含表面活性剂增强了通过聚合物包衣中的孔或其他开口的分散/流出(或聚合物包衣的其他局部移除、溶胀或削弱)。如果油相包含表面活性剂，则并入水相中的表面活性剂可不同于并入油相中的任何表面活性剂。对于某些微珠实施方式而言，由形成本发明的操作产生的另一意外的有益效果是，对用于水相和油相的表面活性剂的适当组合的选择使得API在从水溶性基质和小珠上的(如果存在)聚合物包衣分散/流出时或之后立刻保持在溶解(或半溶解或预溶解)状态。对于某些活性成分，表面活性剂组合(下文描述)的具体选择确保活性成分在微珠释
11放位点处的当前或早期活性(或吸收)。不同于使溶出方法、介质以及装置的复杂性和繁琐性增加的背景技术，本发明的申请人和发明人还意外地发现，USP/EP/JP等(药典)方法和介质可(与预期相反)就某些实施方式提供对体内功效的有价值的指导-例如给定比例的样品(组合物或剂型)溶解和/或释放活性成分所需的时间。此意外的发现在一个具体实施方式
中适于水溶性差的药物，其中发明人/申请人已发现无需将表面活性剂添加到介质中来实现合理时间范围内的充分溶出/分散，然而应注意，介质中的低水平表面活性剂可有利于保持较长时间的溶出。对于特定实施方式，本发明的申请人/发明人已发现，药典方法和介质的优点特别适用于包含结肠释放组分的新型组合物的开发。此外，本发明的申请人/发明人已发现对于某些实施方式，在药典溶出介质中使用表面活性剂同时辅助充分溶出以供测试并未反映出体内状况，特别是结肠中的状况。根据某些实施方式，活性成分(API)在采用标准介质的USP/EP/JP等溶出装置中完全或基本上完全溶出可通过向根据本发明的此实施方式的组合物中添加一种或多种表面活性剂来实现，而无需向溶出介质中添加表面活性剂(可通过向溶出介质中添加极低量的表面活性剂来实现对溶出的保持)，即便是当掺入组合物中的表面活性剂的量远小于介质中所需的实现与不含表面活性剂的组合物(或制剂)具有可比程度的溶出的量时。事实上，本发明的一个方面(下文更详细地描述)是将表面活性剂掺入本发明的组合物中，特别是掺入本发明的微珠实施方式中。具体而言，意外地发现对于某些实施方式，通过以下方式使得根据本发明的组合物导致活性成分(API)在采用标准介质的USP/EP/JP等溶出装置中完全或基本上完全溶出向制剂或组合物(优选其水相)中添加一种或多种表面活性剂，而无需向溶出介质添加 (或仅添加少量)表面活性剂(足以保持而非确立溶出)，所述一种或多种表面活性剂有利于API完全或基本上完全溶出/流出，使得掺入组合物中的表面活性剂的量远小于介质中所需的实现与不含表面活性剂的组合物(或制剂)具有可比程度的溶出的量。实质上，本发明在此实施方式中提供了一种组合物，其在标准溶出介质中溶解，而与介质的表面活性剂含量无关。形成本发明的实验中出现的另一意外的特征是任选聚合物包衣的构成。例如，已发现不同类型的聚合物包衣的合理组合(下文更详细地描述)可产生与本发明组合物的体外溶解和体内功效有关的意外优点。具体而言，已发现对于这些实施方式，添加在结肠中出现的细菌酶存在下降解的聚合物(和/或促进包衣中形成孔的聚合物-“成孔剂”)与非 PH依赖性聚合物会导致活性成分基本上在结肠或GI道的其他预定部位释放。在一个具体实施方式
中，可通过细菌酶降解的上述聚合物为水溶性聚合物。至少在多个实施方式中，本发明改善或解决了现有技术中的一个或多个缺点。具体而言，本发明包括能解决现有技术中的多个问题的制剂或组合物。在整个说明书和权利要求书中，词语“包含”和“含有”及其变型是指“包括但不限于”，并且其并不旨在(以及不)排除其他部分、添加剂、组分、整数或步骤。在整个说明书和权利要求书中，除非上下文中另有要求，否则单数涵盖复数。具体而言，如果使用不定冠词，则应将说明书理解为考虑到复数以及单数，除非上下文中另有要求。本发明的特定方面、实施方式或实施方式中所述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应被理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施方式或实施，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图
)中公开的特征和/或如此公开的任何方法或工艺步骤可以任何方式组合，除了其中至少一些此类特征和/或步骤相互排斥的组合。本发明不限于任何上述实施方式的细节。本发明延伸至本说明书(包括任何所附的权利要求、摘要和附图)中公开的特征的任一新型组合或任何新型组合，或者延伸至如此公开的任何方法或工艺的步骤的任一新型组合或任何新型组合。读者应注意，与本申请相关的与本说明书同时或之前提交的并且与本说明书一起向公众查阅开放的所有论文和文献，以及所有这些论文和文献的内容均以引用的方式并入本文。发明详述如此前所述，本发明涉及一种包含小油滴分散在其中的水溶性聚合物基质的组合物，所述组合物包含活性成分。现将参考本发明的组合物可包含的各种组分对本发明进行详细说明。可偶尔使用术语“赋形剂”来描述所有或一些组分而非活性成分，应注意，一些赋形剂可具有活性并且一些活性成分可具有赋形剂特性。如果未另外指明，本发明组合物的成分、组分、赋形剂等适于一种或多种本文其他地方论述的预期用途，例如为美容上可接受的、环境上可接受的、药学上可接受的、可接受作为食品添加剂等。表面活性剂在说明书和权利要求书中，术语“表面活性剂”作为“表面活性试剂”的缩略词使用。出于本说明书和权利要求书的目的，假定存在四种主要类型的表面活性剂阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和两性(两性离子)表面活性剂。非离子表面活性剂保留完整，其在水溶液中不具有电荷，并且不会离解成阳离子和阴离子。阴离子表面活性剂为水溶性的，其在置于水中时具有负电荷并且会离解成阳离子和阴离子。负电荷降低水的表面张力并且充当表面活性剂。阳离子表面活性剂在置于水中时具有具有正电荷，并且也会离解成阳离子和阴离子。在这种情况下，阳离子降低水的表面张力并且充当表面活性剂。两性(两性离子)表面活性剂在酸性溶液中带正电荷并且作为阳离子表面活性齐U，或其在碱性溶液中带负电荷并且充当阴离子表面活性剂。表面活性剂还可根据其亲水亲脂平衡值(HLB)进行分类，所述亲水亲脂平衡值为表面活性剂的亲水性或亲脂性程度的量度，其通过计算分子的不同区域的值来测定，如 Griffin于1949年和1%4年以及随后由Davies所描述(最初是针对非离子表面活性剂)。 所述方法将公式应用于整个分子和亲水性与亲脂性部分的分子量，得到高达40的任意(半经验)比例，但通常范围介于0与20之间。HLB值为0对应于完全疏水性分子，值为20对应于完全由亲水性组分构成的分子。HLB值可用于预测分子的表面活性剂性质
HLB值预期性质
0至3消泡剂
1权利要求
1.一种组合物，其包含其中为分散的小油滴的水溶性聚合物基质材料，所述组合物包含活性成分。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述水溶性聚合物基质材料包含在干燥水包油乳剂的水相中。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述水相包含至少一种表面活性剂。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的组合物，其中所述水相包含明胶作为所述水溶性聚合物基质材料。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中明胶基本上是唯一的水溶性聚合物基质材料。
6.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述水溶性基质材料选自水胶体、 非水胶体胶和壳聚糖及其衍生物。
7.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述活性成分并入所述小油滴的至少一些中。
8.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其呈微珠形式。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述微珠为一体化，任选地其上具有层。
10.根据权利要求8或9所述的组合物，其中所述微珠具有包衣。
11.一种组合物，其包含根据权利要求8至10任一项所述的多个微珠。
12.根据权利要求11所述的组合物，其包含不止一个微珠群体。
13.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述活性成分具有低水溶性。
14.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述水溶性聚合物基质材料与至少一种表面活性剂缔合。
15.根据权利要求3或14所述的组合物，其中所述表面活性剂为可易于扩散或扩散的表面活性剂。
16.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述活性成分可溶于所述小油滴中。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述活性成分为环孢素。
18.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述油相(小油滴)占所述组合物干重的 10-85% ο
19.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述油相(小油滴)包含至少一种油和至少一种增溶剂。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中至少一种油具有低HLB且至少一种增溶剂具有高HLB。
21.根据权利要求20的所述的组合物，其中所述低HLB的油与高HLB的增溶剂的重量比率范围为1-4 1，优选1.2-3.0 1。
22.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述油相(小油滴)包含至少一种助溶剂。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述助溶剂为2- -乙氧基)乙醇且所述活性成分为环孢素。
24.根据权利要求22所述的组合物，其包含至少一种低HLB的油、至少一种高HLB的增溶剂、至少一种增溶剂，且其中所述活性成分为环孢素。
25.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述微珠具有低水含量。
26.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其经包衣或具有至少一种包衣，所述包衣优选包含一种或多种优选具有聚合物性质的物质。
27.根据权利要求沈所述的组合物，其中所述包衣包含任选地与乳化剂如油酸铵缔合的乙基纤维素。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中所述乙基纤维素还可与增塑剂如癸二酸二丁酯或中链甘油三酯缔合。
29.根据权利要求27或观所述的组合物，其中所述包衣还包含易于被细菌酶降解的聚合物。
30.根据权利要求观所述的组合物，其中所述易于被细菌酶降解的聚合物为水溶性聚合物，优选果胶。
31.根据前述权利要求1至四中任一项所述的组合物，其用于从环境、胃肠腔、污水等中吸收活性成分。
32.根据权利要求1至四中任一项所述的组合物，其用于对受污染液体进行杀菌和/ 或纯化。
33.根据权利要求1至四中任一项所述的组合物，其用于对所述肠腔中的酶进行去活、 抑制或下调。
34.根据权利要求1至四中任一项所述的组合物，其用于递送能够与细菌相互作用的活性成分。
35.根据权利要求1至四中任一项所述的组合物，其用于隔离结肠中的抗体。
36.根据权利要求1至四中任一项所述的组合物，其为经包衣以在结肠中释放活性成分的微珠，所述活性成分不能从结肠显著吸收。
37.根据权利要求1至四中任一项所述的组合物，其在GI道的较近侧释放活性成分且在GI道的较远侧重吸收、隔离、中和、灭活、活化(例如通过对前药进行作用)活性成分或其衍生物。
38.一种制备根据权利要求1至四中任一项所述的组合物的方法，其包括将油相与包含水溶性聚合物基质材料的水相混合以形成乳剂，然后使所述乳剂固化。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述乳剂成形为小滴，所述小滴之后与固化介质接触。
40.一种包含分散在水相中的小油滴的乳剂，其特征在于，所述水相包含水溶性聚合物基质材料，所述乳剂包含所述水相或所述油相或两者中的活性成分。
41.一种通过口服施用根据权利要求1至37或40中有关权利要求中任一项所述的组合物来治疗或滋养动物，优选哺乳动物的方法。
42.根据权利要求41所述的方法，其用于治疗GI道中的疾病。
43.根据权利要求41或42所述的方法，其中所述活性成分释放到结肠中以供局部作用、淋巴吸收、吸收入血或免疫效应。
44.一种对根据前述任一项权利要求所述的组合物如微珠进行包衣的方法，其包括例如使用包衣机将聚合物包衣溶液施加至所述微珠。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述包衣溶液为在乳化剂如油酸铵的辅助下乙基纤维素以约0. 1至10微米大小的亚微米至微米粒度均勻悬浮于水中的分散体。
46.根据权利要求1至37中任一项所述的组合物，其包含任选地具有聚合物包衣的药物包衣层。
全文摘要
一种组合物，其包含其中为分散小油滴的水溶性聚合物基质，所述组合物包含活性成分。本发明包括其中活性成分并入至少一些小油滴中的实施例以及其中小油滴不含活性成分的实施例。小油滴随着包含其的基质溶解于水性介质中而释放。在一个实施例中，小油滴基本上固定在基质中或通过基质固定，并且该固定结构随着基质溶解于水性介质中而丧失。在某些实施例中，油滴可统称为本发明组合物的油相。所述产品可呈微珠形式。所述油相和/或所述聚合物基质可各自包括表面活性剂。
文档编号A61K38/13GK102470106SQ201080031233
公开日2012年5月23日 申请日期2010年5月18日 优先权日2009年5月18日
发明者B·F·麦克唐纳德, I·库尔特, V·阿韦尔萨 申请人:希格默伊德药业有限公司