专利名称：一种新的给药方案和治疗方法
技术领域：
本发明涉及给药方案和治疗方法，例如通过施用药剂的方式来治疗疾病(例如癌症和哺乳动物肿瘤)的给药的方法，所述药剂是抗体或片段及其缀合物，其特异性地与抗原结合，其中抗体和毒素(例如美登木素生物碱(“抗原特异性的美登木素生物碱缀合物或者免疫交联物”))共价连接。本方法采用间歇性施用的日程安排来最大化，例如用显著较高剂量的缀合物进行治疗的抗癌抗菌素影响，同时使剂量-限制性的毒性副作用最小。本发明有效的抗体包括特异性结合的抗体，例如CD56、CD20、人类表皮生长因子受体(HERl)、IgE、血管内皮细胞生长因子、HER 二聚化抑制剂、Bcl-2家族蛋白、MET、IL-13、IFNa、EGFL7、CD40、DR4和DR5、PI3激酶、淋巴细胞毒素α、β 7整合素、淀粉体0、CRIg、TNF、补体(C5)、CBL、CD 147、IL-8、gp 120、VLA-4、CD 11 a、CD 18、VEGF、CD40L、I d、I CAM-1、CD2、EGFR、TGF-β、TNF-a、E_ 选择蛋白、Fact VII、TNF、Her2/neu、F gp、CDll/18、CD14、ICAM_3、CD80、CD40L、CD4、CD23、β 2-整合素、α 4 β 7、CD52、HLA DR、CD22、CD64 (FcR)、TCR α β、CD2、CD3、H印 B、CA 125, EpCAM, gpl20、CMV、gpllbllla、IgE、IL5、IL-4、CD25、CD3、CD33、CD30、HLA, VNR整合素、⑶25、IL-23和IL-12。所述给药方案涉及以减低缀合物的初始注入速率的方式施用高剂量的一种或多种缀合物，用预防性药剂对病人预处理，以及按照以下任意一种日程安排施用(I)每3周的第I天和第8天；(2)每3周的第I天、第2天和第3天；或者⑶每4周的第I天、第8天和第15天基本没有引起剂量-限制性的副效应(例如严重的头痛等等)。
背景技术：
大量疾病的治疗明显地促进了药品的发展，使其更有效地瞄准并杀死有害的细胞。一种激烈研究、适合靶向治疗 的疾病是癌症。为此目的，研究者已经利用细胞表面受体和抗原(在癌细胞中选择性的表达)，来发展基于抗体(和肿瘤-特异性抗原或肿瘤相关抗原结合)的药物。在这点上，细胞毒素分子(例如细菌和植物毒素、放射性核素、和某些化疗药物)被化学连接到抗体(其与肿瘤-特异性或肿瘤相关的细胞表面抗原结合)(见，例如，国际专利申请(PCT)No. WO 00/02587、WO 02/060955、和 TO02/092127，美国专利 No. 5，475，092,26, 340，701,6, 171，586，美国专利申请出版物 No. 2003/0004210A1,以及Ghetie等，J. Immunol. Methods, 112, 267-277 (1988))上。这种化合物典型地是指毒素、放射性核素、以及药物“缀合物”。通常它们也指免疫交联物、放射性免疫交联物和免疫毒素。杀死肿瘤细胞发生在药物缀合物与肿瘤细胞结合并激活美登木素生物碱的细胞毒素活性的过程中。药物缀合物提供的选择性使正常细胞的毒性最小化，从而增强病人对药物的耐受性。为了使某些疗法(例如癌症治疗)的抗-癌疗效最大化，在通过杀死人体内的肿瘤细胞企图根除肿瘤或者至少减小肿瘤大小时，使抗-癌药剂的剂量最小化是非常重要的，同时使有毒的剂量-限制性的副效应最小。发明概述 需要出现施用的方法，以克服用免疫交联物治疗病人的相关限制因素，例如IMGN901也称为lorvotuzumab mertansine,其能导致严重的头痛等等。有必要提高疗效，同时改善毒副作用。本发明涉及治疗方法，其弥补了先前的给药方法和缀合物施用的不足。例如，本发明涉及治疗方法，其弥补了用于治疗癌症和哺乳动物肿瘤的缀合物给药和施用的不足。出乎意料地，通过减低缀合物的初始注入速率的方式和用糖皮质激素的预防性方案对病人预处理的方式，可以将所述缀合物以明显较高的剂量(最初的治疗期间至少增加25%)安全注入给病人，并且不引起剂量-限制性的严重头痛，当以以下任何一种日程安排注入时(I)每3周的第I天和第8天，⑵每3周的第I、第2和第3天或者(3)每4周的第I、第8和第15天。本发明的目的在于提供通过使抗体缀合物的剂量最大化的同时使剂量-限制性毒性最小化来治疗癌症的方法，例如抗体缀合物是指抗原(例如CD56、CD20、人类表皮生长因子受体(HERl)、IgE、血管内皮细胞生长因子、HER 二聚化抑制剂、Bcl_2家族蛋白、MET、IL-13、IFN a、EGFL7、CD40、DR4和DR5、PI3激酶、淋巴细胞毒素α、β 7整合素、淀粉体β、CRIg、TNF、补体(C5)、CBL、CD147、IL-8、gpl20、VLA-4、CDlla、CD18、VEGF、CD40L、Id、ICAM-l、CD2、EGFR、TGF-β、TNF-α、E-选择蛋白、Fact VII、TNF、Her2/neu、F gp、CD11/18、CD14、ICAM-3、CD80、CD40L、CD4、CD23、β 2-整合素、α 4β 7、CD52、HLA DR、CD22、CD64 (FcR)、TCRα 3、CD2、CD3、H印 B、CA 125、EpCAM、gpl20、CMV、gpllbllla、IgE、IL5、IL-4、CD25、CD3、CD33、CD30、HLA, VNR 整合素、CD25、IL-23 或者 IL-12)。本发明的另一个目的在于提供通过使所述抗体-美登木素生物碱缀合物最大化的同时使剂量-限制性毒性最小的方式，治疗哺乳动物肿瘤的方法。本发明的另一个目的是提供通过使所述抗体-美登木素生物碱缀合物最大化的同时使剂量-限制性毒性最小的方式，治疗癌症的方法，例如小细胞肺癌，卵巢癌，非小细胞肺癌，神经内分泌瘤(如梅克尔细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、胰腺和胃肠道神经内分泌肿瘤)，乳腺癌，典型和非典型性的肺类癌，成神经细胞瘤，肉瘤(包括骨肉瘤)，星形细胞瘤，维尔姆斯瘤，许旺氏细胞瘤，多发性骨髓癌，自然杀伤(NK)细胞淋巴瘤，急性骨髓性白血病，任何其它⑶56表达的固体肿瘤，以及任何其它⑶56表达的血液恶性肿瘤。本发明的另一个目的是提供通过使所述抗体-美登木素生物碱缀合物最大化的同时使剂量-限制性毒性最小的方式，来治疗哺乳动物血液恶性肿瘤(例如多发性骨髓癌、抗原阳性淋巴瘤和白血病、和急性骨髓性白血病和NK细胞淋巴瘤)的方法。本发明的另一个目的是提供通过使所述抗体-美登木素生物碱缀合物最大化的同时使剂量-限制性毒性最小的方式，治疗癌症的给药方案。
本发明的另一个目的是提供通过使所述抗体-美登木素生物碱缀合物最大化的同时使剂量-限制性毒性最小的方式，治疗哺乳动物肿瘤的给药方案。更具体地，本发明是指用抗体-美登木素生物碱缀合物治疗癌症的方法，并且没有剂量-限制性毒性，包括用预防性糖皮质激素对需要治疗的受试者预处理，接着以Img/min或者更低的初始注入速率注入施用所述抗体-美登木素生物碱缀合物，按照日程安排选自(1)在每3周的第I天和第8天，至少约90mg/m2的量；(2)在每3周的第I天、第2天 和第3天,至少约30mg/m2的量；和(3)在每4周的第I天、第8天和第15天,至少约60mg/m2的量。在另一方面，本发明是指治疗哺乳动物肿瘤的方法，并且没有剂量-限制性毒性，包括用预防性糖皮质激素对需要治疗的受试者预处理，接着以lmg/min或者更低的初始注入速率注入施用所述抗体-美登木素生物碱缀合物，按照日程安排选自(1)在每3周的第I天和第8天,至少约90mg/m2的量；⑵在每3周的第I天、第2天和第3天,至少约30mg/m2的量；和(3)在每4周的第I天、第8天和第15天,至少约60mg/m2的量。本发明也指用于治疗癌症和哺乳动物肿瘤的给药方案，通过施用抗体-美登木素生物碱缀合物的方式，以使抗-癌药剂的剂量最大化的同时使剂量-限制性毒性最小。更具体地，本发明是指癌症治疗的给药方案，并且没有剂量-限制性毒性，包括用预防性糖皮质激素对需要治疗的受试者预处理，接着以lmg/min或者更低的初始注入速率注入施用所述抗体-美登木素生物碱缀合物，按照日程安排选自(1)在每3周的第I天和第8天,至少约90mg/m2的量；⑵在每3周的第I天、第2天和第3天,至少约30mg/m2的量；和⑶在每4周的第I天、第8天和第15天，至少约60mg/m2的量。在另一方面，本发明是指治疗哺乳动物肿瘤的给药方案，并且没有剂量-限制性毒性，包括用预防性糖皮质激素对需要治疗的受试者预处理，接着以lmg/min或者更低的初始注入速率注入施用所述抗体-美登木素生物碱缀合物，按照日程安排选自(1)在每3周的第I天和第8天,至少约90mg/m2的量；(2)在每3周的第I天、第2天和第3天,至少约30mg/m2的量；和(3)在每4周的第I天、第8天和第15天,至少约60mg/m2的量。还在另一个方面，本发明是指治疗哺乳动物肿瘤(例如抗原阳性血液恶性肿瘤)的给药方案，并且没有剂量-限制性毒性，包括用预防性糖皮质激素对需要治疗的受试者预处理，接着联合第二抗-癌药剂施用抗体-美登木素生物碱缀合物，以lmg/min或者更低的初始注入速率注入，按照日程以下的安排(I)在每4周的第I天、第8天和第15天，至少约45mg/m2的量或者⑵在每3周的第I天和第8天,至少约45mg/m2的量。在本发明中，如果可以容忍，所述lmg/min或者更低的初始注入速率可以提高至3mg/min，优选以增量，更优选以O. 5mg/min的增量。所述初始注入速率，在施用(以Img/min或者更低的初始剂量维持15分钟)之后如果可以容忍，所述受试者表现不超过温和强度的征兆或者症状(或者<等级2NCI CTCAE标准)(见，常见不良事件评估标准，版本4.0，2009年5月28日，版本4. 03，2010年6月14日；U. S. Dept.健康和人类服务)，其整体通过参考的方式并入本文)。本发明的给药方案可以产生抗体-美登木素生物碱的剂量强度为过6周至少约360mg/m2和超过12周至少约540mg/m2。在优选的方面，所述抗原是CD56，所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物是MGN901。进一步的方面是其中⑶20是所述抗原的方法。进一步的方面是其中人类表皮生长因子受体是所述抗原的方法。进一步的方面是其中IgE是所述抗原的方法。进一步的方面是其中血管内皮细胞生长因子是所 述抗原的方法。进一步的方面是其中HER 二聚化抑制剂是所述抗原的方法。进一步的方面是其中Bcl-2家族蛋白是所述抗原的方法。进一步的方面是其中任何一种的MET、IL-13、IFN α、EGFL7、CD40、DR4 和 DR5、ΡΙ3激酶、淋巴细胞毒素α、β 7整合素、淀粉体β、CRIg、TNF、补体(C5)、CBL、CD147、IL-8、gp 120、VLA-4、CDl la、CD18、VEGF、CD40L、Id、ICAM-1、CD2、EGFR、TGF- β、TNF- a、E-选择蛋白、Fact VII、TNF、Her2/neu、F gp、CDll/18、CD14、ICAM_3、CD80、CD40L、CD4、CD23、 β 2-整合素、α 4β 7、CD52、HLA DR、CD22、CD64 (FcR)、TCR α P、CD2、CD3、H印 B、CA 125、EpCAM、gpl20、CMV、gpIIbIIIa、IgE、IL5、IL-4、CD25、CD3、CD33、CD30、HLA、VNR 整合素、CD25、IL-23或者IL-12是所述抗原的方法。发明详述本发明的缀合物是免疫交联物，通过将细胞毒素类药物(例如美登木素生物碱)与抗体或者抗原及其连接片段结合合成得到。如本文中使用的，“抗体"及其类似物也包括任何蛋白或者肽，所述蛋白或者肽包含的分子包括至少一部分免疫球蛋白分子，例如但不限于至少一个互补决定区(⑶R)(重链或者轻链或者与其蛋白结合的配体的)、重链或者轻链的可变区，重链或者轻链的恒定区、构架区、或者其任何部分。所述术语"抗体"进一步地打算包括抗体、消化片段、指定部分和其变体，包括抗体模拟物或者包含部分抗体(其模仿抗体或者指定片段或者其部分(包括单一抗体链和其片段)的结构和/或功能)。功能片段包括与抗原结合的抗原-结合片段，例如CD56。例如能与CD56抗体结合的抗体片段，包括但不限于Fab (例如，能被木瓜蛋白酶消化)，Fab'(例如，被胃蛋白酶消化和部分还原)和F (aY ) 2 (例如，被胃蛋白酶消化)，facb (例如，被血纤维蛋白溶酶消化)，pFc'(例如，被胃蛋白酶或者血纤维蛋白溶酶消化)，Fd(例如，被胃蛋白酶消化，部分还原和重聚合)，Fv或scFv (例如，通过分子生物技术)片段，被包括在本发明中(见，例如，Colligan，免疫学).本发明的抗体的人源化或者工程可以采用任何已知的方法进行，例如但不限于这些描述的，Winter (Jones 等，Nature 321 :522(1986) ；Riechmann 等，Nature332 :323(1988) ；Verhoeyen 等，Science 239 1534 (1988)), Sims 等，J. Immunol. 151 2296(1993) ；Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196 901 (1987), Carter 等，Proc. Natl.Acad. Sci. U.S. A. 89 :4285(1992) ;Presta 等，J. Immunol. 151 :2623 (1993)，美国专利No. 5，723，323,5, 976，862,5, 824，514,5, 817，483,5, 814，476,5, 763，192,5, 723，323，5，766，886, 5, 714，352,6, 204，023,6, 180，370, 5, 693，762, 5, 530，101, 5, 585，089，5，225，539 ；4,816，567，PCT/ US98/16280, US96/18978, US91/09630, US91/05939,US94/01234,GB89/01334,GB91/01134,GB92/01755 ；W090/14443,W090/14424,W090/14430,EP 229246，每件都全部通过参考的方式被并入本文中，包括其中引用的参考。抗体的表面重塑或者CDR嫁接可以参照公开的美国专利No. 5，639，641 (其全部通过参考的方式被并入本文中)执行。可以通过已知的方法制备转基因鼠(其可以生产与人类抗原结合的人类抗体库)(例如但不限于美国专利 No. 5，770，428，5，569，825，5，545，806，5，625，126，5，625，825，5，633，425，5，661，016 和 5，789，650，Lonberg 等发行；Jakobovits 等WO 98/50433, Jakobovits 等 WO 98/24893， Lonberg 等 W098/24884， Lonberg 等 WO97/13852, Lonberg 等 WO 94/25585, Kucherlapate 等 WO 96/34096, Kucherlapate 等EP 0463 151 BI，Kucherlapate 等 EP 0710 719 Al，Surani 等美国专利 No. 5，545，807，Bruggemann 等 WO 90/04036, Bruggemann 等 EP 0438474B1, Lonberg 等 EP 0814 259 A2,Lonberg 等 GB 2 272 440A, Lonberg 等 Nature368 :856-859(1994), Taylor 等，Int.Tmmunol. 6(4)579-591(1994), Green et al, Nature Genetics 7 :13-21 (1994), Mendez等，Nature Genetics 15 146-156 (1997), Taylor 等，Nucleic Acids Research 20(23)6287-6295(1992)，Tuaillon等，Proc Natl Acad Sci USA 90(8)3720-3724(1993),Lonberg等，Int Rev Immunol. 13 (I) :65-93(1995)和 Fishwald 等，Nat Biotechnol 14(7)845-851 (1996)，其每件全部通过参考的方式并入本文)。一般来说，这些鼠包含至少一个输异基因，所述输异基因包含DNA来自至少一个人类免疫球蛋白基因位点(其被功能性地重排或者可以经历功能性的重排)。在这些鼠中，内生的免疫球蛋白位点可以被断裂或者删除，以除去这种动物制造由内生基因编码的抗体的能力。本发明有效的抗体包括抗体，其特异性地与下述结合，例如，⑶56、⑶20、人类表皮生长因子受体(HERl)、IgE、血管内皮细胞生长因子、HER 二聚化抑制剂、Bcl-2家族蛋白、MET、IL-13、IFN a、EGFL7、CD40、DR4和DR5、PI3激酶、淋巴细胞毒素α、β 7整合素、淀粉体 β、CRIg、TNF、补体(C5)、CBL、CD147、IL-8、gpl20、VLA-4、CDlla、CD18、VEGF、CD40L、Id、ICAM-I、CD2、EGFR、TGF-β ,TNF- a、E_ 选择蛋白、Fact VII、TNF、Her2/neu、F gp、CDll/18、CD14、ICAM-3、CD80、CD40L、CD4、CD23、β 2-整合素、α 4 β 7、CD52、HLA DR、CD22、CD64 (FcR)、TCR a e、CD2、CD3、H印 Β、CA 125、EpCAM、gpl20、CMV、gpllbllla、IgE、IL5、IL-4、CD25、CD3、CD33、CD30、HLA, VNR 整合素、CD25、IL-23 和 IL-12.所述抗体或其片段优选人类的、表面重塑嵌合的或者人源化的抗体。更具体地，所述抗体可以是被表面重塑的或者人源化的鼠科动物的N901抗体或者其片段，其中所述N901抗体包含重链和轻链，所述重链包含三个互补决定区(包含鼠科动物抗体N901的HCCDR1、HCCDR2和HCCDR3)，所述轻链包含三个互补决定区(包含鼠科动物抗体N901的LCXDR1、LCXDR2和LCXDR3)。甚至更具体地，所述表面重塑的抗体是huN901或者与其片段结合的抗原。甚至更具体地，所述huN901的氨基酸序列在现有技术中是已知的。例如，下文示出了 huN901轻链和重链的全长氨基酸序列，所述轻链和重链的可变区的氨基酸序列，尽管如此，在本发明中有用的氨基酸序列在现有技术中是已知的，例如Roguska等(Proc.Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 91, pp 969-973，1994 年 2 月)，美国专利 No. 7，342，110 和美国专利No. 5，552，293，其内容以其整体全部被并入到本文中。huN901 轻链 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQIIIHSDGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPHTFGQGTKVEIKRTVMPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCL
LNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO :1).huN901 重链QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCMSGFTFSSFGMHWVRQAPGKGLEWVAYISSGSFTIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARMRKGYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO :2).huN901LCVDVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQIIIHSDGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPHTFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO :3).huN901HCVQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCMSGFTFSSFGMHWVRQAPGKGLEWVAYISSGSFTIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARMRKGYAMDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO :4).在本发明的一个方面中，所述上文描述的抗体与细胞毒素类药物化学耦合，例如美登木素生物碱。在本发明的一个方面中，所述毒素缀合物是美登木素生物碱。美登木素生物碱最初从东部非洲灌木(属于美登木属)中分离出来的，但是后来也在土壤细菌的代谢物中发现，例如Actinosynnema pretiosum(见例如美国专利No. 3, 896, 111)。美登木素生物碱通过抑制有丝分裂引起细胞毒性。实验迹象表面美登木素生物碱通过抑制微管蛋白质微管蛋白的聚合作用类抑制有丝分裂，从而阻止微管的形成(见例如美国专利No. 6，441，163和Remillard等，Science，189，1002-1005 (1975))。美登木素生物碱已经被证明，抑制采用细胞模型的体外的肿瘤细胞以及采用实验动物系统的活体内的肿瘤细胞的生长。此外，美登木素生物碱的细胞毒性强于传统的化学治疗药剂的1，000-倍，例如，氨甲喋呤、道诺霉素、和长春新碱(见，例如，美国专利No. 5，208，020)。美登木素生物碱在现有技术中是已知的，包括美登素、美登醇、美登醇的C-3酯、和其它美登醇类似物和衍生物(见，例如，美国专利No. 5，208，020和6，441，163)。美登醇的C-3酯可以从天然发生或者合成得到。此外，天然发生或者合成的C-3美登醇酯都可以被归类为具有简单羧酸的C-3酯、或者具N-甲基-L-丙氨酸衍生物的C-3酯，所述后者比前者细胞毒性更强。合成的美登木素生物碱类似物在现有技术中是已知的，并在例如，Kupchan等，J. Med. Chem.，21，31-37 (1978)中描述。产生美登醇和类似物和其衍生物的方法在例如，美国专利No. 4，151，042中描述。本发明使用的合适的美登木素生物碱可以从天然来源、采用现有技术的方法合成生产或者半合成生产中分离得到。此外，只要在最终缀合物分子上保留充分的毒性，所述美登木素生物碱可以以任何合适的方式修饰。在这点上，美登木素生物碱缺乏合适的可以被连接的功能基团来抗体。利用连接部分将所述美登木素生物碱连接到抗体，以形成所述缀合物。所述连接、部分包含特定位点的化学键(其允许激活美登木素生物碱的细胞毒性)。合适的化学键在现有技术中是已知的、包括二硫键、酸不稳定键、光不稳定键、肽酶不稳定键、硫醚键(在巯基和马来酰亚胺基之间形成的)、和酯酶不稳定键。最优选的，所述连接部分包含二硫键。与本发明一致，所述连接部分优选地包含反应性化学基团。特别优选的反应性化学基团是N-琥珀酰亚胺酯和N-磺基琥珀酰亚胺酯。在优选的方面中，所述反应性化学基团可以与所述美登木素生物碱通过在硫醇基之间的二硫键共价连接。因此，根据本文描述的修饰的美登木素生物碱优选地包含硫醇基。本领域的普通技术的人可以理解，硫醇基包含与氢原子连接的硫原子，并且通常也指巯基，其可以表示为“-SH”或者“RSH”。特别优选地，包含连接部分(含有反应性化学基团)的美登木素生物碱是美登醇的C-3酯和它的类似物，其中所述连接部分包含二硫键和反应性化学基团(包含N-琥珀酰亚胺或者N-磺基琥珀酰亚胺酯)。美登木素生物碱的许多位点可以起到与所述连接部分化学连接的作用。例如，具有羟基的所述C-3位点，羟甲基修饰的所述C-14位点，羟基修饰的所述C-15位点，以及具有羟基的所述C-20，全部都是有效的。所述连接部分最优选地与美登醇的C-3位点连接。最优选的，用来与本发明连接的所述美登木素生物碱是N2,-去乙酰 基-(3-巯基-I-氧代丙基)_美登素(DMl)、N2’ -去乙酰基-N-2’ (4-巯基-I-氧代戊基)_美登素(DM3)、或者N2,-去乙酰基-N2, -(4-巯基-4-甲基-I-氧代戊基)-美登素(DM4) ο具有其它化学键的连接部分也可以在本发明的环境中使用，其它美登木素生物碱也可以。其它化学键的特定实施例包括酸不稳定键、硫醚键、光不稳定键、肽酶不稳定键和酯酶不稳定键。生产具有连接部分的美登木素生物碱的方法在例如美国专利No. 5，208，020,5, 416，064 和 6，333，410 中描述。可断裂的连接体是可以在温和条件下断裂的连接体，即在美登木素生物碱药物的活性不受影响的条件下。许多已知的连接体属于这个范畴，并在下文描述。含有连接体的二硫化物是可断裂的连接体，通过改变二硫化物，其可以在生理条件下发生。酸-不稳定的连接体是可以在酸性pH.下断裂的连接体。例如，某些细胞内室，例如内涵体和溶酶体具有酸性的pH (pH 4-5)，可以提供合适的条件来断裂酸-不稳定的连接体。光-不稳定的连接体在身体表面和在许多可以受光影响的体腔有效。而且，红外线光可以穿透组织。一些连接体可以被肽酶断裂。只有某些肽在细胞内和细胞外是容易断裂的，见例如 Trouet 等,79Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 626-629 (1982)和 Umemoto 等 43 Int. J. Cancer,677-684(1989)。而且，肽是由α _氨基酸和肽键构成，肽键用化学表示是酰胺键(在一个氨基酸的羧基和第二个氨基酸的α -氨基之间)。其它酰胺键，例如在羧基和赖氨酸之间的氨基之间的酰胺键，被认为不是肽键并且是不可断裂的。—些连接体可以被酯酶断裂。再者只有某些酯可以被存在于细胞内和细胞外的酯酶断裂。酯是通过羧酸和醇的缩合形成的。简单的酯是用简单的醇产生的，例如脂族醇和小环的小芳香醇。例如，本发明人没有发现可以断裂美登素的C-3酯的酯酶，因为所述酯的醇成分美登醇非常大和复杂。
不可断裂的连接体能够将美登木素生物碱以稳定的、共价的方式连接到细胞结合药剂上，并且不落入上文列出的可断裂的连接体种类。因此，不可断裂的连接体能大体上抵抗酸-诱导的断裂、光-诱导的断裂、肽酶-诱导的断裂和二硫键断裂。对断裂“大体上抵抗”意思是所述连接体或者靠近连接体的化学键，至少80%，优选至少85%，更优选至少90%，甚至更优选至少95%，并且最优选至少99%的细胞结合药剂美登木素生物碱缀合物数目在以下情况保持不断裂；在被酸、光不稳定-断裂药剂、肽酶、酯酶、或者化学的或生理的化合物(其能断裂在可断裂的连接体内的化学键(例如二硫键))，用上文描述的任何药剂治疗的数天的几个小时内。此外，“不可断裂”是指在连接体中或者靠近连接体中的化学键在所述美登木素生物碱或者细胞结合药剂没有失去其活性的条件下，抵抗由酸、光不稳定-断裂药剂、肽酶、酯酶、或者化学的或生理的化合物(其能断裂二硫键)引起的断裂的能力。本领域的普通技术的人将容易地区分不可断裂和可断裂的连接体。
特别优选的连接体分子包括例如N-琥珀酰亚胺3-(2-吡啶基二硫)丙酸酯(SPDP)(见，例如，Carlsson 等，Biochem. J.，173，723-737 (1978) )，N-琥珀酰亚胺 4-(2-吡啶基二硫)丁酸酯(SPDB)(见例如美国专利No. 4，563，304)，N-琥珀酰亚胺4-(2-吡啶基二硫)戊酸酯(SPP)(见，例如，CAS登记号341498-08-6)，N-琥珀酰亚胺4-(N-马来酰亚胺甲基 I)环己烧-I-羧酸酯(SMCC)(见，例如，Yoshitake 等，Eur. J. Biochem.，101,395-399(1979))，和N-琥珀酰亚胺4-甲基-4-[2-(5-硝基-吡啶基)-二硫代]戊酸酯(SMNP)(见，例如，美国专利No. 4，563，304)。本发明使用的最优选的连接体分子是SPP和SPDB。本发明的一个方面是MGN901(huN901_DMl)，免疫交联物通过所述细胞毒素美登木素生物碱药物与所述鼠科动物单克隆抗体N901的表面重塑型的配对合成得到。平均而言，每个抗体分子连接约3. 5个分子的DM1。IMGN901的制备和形成方法已经在美国专利No. 7，374，762，美国出版申请No. 2007/0031402，美国出版申请No. 2007/0048314和美国出版申请No. 2006/0182750中公开，其中每个都整体地通过参考的方式并入本文中。IMGN901 (huN901_DMl)是本发明示例性的方面。在临床前期研究中，頂GN901表现出比传统细胞毒素100-1000倍高的效力。MGN901的其它典型特征是美登木素生物碱的附件与所述抗体通过二硫化物连接，提供了在血浆中稳定的缀合物，但是在靶细胞内容易断裂与抗体的连接。IMGN901的命名和结构在下文示出。代号頂GN901常用名美登木素生物碱DMl-缀合的人源化的单克隆抗体huN901其它名称huN901_DMl,IMGN9Ol, BB-IO9Ol, lorvotuzumab mertansine化学名称N2,-去乙酰基-N2, -(3-巯基-I-氧代丙基)_美登素缀合的人源化的单克隆抗体N901。下面示出DMl与人源化的N901抗体的概要性表述，其中n，平均而言，等于约3. 5。IMGN901 (美登木素生物碱DMl与huN901抗体的缀合)
权利要求
1.一种治疗癌症的方法，包括对需要治疗的受试者用预防性糖皮质激素预处理，接着通过lmg/min或者更低的初始注入速率注入的方式、施用抗-CD56-美登木素生物碱缀合物，按照日程安排选自(1)在每3周的第I天和第8天，至少约90mg/m2的量；和⑵在每3周的第I天、第2天和第3天,至少约30mg/m2的量。
2.根据权利要求I的所述方法，其中所述治疗癌症的方法进一步包括治疗哺乳动物肿瘤。
3.根据权利要求2的所述方法，其中所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物是MGN901。
4.根据权利要求2的所述方法，其中所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物以选自以下的剂量施用 (a)在每3周的第I天和第8天,至少约90mg/m2,和 (b)在每3周的第I天和第8天，至少约112mg/m2。
5.根据权利要求2的所述方法，其中所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物以选自以下的剂量施用 (a)在每3周的第I天、第2天和第3天,至少约30mg/m2, (b)在每3周的第I天、第2天和第3天，至少约36mg/m2, (c)在每3周的第I天、第2天和第3天，至少约48mg/m2, (d)在每3周的第I天、第2天和第3天,至少约60mg/m2,和 (e)在每3周的第I天、第2天和第3天，至少约75mg/m2。
6.根据权利要求2的所述方法，其中所述癌症选自小细胞肺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、神经内分泌瘤、乳腺癌、典型和非典型性的肺类癌、成神经细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、星形细胞瘤、维尔姆斯瘤、许旺氏细胞瘤、多发性骨髓癌、自然杀伤(NK)细胞淋巴瘤、和急性骨髓性白血病；所述神经内分泌瘤选自梅克尔细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、胰腺和胃肠道神经内分泌肿瘤。
7.根据权利要求2的所述的方法，其中所述糖皮质激素选自地塞米松、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、hydroctorisone,6-甲基强的松龙、泼尼松龙、强的松和曲安西龙丙酮。
8.根据权利要求7的所述的方法，其中所述糖皮质激素是地塞米松。
9.根据权利要求2的所述的方法，进一步包括施用抗-癌药剂。
10.根据权利要求2的所述的方法，其中所述预处理进一步包括抗组胺剂联合糖皮质激素。
11.根据权利要求2的所述的方法，其中所述抗组胺剂是二苯胺氯胂。
12.根据权利要求2的所述的方法，进一步包括如果可以容忍所述初始注入速率，逐步增加注入速率至3mg/min。
13.根据权利要求2的所述方法，进一步包括如果可以容忍所述初始注入速率，以O.5mg/min的增量逐步增加注入速率至3mg/min。
14.一种治疗癌症的给药方案，包括对需要治疗的受试者用预防性糖皮质激素预处理，接着施用抗-CD56-美登木素生物碱缀合物，以lmg/min或者更低的初始注入速率注入，按照日程安排选自(1)在每3周的第I天和第8天，至少约90mg/m2的量；和⑵在每3周的第I天、第2天和第3天,至少约30mg/m2的量。
15.根据权利要求14所述的给药方案，其中所述癌症治疗进一步包含哺乳动物肿瘤治疗。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物是MGN901。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物以选自以下的剂量施用 (a)在每3周的第I天和第8天,至少约90mg/m2,和 (b)在每3周的第I天和第8天，至少约112mg/m2。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物以选自以下的剂量施用 (a)在每3周的第I天、第2天和第3天,至少约30mg/m2； (b)在每3周的第I天、第2天和第3天,至少约36mg/m2； (c)在每3周的第I天、第2天和第3天,至少约48mg/m2； (d)在每3周的第I天、第2天和第3天,至少约60mg/m2;和 (e)在每3周的第I天、第2天和第3天，至少约75mg/m2。
19.根据权利要求14所述的方法，其中所述癌症选自小细胞肺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、神经内分泌瘤、乳腺癌、典型和非典型性的肺类癌、成神经细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、星形细胞瘤、维尔姆斯瘤、许旺氏细胞瘤、多发性骨髓癌、自然杀伤(NK)细胞淋巴瘤和急性骨髓性白血病；其中所述神经内分泌瘤选自梅克尔细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、胰腺和胃肠道神经内分泌肿瘤。
20.根据权利要求14所述的方法，其中所述糖皮质激素选自地塞米松、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、hydroctorisone、6-甲基强的松龙、泼尼松龙、强的松和曲安西龙丙酮。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述糖皮质激素是地塞米松。
22.根据权利要求14所述的方法，其中所述预处理进一步包括抗组胺剂联合所述糖皮质激素。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述抗组胺剂是二苯胺氯胂。
24.根据权利要求14所述的方法，进一步包括如果可以容忍所述初始注入速率，逐步增加注入速率至3mg/min。
25.根据权利要求14所述的方法，进一步包括如果可以容忍所述初始注入速率，以O.5mg/min的增量逐步增加注入速率至3mg/min。
26.一种治疗癌症的方法，包括对需要治疗的受试者用预防性糖皮质激素预处理，接着以lmg/min或者更低的初始注入速率注入、施用抗-CD56-美登木素生物碱缀合物，联合其它抗癌治疗，按照日程安排选自(I)在每4周的第I天、第8天和第15天，至少约45mg/m2的量；和(2)在每3周的第I天和第8天,至少约45mg/m2的量。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述治疗癌症的方法进一步包括治疗哺乳动物肿瘤。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物是MGN901。
29.根据权利要求26所述的方法，其中所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物以选自以下的剂量施用 (a)在每4周的第I天、第8天和第15天,至少约45mg/m2, (b)在每4周的第I天、第8天和第15天，至少约60mg/m2； (c)在每4周的第I天、第8天和第15天，至少约45mg/m2； (d)在每4周的第I天、第8天和第15天，至少约60mg/m2； (e)在每4周的第I天、第8天和第15天，至少约75mg/m2； (f)在每4周的第I天、第8天和第15天，至少约90mg/m2;和 (g)在每4周的第I天、第8天和第15天，至少约112mg/m2。
30.根据权利要求26所述的方法，其中所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物以选自以下的剂量施用 (a)在每3周的第I天和第8天,至少约45mg/m2； (b)在每3周的第I天和第8天,至少约60mg/m2； (c)在每3周的第I天和第8天,至少约75mg/m2； (d)在每3周的第I天和第8天,至少约90mg/m2;和 (e)在每3周的第I天和第8天，至少约112mg/m2。
31.根据权利要求26所述的方法，其中所述其它的癌症治疗是来那度胺和地塞米松。
32.根据权利要求31所述的方法，其中来那度胺在每4周的第I天至第21天，以每天约25mg的量施用。
33.根据权利要求31所述的方法，其中地塞米松在每4周的第I天、第8天、第15天和第22天以每天约40mg的量施用。
34.根据权利要求32所述的方法，其中地塞米松在每4周的第I天、第8天、第15天和第22天以每天约40mg的量施用。
35.根据权利要求31所述的方法，其中来那度胺和地塞米松口服施用。
36.根据权利要求26所述的方法，其中所述其它抗癌治疗是依托泊甙和卡钼。
37.根据权利要求36所述的方法，其中依托泊甙在每3周的第I天、第2天和第3天以约75-120mg/m2的量施用，同时卡钼在第I天以约5-6AUC的量施用。
38.根据权利要求37所述的方法，其中依托泊甙以约lOOmg/m2的量施用。
39.根据权利要求37所述的方法，其中卡钼以约6AUC的量施用。
40.根据权利要求38所述的方法，其中卡钼以约6AUC的量施用。
41.根据权利要求36所述的方法，其中依托泊甙口服施用。
42.根据权利要求36所述的方法，其中依托泊甙以静脉施用。
43.根据权利要求36所述的方法，其中卡钼以静脉施用。
44.根据权利要求26所述的方法，其中所述癌症选自小细胞肺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、神经内分泌瘤、乳腺癌、典型和非典型性的肺类癌、成神经细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、星形细胞瘤、维尔姆斯瘤、许旺氏细胞瘤、多发性骨髓癌、自然杀伤(NK)细胞淋巴瘤、和急性骨髓性白血病；所述神经内分泌瘤选自梅克尔细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、胰腺和胃肠道神经内分泌肿瘤。
45.根据权利要求26所述的方法，其中所述糖皮质激素选自地塞米松、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、hydroctorisone、6-甲基强的松龙、泼尼松龙、强的松和曲安西龙丙酮。
46.根据权利要求26所述的方法，其中所述糖皮质激素是地塞米松。
47.根据权利要求26所述的方法，其中所述预处理进一步包括抗组胺剂联合所述糖皮质激素。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述抗组胺剂是二苯胺氯胂。
49.根据权利要求47所述的方法，进一步包括如果可以容忍所述初始注入速率，逐步增加注入速率至3mg/min。
50.根据权利要求47所述的方法，进一步包括如果可以容忍所述初始注入速率以O.5mg/min的增量逐步增加注入速率至3mg/min。
51.一种治疗癌症的给药方案，包括用预防性糖皮质激素对需要治疗的受试者预处理，接着以lmg/min或者更低的初始注入速率注入的方式、施用抗-CD56-美登木素生物碱缀合物，联合其它抗癌治疗，按照日程安排选自⑴在每4周的第I天、第8天和第15天，至少约45mg/m2的量；和⑵在每3周的第I天和第8天,至少约45mg/m2的量。
52.根据权利要求51所述的给药方案，其中所述癌症治疗进一步包括所述哺乳动物肿瘤治疗。
53.根据权利要求51所述的方法，其中所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物是IMGN901o
54.根据权利要求51所述的方法，其中所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物以选自以下的剂量施用 (a)在每4周的第I天、第8天和第15天,至少约45mg/m2； (b)在每4周的第I天、第8天和第15天，至少约60mg/m2； (c)在每4周的第I天、第8天和第15天，至少约75mg/m2； (d)在每4周的第I天、第8天和第15天,至少约90mg/m2;和 (e)在每4周的第I天、第8天和第15天，至少约112mg/m2。
55.根据权利要求51所述的方法，其中所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物以选自以下的剂量施用 (a)在每3周的第I天和第8天,至少约45mg/m2； (b)在每3周的第I天和第8天,至少约60mg/m2； (c)在每3周的第I天和第8天,至少约75mg/m2； (d)在每3周的第I天和第8天,至少约90mg/m2;和 (e)在每3周的第I天和第8天，至少约112mg/m2。
56.根据权利要求51所述的方法，其中所述其它的抗癌治疗是来那度胺和地塞米松。
57.根据权利要求56所述的方法，其中来那度胺在每4周的第I天至第21天，以每天约25mg的量施用。
58.根据权利要求56所述的方法，其中地塞米松在每4周的第I天、第8天、第15天和第22天,以每天约40mg的量施用。
59.根据权利要求57所述的方法，其中在每4周的第I天、第8天、第15天和第22天，地塞米松以每天约40mg的量施用。
60.根据权利要求56所述的方法，其中来那度胺和地塞米松口服施用。
61.根据权利要求51所述的方法，其中所述其它的抗癌治疗是依托泊甙和卡钼。
62.根据权利要求61所述的方法，其中依托泊甙在每3周的第I天、第2天和第3天以约75-120mg/m2的量施用，并且卡钼在第一天以约5-6AUC的量施用。
63.根据权利要求62所述的方法，其中依托泊甙以约100mg/m2的量被施用。
64.根据权利要求62所述的方法，其中卡钼以约6AUC的量施用。
65.根据权利要求63所述的方法，其中卡钼以约6AUC的量施用。
66.根据权利要求61所述的方法，其中依托泊甙口服施用。
67.根据权利要求61所述的方法，其中依托泊甙以静脉施用。
68.根据权利要求61所述的方法，其中卡钼以静脉施用。
69.根据权利要求51所述的方法，其中所述癌症选自小细胞肺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、神经内分泌瘤、乳腺癌、典型和非典型性的肺类癌、成神经细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、星形细胞瘤、维尔姆斯瘤、许旺氏细胞瘤、多发性骨髓癌、自然杀伤(NK)细胞淋巴瘤、和急性骨髓性白血病；所述神经内分泌瘤选自梅克尔细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、胰腺和胃肠道神经内分泌肿瘤。
70.根据权利要求51所述的方法，其中所述糖皮质激素选自地塞米松、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、hydroctorisone,6-甲基强的松龙、泼尼松龙、强的松和曲安西龙丙酮。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述糖皮质激素是地塞米松。
72.根据权利要求51所述的方法，其中所述预处理进一步包含抗组胺剂联合所述糖皮质激素。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述抗组胺剂是二苯胺氯胂。
74.根据权利要求51所述的方法，进一步包括如果可以容忍所述初始注入速率逐步增加注入速率至3mg/min。
75.根据权利要求51所述的方法，进一步包括如果可以容忍所述初始注入速率以.O.5mg/min的增量逐步增加注入速率至3mg/min。
全文摘要
本发明涉及治疗疾病(例如癌症和哺乳动物肿瘤)的治疗方法和给药方案，其中用细胞毒素类药物的疗法是合适的，通过施用抗体-毒素缀合物，例如美登木素生物碱毒素，通过1mg/min或者更低的初始注入速率注入的方式，按照日程安排选自(1)在每3周的第1天和第8天，至少约90mg/m2的量；(2)在每3周的第1天、第2天和第3天，至少约30mg/m2的量；(3)在每4周的第1天、第8天和第15天，至少约45mg/m2的量；和(4)在每3周的第1天、第8天和第15天，至少约45mg/m2的量。
文档编号A61K31/56GK102630165SQ201080045597
公开日2012年8月8日 申请日期2010年10月21日 优先权日2009年10月21日
发明者A·琴, J·E·S·辛德勒, J·J·奥利里, J·拉姆伯特, S·韦特曼 申请人:免疫基因公司