用于消除体液中的生物学有害物质的装置和方法

专利名称：用于消除体液中的生物学有害物质的装置和方法
技术领域：
以下发明涉及用于净化血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液以及用于在血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中进行气体交换的装置，其包括至少一个透气膜，及涂有用于吸附移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中存在的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的物质的载体；前述装置的用途；以及用于温和地同时移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中存在的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物以及使血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液富集氧的方法。
背景技术：
移除血液中的有害物质已经实践了很长一段时间。在此，首先要提到的是在急性 和慢性肾衰竭中进行的透析程序。这些程序的开发从1924年初次应用以来，已经成为了全世界认可且得到成功实践的挽救患有肾衰竭的人的生命或延长患有肾衰竭的人的生命的措施。过去20年间,在透析领域中,特别应提到来自费森尤斯集团(Fresenius AG)的中空纤维吸附物的成功使用。此后，这些体外程序已被用于医学的许多领域，其可去除体液中的有害物质或进行物质交换。用于此目的的设备通常被开发用于特殊的任务。当透析器在血液透析期间作为“人工肾(artificial kidney) ”净化掉患者血浆中的代谢废物时，也可借助于吸附物解决免疫系统的问题。在分离血细胞后，使血衆越过血衆分离柱(apheresis column),在所述柱中致病性抗体得到选择性结合，且经过净化的血浆随后回输给患者。对于这些情形，所述柱必须具有针对这些抗体的必要的特异性结合位点以便能结合这些抗体。尽管有可能通过移除体液中存在的致病因素日益改善危及生命的病况，但到目前为止，仍亟需血液相容性材料以及从体液以及供引入体内的受污染溶液中移除有毒物质的温和且有效的操作方法。同时，对于处理继发性疾病的疗法的需求也日益增加，因为通常初发疾病不是致命的，而由初发疾病引起的并发症具有致命性。一个突出的实例是败血病，其目前在死亡主导原因的清单上列第10位，而且其发生率不断增加。尽管采取了最大量疗法，但由于30%到50%的败血病患者死亡，故呈现了一个极为严重的问题。此外，对抗生素出现抗性的细菌日益增加也已成为医院中严重且越来越突出的问题。败血病是由炎症的出现引起，其一般可能在损伤后发生且在医院中通常在手术后发生。类似地，医院内感染(nosocomial infection)仍在日常临床实践中相当显著。举例来说，与导管相关的血流感染仍为常见的并发症。由炎症激活的免疫系统攻击存在的革兰氏阴性细菌(gram-negative bacteria)(例如大肠杆菌(Escherichia coli)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、沙门氏菌(Salmonella)、志贺氏菌(Shigella)、奈瑟氏菌(Neisseria),例如脑膜炎双球菌(meningococci)以及淋病的病原体)。随后细菌溶解且降解产物通过血流移到肾。这些降解产物包含细胞膜组分，其在整个生物体中以肠毒素、内毒素或脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)形式散布，并发挥其有毒作用。在身体的免疫防御无法停止炎症过程的情形中，情况失去控制，且感染发展成败血病。作为针对败血病的标准疗法，患者通常会接受事先就关于针对细菌的功效进行微生物测试的抗生素。如果器官功能失调已经形成，那么此器官的功能必须得到支持(器官支持疗法(organ support therapy))或必须临时替代此器官(器官替代疗法(organreplacement therapy))。在此阶段,必须使呼吸和循环系统稳定。如果这些措施都不能满足需要，那么会出现进一步器官衰竭，最终因多器官衰竭而导致死亡。当必要的抗生素投予因迅速杀死细菌而导致内毒素急剧增加，使得病理生理学过程无限加速时，会发生特别严重的情况，或者在另一情形中，细菌对抗生素具有抗性且因此可能再也没有标准疗法。迄今为止，还不存在成功移除血液中引起败血病的内毒素的吸附剂。利用吸附物的各种方法未显示预期的积极作用。
举例来说，DE 19648954A1描述了一种利用共价含胺或铵基配体偶合的微粒载体作用的内毒素吸附物。DE 4113602A1描述一种利用珠状纤维素产品作为载体材料且聚乙烯亚胺作为配体的内毒素吸附物，而在DE 102006055558A1中，载体材料由任何形式的多糖组成且含氨基配体优选为聚烯丙基胺或聚乙烯亚胺。慕尼黑(Munich)的研究小组尝试通过将L-精氨酸与载体偶合取得成功。此夕卜，尽管已经获得有益副作用，但对10位患者进行的可行性研究显示，在进行血浆除去法(plasmapheresis)后，内毒素的浓度仍未减小，且因此未成功移除内毒素(血液净化(Blood Purif.) 2008 ；26 . 333-339)。因此，仍亟需用于移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的有害物质有效解决方案，尤其用于移除全血中的内毒素并有效治疗败血病的有效解决方案。

发明内容
本发明的目的是提供有效移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的装置和方法，尤其用于有效治疗败血病的装置和方法。此目的将通过本发明独立权利要求的技术教示来实现。本发明的其它有益实施例将由从属权利要求、描述和实例而变得显而易见。意外的是，已经发现，使用所述装置和吸附柱，通过将内毒素吸附到内毒素亲和性物质(endotoxinaffine substance)可成功地进行血液中内毒素的体外移除,从而治疗败血病且同时进行体外器官替代或支持疗法，因此，此组合装置同时发挥两种功能。这在许多方面引起疗法的显著改进。一方面，所述设备通过单次应用移除患者血液中危及生命的内毒素，且另一方面，支持由败血病诱导患病的器官，直到内毒素浓度的逐渐降低使器官能再次履行其功能为止。在本发明中，这引起了有效治疗效果与支持残存功能的组成部分的最佳结合。此外，在此系统中，患者的负担远低于常用程序，由此也使重病患者康复的机会增力口。使用此双重系统的另一重要优势是节约时间。如先前所述，危及生命的急性病况可在数分钟内发生，因此只有极少的时间留待进一步治疗措施。利用所述双功能装置可事先避免这些情况。因此，通过用本文所述的发明进行及时治疗，可避免急性败血病休克，并由此挽救患者的生命。在本发明一个优选实施例中，在败血病诱发肺功能降低中进行体外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO),其中膜氧合器(membrane oxygenator)交换血液中的氧和二氧化碳，其中所述氧合器的膜涂有结合内毒素的物质以移除血液中的内毒素，并由此消除引起败血病的毒素。当然，经涂覆的氧合器膜只能用作内毒素吸附物。这一优选实施例可描述为氧合器-内毒素吸附物。按此方式，使用体外器官支持设备将履行双重功能。首先，在血液体外氧合期间，利用所述装置和所述膜模块对器官功能失调进行必要的措施，且同时无需额外操作，另外还过滤出血液中的内毒素，并由此完成治愈患者的重要治疗措施。另夕卜，在本发明另一优选实施例中，作为肾替代疗法的血液过滤(hemofiltration)可与体外氧合和内毒素移除组合在一起，产生三重功能，其中氧合膜和/或血液过滤的过滤膜涂有结合内毒素的物质。除支持肾功能和肺功能外，具有三重功能的装置还能够消除血液中的内毒素。因此，本发明装置可履行双重功能。其两个功能中的一个是净化血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液。第二个功能是气体交换，即，在血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中富集氧和移除二氧化碳。两个功能将由所述装置同时履行。具有双重功能的本发明装置包括柱I，其具有用于气体或气体混合物的进口和可能的出口 ；用于血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液的进口和出口 ；至少一个透气膜；和载体，其涂覆有用于吸附移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的物质。此外，柱I还可具有用于气体或气体混合物的至少一个进口和至少一个任选存在的出口、多个进口和/或多个出口。另外，所述柱可包含用于血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环循环中的溶液的一个或一个以上进口和/或一个或一个以上出口。术语“血液”应理解为血液、全血、血浆和血清。术语“血液代用品”应理解为例如可至少部分执行主动氧气运输的血液代用品，以及使剩余血液变稀并补充血液以使血液循环再次进行，但不具有血液本身的生理功能的增量剂。术语“供引入人类和/或动物血液循环中的溶液”应理解为供静脉内、动脉内或心脏内投予的药物制剂和药物浓缩物，例如生理盐水溶液、用于人工营养的人工营养培养基、造影剂(尤其用于成像技术者，例如X射线造影介质)以及包括例如抗增生或消炎或抗血管生成或抗病毒或抗细菌或抗寄生虫药物等药物的注射溶液。具有双重功能的本发明装置由柱I组成，所述柱I经透气膜分成第一室和第二室。此处，第一室是由所述柱的内部空间形成。透气膜可由一个或一个以上中空纤维束组成。在透气膜是以一个或一个以上中空纤维束形式存在的情况下，第二室是由一个或数个布置在所述柱中的中空纤维束的内部空间形成。一个或一个以上中空纤维束经布置成其一端至少通向一个进口，且另一端通向至少一个出口。以此方式，血液或血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液，或者气体或气体混合物可流过第二室。所述柱的内部空间也连接到至少一个进口和/或至少一个出口，以致血液或血液代用品或供引入人类和/或动物、血液循环中的溶液，或者气体或气体混合物也可流过第一室。所述柱实质上呈圆柱形，但也可能为其它功能形式。两个实施例是可能的。在一个实施例中，第一室被血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液流过，而第二室被气体或气体混合物流过。在另一实施例中，第二室被血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液流过，而第一室被气体或气体混合物流过。涂覆有用于吸附移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的物质的载体可呈颗粒形式或呈中空纤维形式。涂覆有用于吸附移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的物质的载体在下文中简称为载体。如果载体是以颗粒形式存在，那么上述两个实施例的载体颗粒分别位于被血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液流过的腔室中。经气体流过的腔室不含载体颗粒。如果载体是以中空纤维形式提供，那么载体与透气膜组合成单一单元或者更确切些形成一个单元。 此外，本发明装置可具有第三个功能。第三个功能在于通过血液过滤支持肾功能。因此，具有三重功能的本发明装置实现了肾功能支持、肺功能支持以及血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的移除。具有三重功能的本发明装置包括上述柱，在下文中称为柱I ;以及另一个柱，称为柱II。柱II又包括一个或一个以上用于滤液的出口、至少一个半透膜，以及涂覆有用于吸附移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的物质的载体。另外，柱II可包含用于血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液的一个或一个以上进口和/或一个或一个以上出口。在具有三重功能的装置中，这两个柱，即柱I和柱II串联连接，这意味着血液、血液代用品或欲引入人类和/或动物血液循环中的溶液先通过一个柱，且接着通过另一个柱。由此任选首先流过柱I，随后流过柱II，或者以相反顺序流过这两个柱。优选血液、血液代用品或欲引入人类和/或动物血液循环中的溶液流过柱II (血液过滤以及适当时移除毒素)，之后流过柱I (氧气/ 二氧化碳交换和移除毒素)。因此，具有三重功能的装置可任选只使用柱I来净化血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液，或者更确切些移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物。或者，具有三重功能的装置除柱I外还可使用柱II来实现此功能。因此，具有三重功能的装置对于生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的结合能力加倍，且清洁作用显著增加。柱II经半透膜分成第一室和第二室。此处，第一室是由所述柱的内部空间形成。半透膜可由一个或一个以上中空纤维束组成。在半透膜是以一个或一个以上中空纤维束形式提供的情况下，第二室是由一个或数个布置在所述柱中的中空纤维束的内部空间形成。一个或一个以上中空纤维束可布置成其一端至少通向一个进口，且另一端通向至少一个出口。在此布置中，血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液流过第二室。如果一个或一个以上中空纤维束布置成两端伸入至少一个出口中，那么第二室用于收集和排出滤液。柱II的内部空间也可连接到至少一个进口和/或至少一个出口，以致第一室也被血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液流过。如果所述柱的内部空间包含至少一个出口，那么第一室用于收集和排出滤液。柱II实质上呈圆柱形，但也可能为其它功能形式。因此两个实施例是可能的。在一个实施例中，第一室被血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液流过，而第二室用于收集和排出滤液。在另一实施例中，第二室被血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液流过，而第一室用于收集和排出滤液。涂覆有用于吸附移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的物质的载体可呈颗粒形式或具有中空纤维形式。涂覆有用于吸附移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的物质的载体在下文中简称为载体。如果载体是以颗粒形式存在，那么上述两个实施例的载体颗粒分别位于经血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液流过的腔室中。用于收集和排出滤液的腔室不含任何载体颗粒。如果载体是以中空纤维形式提供，那么载体与透气膜组合成单一单元或者更确切些形成一个单元。两种装置包括不同管连接、过滤器单元、泵和未必存在但有益的调温单元(tempering unit)。调温单元确保血液、血液代用品或欲引入人类和/或动物血液循环中的溶液的温度保持体温或根据需要增加或降低。过滤器单元确保可由所述装置进入血液、血液代用品或欲引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的颗粒，或来自血液、血液代用品或欲引入人类和/或动物血液循环中的溶液的过量气体在血液、血液代用品或欲引入人类和/或动物血液循环中的溶液回输给患者之前分离开来。泵确保来自患者的血液、血液代用品或欲引入人类和/或动物血液循环中的溶液连续运输到所述装置并再次回输到患者。具有三重功能的装置包括两个额外泵，其负责排出滤液和供应替代流体。本发明装置在体外操作，这意味着持续从患者获取血液，血液清洁和/或气体交换和/或流体交换在患者外部的一个装置中发生，且经过处理的血液被持续馈送给患者。半透膜基本上可通透过电解质、尿素、肌酸酐、磷酸盐、氨基酸、药剂和水。具有双重功能的装置的透气膜基本上可透过氧气和二氧化碳，以及其它气体。所述透气膜不能透过液体。透气膜和半透膜在下文中将简称为膜。所述膜可以层状膜或膜堆 叠形式或以一个或一个以上中空纤维束形式存在。所述膜或更确切些中空纤维是由选自以下群组的材料或聚合物制成聚烯烃；聚乙烯(HDPE、LDPE, LLDPE);氟化聚乙烯；乙烯与(1)_ 丁烯、⑴-戊烯、(I)-己烯的共聚物；乙烯与丙烯的共聚物；EPR或EPT弹性胶(gum elasticum)(具有二烯结构的第三种组分,包含二环戍二烯、亚乙基降冰片烯(ethylidennorbornene)、甲基内亚甲基六氢萘(methylendomethylenhexahydronaphthaline)、顺-顺-环辛二烯-1，5_ 己二烯-1,4) ;hexyo_(l_ 己烯甲基己二烯)(hexyo-(l_hexene methyl hexadiene))；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；乙烯-甲基丙烯酸共聚物；乙烯-N-乙烯基咔唑；甲基丙烯酰胺-N，N'-亚甲基-双(甲基)丙烯酰胺-烯丙基缩水甘油基醚；(甲基)丙烯酸缩水甘油基酯；聚甲基丙烯酸酯；聚羟基甲基丙烯酸酯；苯乙烯-甲基丙烯酸缩水甘油基酯共聚物；聚甲基戊烯；聚(甲基丙烯酸甲酯甲基丙烯酰胺基谷氨酸)；聚(甲基丙烯酸缩水甘油基酯-共-二甲基丙烯酸亚乙酯)；苯乙烯-聚乙烯基吡咯烷酮缩水甘油基甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯基卩比咯烧酮与交联聚维酮(crospovidone)的掺合物；乙烯三氟乙烯；聚丙烯；聚丁烯⑴；聚4-(甲基戊烯)(1));聚甲基戊烷；聚异丁烯共聚物；异丁烯-苯乙烯共聚物；丁基弹性胶；聚苯乙烯和改性苯乙烯；氯甲基化苯乙烯；磺酸化苯乙烯 ’聚(4-氨基苯乙烯)；苯乙烯-丙烯腈共聚物；苯乙烯-丙烯腈-丁二烯共聚物；丙烯腈-苯乙烯-丙烯酸酯共聚物；苯乙烯-丁二烯共聚物；苯乙烯-二乙烯基苯共聚物；苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物；呈顺-反、1-2和3-4构型的聚二烯；丁二烯；异戊二烯；纯化的天然弹性胶；氯丁二烯(chloroporem); 苯乙烯-丁二烯共聚物(styrene-butadiene copolymer, SBR)；三嵌段聚合物(SBS) ;NBR丙烯腈-丁二烯共聚物；聚(2，3_ 二甲基丁二烯)；由聚丁二烯与环脂肪族仲胺封端的三嵌段共聚物，或苯亚甲基-L-谷氨酸或多肽，或N-苯甲氧羰基赖氨酸(N-carbobenzoxylysin);聚(烯经)聚戍烯(poly (alkenamere)polypentenamer)；聚(I-六甲基-己二烯)(poly-(l-hexebmethyl-hexadiene));聚亚苯基；聚(对亚二甲苯基)(poly-(p-xylylene));聚乙酸乙烯酯；乙酸乙烯酯-乙烯共聚物；乙酸乙烯酯-特戍酸乙烯酯(vinyxl pivalate)共聚物；乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物；聚乙烯醇；聚乙烯基甲醛；聚乙烯基丁缩醛；聚乙烯基醚 ’聚(N-乙烯基咔唑)；聚N-乙烯基吡咯烷酮；聚(4-乙烯基卩比唳);聚(2-乙烯基卩比唳氧化物)(poly-(2-vinylpyridiniumoxid));聚(2-甲基-5-乙烯基吡啶)；丁二烯-(2-甲基-5-乙烯基吡啶)共聚物；聚四氟乙烯；四氟乙烯-六氟丙烯共聚物；四氟乙烯-全氟丙基乙烯基醚共聚物；四氟乙烯-乙烯共聚物；四氟乙烯-三氟亚硝基甲烧(trifIuornitrososmethan)共聚物；四氟乙烯-全氟甲基乙烯基醚共聚物；四氟乙烯_(全氟-4-氰基丁基乙烯基醚)共聚物；聚(三氟氯亚甲基(poly-(trifIuorchlormethylen);三氟氯乙烯-乙烯共聚物；聚偏二氟乙烯；六氟异丁烯-偏二氟乙烯共聚物；聚氟乙烯；聚氯乙烯；氯化PE ;FVAC或聚丙烯酸酯；软质PVC ；氯化后PVC(post-chlorinated PVC);聚氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；氯乙烯-丙烯共聚物；聚偏二氯乙烯-氯乙烯-氯乙烯-偏二氯乙烯共聚物；偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物；聚丙烯酸；丙烯酸-衣康酸(itaconic acid)共聚物；丙烯酸_甲基丙烯酸共聚物；丙烯酸酯-丙烯腈共聚物；丙烯酸酯-2-氯乙烯乙烯基醚共聚物；聚(丙烯酸1，I- 二氢全氟-丁基酯) ’聚(丙烯酸3-全氟甲氧基-1，1-二氢全氟丙基酯)；聚砜；聚丙烯醛(polyacrolein);聚丙烯酰胺；丙烯酸-丙烯酰胺共聚物；丙烯酰胺_顺丁烯二酸共聚物；丙烯酰胺甲基丙烯酸羟甲基酯共聚物；丙烯酰胺甲基丙烯酸甲酯-丙烯酰胺共聚物；丙烯酰胺-丙烯酸甲酯共聚物；丙烯酰胺-顺丁烯二酸酐共聚物；丙烯酰胺-甲基丙烯酸共聚物；丙烯酰胺-苯胺基-丙烯酰胺共聚物；丙烯酰胺-(化4-丙烯酰基羧甲基-2，2-二甲基噻唑啉)((N-4-acrylolcarboxymethyl_2, 2-dimethylthiazoline))共聚物；聚甲基丙烯酸；甲基丙烯酸甲基丙烯腈共聚物；甲基丙烯酸-3-氟苯乙烯共聚物；甲基丙烯酸-4-氟苯乙烯共聚物；甲基丙烯酸-3-氟酰基苯胺(fluoranilid)共聚物；甲基丙烯酸与甲基丙烯酸-3-氟酰基苯胺或氟苯乙烯的硝化共聚物或甲基丙烯酸与3，4_异硫氰酸苯乙烯的共聚物，或N-乙烯基吡咯烷酮与顺丁烯二酸酐的共聚物，或聚乙烯醇和聚烯丙基；聚丙烯腈；丙烯腈-2-乙烯基吡啶共聚物；丙烯腈-磺酸甲基烯丙基酯共聚物；丙烯腈-N-乙烯基吡咯烷酮共聚物；羟基PAN ;丙烯腈-乙酸乙烯酯共聚物；丙烯腈-丙烯酸酯共聚物；聚烯丙基化合物；聚邻苯二甲酸二烯丙基酯(polydiallylphthalate);聚氰尿酸三烯丙基酯(polytrisalIylcyanurat);聚氰基丙烯酸酯-α ;聚甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和与丙烯腈的共聚物；甲基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸月桂基酯(methylmethacrylatlaurylmethacrylat)共聚物；对乙酸氨基苯基乙氧基甲基丙烯酸酯(P-acetaminophenylethoxymethacrylat)-甲基丙烯酸甲酯共聚物；乙二醇二甲基甲基丙烯酸酯(glycoldimethylmethacrylat)甲基丙烯酸酯共聚物 ’聚甲基丙烯酸2-羟基乙酯；甲基丙烯酸2-羟基甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；乙二醇二甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸酯共聚物；聚甲基丙烯酸2-羟基甲酯；甲基丙烯酸
2-羟基甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；乙二醇甲基丙烯酸酯-乙二醇二甲基甲基丙烯酸酯共聚物；苯乙烯-hema-嵌段和接枝共聚物；poly_N, N-P, P-oxydiphenylenmelIitimid ；聚二乙二醇双烯丙基碳酸酯(polydiethylenglycolbisallylcarbonat);脂肪族聚醚；聚氧基亚甲基；聚氧乙烯；聚三氟乙醒(polyfluoral);聚三氯乙醒(polychloral);聚氧乙烯；聚四氢呋喃；聚氧丙烯；环氧乙烧环氧丙烧(ethylenoxydpropylenoxide)共聚物；环氧丙烧-烯丙基缩水甘油基醚共聚物；聚表氯醇(polyepichlorohydrin);环氧乙烷-表氯醇共聚物 ’聚1，2-二氯甲基-氧化乙烯；聚2，2-双-氯甲基氧杂环丁烷；环 氧树脂；双酌' _A 二缩水甘油基醚;环氧酹-甲醒(epoxidized phenol-formaldehyde)；甲酹-甲醒；树脂；与酸酐形成的网状物；胺(例如二乙烯三胺(diethylentriamin)、异佛尔酮二酰胺(isophorondiamide)) ;4,4_ 二氨基二苯基甲烧；芳香族聚醚；聚苯氧(polyphenylene oxide);聚酹；苯氧基树脂；脂肪族聚酯；聚丙交酯(polylactide);聚乙交酯(polyglycolide);聚β _丙酸;聚β -D-氰基丁酸酯；聚特戍内酯；聚ε -己内酯；聚乙二醇己二酸酯；聚乙二醇癸二酸酯；由顺丁烯二酸酐、邻苯二甲酸酐、间苯二甲酸、对苯二甲酸或HRT与乙二醇、1，2-丙二醇、新戊二醇、乙氧化双酚环十二烷二醇网状物形成的不饱和聚酯，或不饱和聚酯与苯乙烯、甲基丙烯酸酯、乙烯基单体、乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸甲酯共聚合得到的不饱和聚酯树脂或乙烯基酯树脂；双酚A和其衍生物的聚碳酸酯，以及聚醚、聚酯；由双酚A和其衍生物得到的片段化聚碳酸酯；以及脂肪族聚醚和脂肪族聚酯(参看上文)；用丙烯酸接枝或由PET、聚乙二醇、聚乙二醇己二酸酯的表面部分水解来表面改性的聚乙二醇对苯二甲酸酯(polyethylene glycol terephthalate, PET);用聚醚和脂肪族聚酯嵌段和聚四氢呋喃嵌段片段化的聚乙二醇对苯二甲酸酯；聚对羟基苯甲酸酯；羟基苯甲酸氢醌共聚物；羟基苯甲酸-对苯二甲酸共聚物；羟基苯甲酸-P，P- 二苯基醚共聚物；聚乙烯醇；聚乙烯基吡咯烷酮-顺丁烯二酸酐共聚物；由甘油、季戊四醇、山梨糖醇与邻苯二甲酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、己二酸以及来自亚麻籽油、蓖麻油、大豆油、椰子油的脂肪酸得到的醇酸树脂(alkyd resin);脂肪族聚硫化物(R-Sx-)=硫度；芳香族聚硫化物；聚硫-1，4-亚苯基(polythio-l,4-phenylene),和由酹、聚醚砜、聚磺基-I,4-亚苯基、聚对苯砜(poly-p-phenylensulfone)得到的噻吩芳香族聚硫化物；聚亚胺、聚乙烯亚胺(polyethylenimine)、聚乙烯亚胺(polyethylene imine)、分枝聚乙烯亚胺、聚亚烧基胺；聚酰胺；聚六亚甲基己二酰二胺(polyhexamethylene adipamide);聚六亚甲基癸二酰胺；聚六甲基内癸二酰胺(polyhexamethylendodekandiamide);聚十三烧基巴西基酰胺(polytridekanbrassylamide);由植物油与二胺和三胺得到的维尔胺(versamide)；ω-氨基羧酸与a-、i3-、y_、δ -氨基羧酸或内酰胺形成的聚酰胺；对苯二甲酸间氨基苯甲酰胺共聚物；对苯二甲酸苯二胺共聚物；例如由间苯二甲酸和间氨基苯酰肼得到的聚酰胺酰肼(polyamidhydrazide);聚哌嗪酰胺(polypiperazinamide),例如反丁烯二酸和二甲基哌嗪；由对苯二甲酸和四氨基苯(经取代)或由二氨基二苯基醚和二氯二苯基(经取代且环化)或由间亚苯基间苯二甲酰胺(m-phenylene isophthalamide)和对苯二甲酰胺得到的聚苯并咪唑；例如由均苯四甲酸二酐(pyromellitic dianhydride)、甲氧基-间苯二胺得到的聚酰亚胺；例如由均苯四甲酸二酐和二氨基联苯胺得到的吡喃酮(pyrone)；芳香族聚酰胺；聚间亚苯基间苯二甲酰胺(poly-m-phenylenisophtalamide);聚对苯甲酰胺；聚对亚苯基对苯二甲酰胺(poly-p-phenylenerephthalamid);间氨基苯甲酸对苯二胺(m-aminobenzoic acidp-phenylendiamine) isophthalsen 共聚物；由对苯二甲酸和六亚甲基四胺，对苯二甲酸和2，4，4_三甲基六亚甲基二胺-与2，4，4_三甲基六亚甲基二胺的混合物，由对苯二甲酸、二氨基亚甲基降冰片烯(diaminomethylennorbornene)和ε-己内酰胺，由间苯二甲酸和月桂内酰胺(lauric Iactame),由间苯二甲酸和二 _4_(环己基氨 基-3-甲基)-甲烧，由1，12-癸二酸和4，4_二氨基-二环己基甲烷得到的聚4，4_二苯基砜对苯二甲酰胺(poly-4,4-diphenylsulfonterephthalamid);芳香族聚酰胺和由二羧酸、对苯二甲酸和间苯二甲酸、具有卩惡二唑(oxdiazole)、三唑联噻唑(triazole bithiazole)和苯并咪唑结构的含二胺杂环得到的杂环化合物；3-(对氨基苯基)-7-氨基-2，4-(1Η，3H)喹唑啉二酮(3-(p-aminophenyl)-7-amino_2,4-(1H, 3H) quinazolinedione)和间苯二甲酸；聚氨基酸；聚L-谷氨酸甲酯 ’聚L-谷氨酸包含共聚肽，例如谷氨酸和亮氨酸、苯丙氨酸和谷氨酸、谷氨酸和缬氨酸、谷氨酸和丙氨酸、赖氨酸和亮氨酸、对硝基-D，L-苯丙氨酸和亮氨酸等；由二胺和二异氰酸酯与尿素得到的聚脲(polyureas);由脂肪族和芳香族二异氰酸酯得到的聚氨基甲酸酯；以及双官能和三官能羟基化脂肪族聚酯和脂肪族聚醚，和可能用双官能含氨基、轻基和羧基物质(例如二异氰酸六亚甲基酯(hexamethylenediisocyanate)、二苯基甲烧二异氰酸酯(diphenylmethandiisocyanate)、甲苯二异氰酸酯(toluene diisocyanate)、2,4_ 和 2,6_ 联甲苯胺二异氰酸酯(tolidine diisocyanate)、亚二甲苯基二异氰酸酯(xylylenediisocanat))进行的改性；甘油、乙二醇、二乙二醇、季戊四醇、3- 二甲基-12-丙二醇和碳水化合物、脂肪族和芳香族二羧酸和其衍生物；邻苯二胺、对苯二胺、间苯二胺；联苯胺；亚甲基-双-邻氯苯胺；p，p- 二氨基二苯基甲烧；1，
2-二氨基丙烧；乙二胺；由尿素和环状尿素、三聚氰胺(melamine)、硫脲、胍(guanidine)、氨基甲酸酯、氨腈(cyanamide)、酰胺与甲醛和高级醛和酮得到的氨基树脂；硅酮；聚二烧基娃氧烧二芳基娃氧烧(polydialkylsiloxane diaryl siloxane)和芳基娃氧烧,例如烷基二甲基、二乙基_、二丙基_、二苯基_、苯基甲基硅氧烷；具有例如烯丙基等官能团的硅酮；具有氨基和乙烯基的Y-取代的氟化硅酮，例如来自氨基丙基三乙氧基硅氧烷(aminopropyltriethoxysiIoxan)、2_羧基丙基甲基娃氧烧与二甲基娃氧烧和聚苯乙烯或聚碳酸酯嵌段的嵌段聚合物；苯乙烯、丙烯酸丁酯与α，ω-二羟基聚二甲基硅氧烷、3，3，
3-三氟丙基甲基硅氧烷的三嵌段共聚物；aVOCane(90硅酮和聚碳酸酯)；加有亲水性聚合物的疏水性聚合物，例如聚砜-聚乙烯基吡咯烷酮；纤维素和纤维素衍生物，例如乙酸纤维素(cellulose acetate)、全氣丁酸基乙基纤维素(perfIuorbutyrylethylcellulose)、全氟乙酰基纤维素(perfluoracetylcellulose)、聚芳香族聚酰胺聚合物、硝酸纤维素、羧甲基纤维素、再生纤维素(regenerated cellulose)、来自粘胶(viscose)的再生纤维素和类似纤维素衍生物；琼脂糖(agarose);多糖，例如角叉菜胶(carrageenans)、葡聚糖、甘露聚糖、果聚糖、甲壳质(chitin)、壳聚糖-(乙二醇二缩水甘油基醚)(chitosan- (ethylene glycol diglycidyl ether),壳聚糖-E⑶Ε)、壳聚糖、果胶、葡糖胺聚糖(glycosaminoglycan)、淀粉、糖原、海藻酸和全脱氧多糖(alldeoxypolysaccharide)和其衍生物；胞壁质(murein);蛋白质，例如白蛋白、明胶、胶原蛋白I-XII、角蛋白(keratin)、纤维蛋白(fibrin)和纤维蛋白原(fibrinogen)、酪蛋白(casein)、血衆蛋白、乳蛋白、交联聚维酮、来自动物和植物组织的结构蛋白、大豆蛋白、来自食品工业的蛋白质。其它材料或聚合物是通过由不同单体单元合成的上述聚合物与“功能性单体(functional monomer) ”(R H.尤康姆(R H. Yocum)和 Ε· B.纽奎斯特(Ε. B. Nyquist)编辑，第I卷和第II卷,马塞尔戴克(Marcel Dekker),纽约(New York), 1974)中所列的其它单体共聚合得到。此外，上述聚合物可通过接枝以及通过进一步产生嵌段共聚物和接枝共聚物部分或完全改性。另外，产生的聚合物掺合物、经涂覆聚合物和聚合物也可为各种复合材料的形式。而且，聚合物衍生物可用双官能和多官能交联剂制备，因为这些交联剂为用于产生反应性聚合物的肽、蛋白质以及多糖和聚合物化学方法中已知的。因此优选疏水性聚合物。特别优选由以下材料或聚合物组成的膜或中空纤维 二氧化硅、硅酮、聚烯烃、聚四氟乙烯、聚酯氨基甲酸酯、聚醚氨基甲酸酯、聚氨基甲酸酯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚甲基戊烷、聚甲基戊烯、多糖、多肽、聚乙烯、聚酯、聚苯乙烯、聚烯烃、聚磺酸酯、聚丙烯、聚醚砜、聚吡咯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚砜、聚乳酸、聚乙醇酸、聚原酸酯(POIyorthoester)、聚芳香族聚酰胺、氧化招、玻璃、琼脂糖凝胶(sepharose)、碳水化合物，丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯与聚酰胺的共聚物；聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸、聚醚酰亚胺、聚丙烯腈，乙二醇二丙烯酸酯或乙二醇二甲基丙烯酸酯与丙烯酸缩水甘油基酯或甲基丙烯酸缩水甘油基酯和/或烯丙基缩水甘油基醚的共聚物，再生纤维素、乙酸纤维素、加有亲水性聚合物的疏水性聚合物,这些聚合物的衍生物和共聚物。中空纤维的长度介于30毫米到150毫米之间，优选介于50毫米与100毫米之间。此类中空纤维的外径为约0. I毫米到I. 5毫米，内径为约0. I毫米到I毫米，而膜或中空纤维本身的壁厚为5微米到200微米，优选为15微米到50微米。中空纤维壁可包括小孔。透气膜中空纤维的内表面和外表面的孔隙度在10%到90%的范围内。小孔的直径在O微米到5微米的范围内，且优选直径为O微米到I. 5微米。一般说来，孔径应保持尽可能小，因为在所述具有双重功能的装置长期使用期间，不合需要的血浆会透过小孔进入本应供气体流过的腔室中，并因此从患者抽出，这也导致所述具有双重功能的装置的性能降低。纤维壁中的小孔优选是通过拉伸或通过固-液相分离形成。半透膜中空纤维的内表面和外表面的孔隙度在10%到90%的范围内。这些小孔的直径优选在0. 01微米到I. 5微米的范围内。所述膜的中空纤维具有内表面和外表面。内表面是中空纤维内腔的表面，且外表面是中空纤维外部表面的表面。中空纤维的整个表面介于0. I平方米与6平方米之间。涂覆有用于吸附移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的物质的载体可呈颗粒形式或呈中空纤维形式。如果载体是以中空纤维形式提供，那么载体与透气膜组合成一个单元或者更确切些形成一个单元，或一起形成一个不能分离的组件。中空纤维形式的载体包含透气膜的所有上述特性。在此情况下，中空纤维形式的载体履行两个功能。一方面，其确保气体交换，优选在中空纤维一侧上血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液流与在中空纤维另一侧上的气流之间的氧气和二氧化碳的交换。此外，载体也涂覆有用于吸附移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的物质。因此，载体履行第二个功能，即，同时结合并由此移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物。作为替代性实施例，载体可以颗粒形式提供。这些颗粒也由聚合物构成。由此，与中空纤维无关，用于颗粒的聚合物选自与关于中空纤维所列相同的聚合物群组。以下聚合物优选用于颗粒甲基丙烯酰胺-N，N'-亚甲基双(甲基)丙烯酰胺-烯丙基缩水甘油基醚、甲基丙烯酸缩水甘油基酯、聚丙烯酸、葡聚糖、再生纤维素、纤维素、多糖、聚甲基丙烯酸、聚羟基甲基丙烯酸酯、聚砜、聚醚砜、苯乙烯-甲基丙烯酸缩水甘油基酯共聚物、苯乙烯-甲基丙烯酸缩水甘油基酯-聚乙烯基共聚物、硅酮、苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物、交联聚维酮(端聚合物(popcorn polymer))、苯乙烯-聚乙烯基卩比咯烧酮与交联聚维酮的掺合物、沸石(zeolite)、MCM’ s (Mm/x[AlmSin02 (m+n) ]ρΗ20)、聚酰胺、聚轻基甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯甲基丙烯酰胺基谷氨酸)、壳聚糖(乙二醇二缩水甘油基醚)(壳聚糖-EGDE)、壳聚糖、聚(甲基丙烯酸缩水甘油基酯-共-二甲基丙烯酸乙二酯)、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺。颗粒可按以下形式提供球形、圆柱形、不规则形、圆形。颗粒的直径为50微米到5毫米。圆形颗粒的内径介于20微米到4. 5毫米之间。归因于颗粒的尺寸和形状，其能够在装置的柱中形成组装(package)，所述组装含有供血液组分和全血组分透过的通道，尤其供血细胞透过的通道。以此方式，将避免装进柱中的颗粒堵塞。颗粒也具有外表面。
此外，无论是以颗粒形式提供时还是以中空纤维或中空纤维束形式提供时，载体都可具有小孔。在载体是以中空纤维形式提供的情况下，小孔存在于载体壁中，并且基本上完全穿过壁，因此小孔形成中空纤维的内部(内腔侧)与外部之间的通道。氧气和二氧化碳分子将通过这些通道扩散。氧气和二氧化碳分子也可直接通过中空纤维壁扩散。中空纤维或颗粒的孔隙度在10%到90%的范围内。小孔的直径在O微米到5微米的范围内，且优选直径为O微米到I. 5微米。中空纤维或颗粒中的小孔也具有表面，所述表面被称为小孔的内表面或小孔的表面。载体的表面具有化学官能团，其为组成载体的聚合物的一部分，或通过用载体表面的交联剂活化、改性或反应而制备。所述表面可通过高能福射、曝光、氧化反应、水解延伸(hydrolytic extension)、通过光化学反应、等离子体处理、通过卤化反应、氯磺化反应(sulfochlorination)、氯甲基化反应、酯化反应、醚化反应(etherification)、环氧化反应、通过与自由基形成剂(radical former)、胺、酰胺、酰亚胺、异氰酸酯、醒、酮、腈、乙烯基化合物、羧酸和衍生物以及重氮化合物反应来活化或改性。以下各物可视为载体表面上的化学官能团或交联分子光气(phosgene)、甲醒、乙二醒(glyoxal)、丙烯醒(acrolein)、戍二醒、叠氮化物、活化酯、酸酐、酰氯、酯、混合酸酐、溴化氰、二氟二硝基苯硫异氰酸酯(difluordinitrobenzene thioisocyanate)、环氧化物、酰亚胺、异氰酸酯、双异氰酸缩环(urethione)基团、二异氰酸酯、三-异氰酸酯、顺丁烯二酰亚胺、二环己基碳化二亚胺、N, N-双-(三甲基娃烧基硫二酰亚胺)(N, N-biS-(trimethylsiIylsulfurdiimid
e))、过氧化物、乙烯基酮基(vinylketon group)、芳香族重氮化合物、乙烯基砜、三氯三嗪(trichlorotriazine)、单氯三嗪、二氯三嗪、溴代丙烯酰胺、二氟氯卩密唳、三氟喃唳、二氯喹喔啉(dichloroquinoxaline)、氯乙酰基氨基、氯乙酰基脲、β-齒代丙酰胺(β -halogenpropionamide) > α , β-二齒代丙酰胺、β_ 季铵丙酰胺(β-quaternaryammoniumpropionamide)、β -硫酸根合丙酉先胺(β -sulfatopropionamide)> β -石黄酰基丙酰胺、经取代烷烃-二甲酰胺、经取代烷烃单羧酸酯、经取代环烷烃-甲酰胺、烯烃单甲酰胺、丙烯酰胺、巴豆酰胺(crotonamide)、经取代丙烯酰胺、单_、二-和三-卤芳基酰胺、经取代巴豆酰胺、烯-二甲酰胺、环状卤代顺丁烯二酰亚胺(cyclichalogenmaleinimide)、炔烃甲酰胺、经取代脂肪族酮、经取代脂肪族酮的酰胺、经取代脂肪族磺酸的酰胺、经取代甲烷磺酰胺、经取代乙烷磺酰胺、硫代硫酸根合乙基磺酰胺(β -thiosulfatoethy I sulfonamide)、季铵甲烧磺酰胺、乙烯基磺酰胺、β _氯乙烯基磺酰胺、反应性脂肪族磺酸的酯、取代的乙基磺酸、硫代硫酸根合乙基砜、卤代乙烯基砜、β_取代的乙基胺衍生物、β_硫酸根合乙基胺(β-sulfatoethylamine)、β -卤代·乙基卩比唑酮(β -halogenethylpyrazolone)、Ν_( β -齒代-乙基)_酰胺、Ν_( β -硫酸根合乙基)-酰胺、β-取代的乙基铵化合物、磺酸的取代的乙基酰胺、N，卤代乙基磺酰胺、磺酸的β，y-二卤代丙酰基酰胺(β，y-dihalogenpropionylamide)、磺酸的β-硫酸根合乙基酰胺、乙烯亚胺和乙烯亚胺化合物、烯丙基、炔丙基、邻苯二甲酸二烯丙基酯、氰尿酸三烯丙基酯(triallylcyanurate)、苯甲基衍生物、2_取代的噻唑碳酸、氯磺酰基批唳、4-取代的3, 5- 二氰基-2,6- 二氯批唳、2，6-双-(甲基横酸基)-批唳~4~擬基氯、氯咕嗪(chlorpyridazine)、二氯咕酮(dichlorpyridazone)、I-烧基-4, 5-二氯-6-咕酮、氯和溴嘧啶、3-(2，4，5_三氯嘧啶基(6)氨基)苯胺、4，5，6_三氯嘧啶-2-羰基氯、三氟嘧啶、2-氯三嗪基衍生物、2-氯-4-烷基-S-(6-三嗪基-6-氨基甲酸)、2_氯苯并噻唑羰基、6-氨基-2-氟苯并噻唑、2-甲基磺酰基-6-氨基苯并噻唑、2, 3- 二氯喹喔啉-6-羰基氯、1，4_ 二氯酞嗪-6-擬基氯(1,4-dichlorphthalazin-6-carbonyl chloride)、
3-氯-1，2, 3-苯并三嗪-I-N-氧-7-擬基氯(3-chloro-l, 2, 3-benzotriazine-l-N-oxide-7-carbonyl chloride)、氟_2_硝基_4_叠氮基苯、磺酸、N-磺酰基脲、硫代硫酸根合S-烧基、N-甲基硫脲(N-methylthylolureas)、N, N- 二轻甲基-乙二醒_单烧基脲(N, N-dimethylol-glyoxal-monourein)、对苯二甲醒(terephthaldialdehyde)、均三甲基苯三醒(mesitylentrialdehyde)、异硫服基(isothiuronium group)、三酸基甲缩醒(triacylformal)、4_叠氮基_1_氟-2-硝基苯、N- (4-叠氮基-2-硝基苯基)-1,1-氨基i--烧酸和寡聚甲基丙烯酸(oligomethacryl acid)。优选化学官能团为伯胺，其可用羰基化合物转化成亚胺，并且可随后任选通过氢化反应转化成稳定的胺键。此外，羧酸可经由酰胺键固定于胺。优选使用氮杂环丙烧(aziridine)、氧杂环丙烧(oxirane)、顺丁烯二酰亚胺、N-琥拍酰亚胺基酯(N-succinimidylester)、N-轻基琥拍酰亚胺、酰肼、叠氮化物、醒、酮、羧酸、羧酸酯和环氧化物。
所述化学官能团适用于固定用于吸附移除生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的物质至载体表面上。用于吸附移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的物质将在下文中简称为物质。以下各种载体表面的组合特定地涂覆有所述物质-呈中空纤维形式的载体外表面或内腔表面-呈中空纤维形式的载体外表面和内腔表面-呈颗粒形式的载体颗粒外表面-呈颗粒形式的载体外表面和小孔表面经涂覆表面是载体与血液、血液代用品或欲引入人类和/或动物血液循环中的溶液直接接触的载体表面。 对所述物质的固定作用优选通过共价作用进行。例如通过疏水、静电和/或离子相互作用进行的不同键接也是可能的。所述物质可通过化学官能团直接结合于载体的表面。或者，所谓的连接分子(又称为间隔子(spacer)或交联剂)可结合于载体表面上的化学官能团。这些伸长的线性分子在每一端具有反应性官能团。这些端部中任一者可特定地结合于载体表面上的化学官能团。具有官能团的另一端可用于将所述物质结合于载体表面。因此，所述物质可经由连接子结合于载体表面。所述线性化合物可用作连接子，其中反应性官能度也选自所述化学官能团的群组。与载体表面上现存的化学官能团反应并形成键的能力对于选择适合的反应性官能度至关重要。或者，连接子可选自所述交联分子中的一者O用于吸附移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的物质选自以下物质的群组聚丙烯酸和聚丙烯酸衍生物、白蛋白、金属螯合物络合物、环糊精、离子交换剂、线性和环状多聚和寡聚氨基酸、改性聚氨基酸、改性和未改性聚乙烯亚胺、聚烯丙基胺和改性聚烯丙基胺、碱性寡肽、固定的脒基(immobilized amidine groups)、组氨酸、聚丙烯、聚乙烯、聚偏二氟乙烯、聚四氟乙烯、烷基芳基、单氨基烷烃、中毒性休克综合症(toxicshock syndrome)毒素 I 结合妝(toxic shock syndrome toxin I-binding peptide,TSST I结合肽)、二氨基烷烃、聚氨基烷烃、芳香族含氮杂环化合物和其衍生物、抗微生物肽(antimicrobial peptides, AMP)、内毒素中和蛋白(endotoxin-neutralizingprotein/endotoxin neutralizing protein, ENP)、合成妝、聚赖氨酸、HDL、胆固醇、多粘菌素 B (polymyxin B)和多粘菌素 E (肠杆菌素(colistin))、成膜脂质(membrane-forminglipid)和脂蛋白以及多糖和脂多糖、糖蛋白、胆固醇酯、三酰基甘油、普通类固醇(ingeneral steroids)、磷酸甘油酯、神经鞘脂(sphingolipid)、含和不含环状部分的脂蛋白、具有蛋白质内含物的脂寡糖(Iipooligosaccharide)、具有式R-(Lys-Phe-Leu)n-R1的肽(其中R和R1 = H，或其中R是氨基保护基或H且R1是羧基保护基或H、氨基酸残基、长度介于I到100个碳原子之间，优选介于I到10个碳原子之间的脂肪酸残基)、含氮杂环化合物、氮官能化的芳香族羧酸和/或其衍生物。根据本发明，肝素(Heparin)、肝素衍生物、乙酰肝素(heparan)、乙酰肝素衍生物、寡糖和多糖且优选含有艾杜糖醛酸(iduixmic acid)、葡糖醛酸、葡糖胺、半乳糖胺的寡糖和多糖对于内毒素吸附是不太优选或不优选的，且因此不用于或不优选用于毒素吸附。优选用于吸附移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的材料是白蛋白、合成肽、聚赖氨酸、含和不含环状残基的脂蛋白、具有蛋白质内含物的脂寡糖、抗微生物肽(AMP)、HDL、胆固醇、内毒素中和蛋白和中毒性休克综合症毒素I结合肽(toxic shock syndrometoxin-l-binding peptides, TSST-I 结合妝)。对于中空纤维形式载体的外表面的选择性涂覆，或更确切些对于用于吸附移除此表面上生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物 的物质的靶向固定，首先用介质填充载体小孔，随后填充载体内部空间(内腔)。在填充条件下，所述介质是液体，且因此完全覆盖内腔表面和小孔。此外，此介质不可与之后用于涂覆中空纤维形式载体的外表面的溶液混溶。归因于介质完全覆盖内腔表面以及小孔内表面且不可与用于涂覆载体外表面的溶液混溶的事实，用于涂覆载体外表面的溶液不能涂覆内腔表面或小孔内表面，因此涂覆只在中空纤维形式载体的外表面上发生。在涂覆中空纤维形式载体的外表面(优选完全或定量进行)后，从载体内腔和小孔移除所述介质。对于中空纤维形式载体内腔表面的靶向涂覆，最初用介质填充小孔。随后以用于涂覆中空纤维形式的内腔的表面的溶液填充载体的内腔。在涂覆内腔表面(优选完全或定量进行)后，移除载体小孔中的介质和载体内腔中的溶液。可类似地通过首先用介质填充小孔，随后用涂覆溶液填充内腔，接着用涂覆溶液包围载体外表面，来涂覆中空纤维形式载体的外表面和内腔表面。线性、分枝、无环或环状C1-C20烷烃，例如己烷、庚烷或十二烷醇，可用作介质。 获得的中空纤维形式载体只在其外表面上经涂覆，而内腔表面保持未涂覆。或者，获得的中空纤维形式载体只在其内腔表面上经涂覆，而其外表面保持未涂覆。因此，通过填充载体内腔和小孔，可保护载体特定表面免于发生某种程度涂覆。对于涂覆颗粒形式载体的外表面以及其小孔的内表面，或更确切些对于固定用于吸附移除在这些表面上的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的物质，将颗粒悬浮于涂覆溶液中且由此也填充小孔。在涂覆颗粒形式载体的外表面以及其小孔的内表面(优选完全或定量进行)后，将溶液从颗粒中移除并从载体的小孔中移出。归因于特别涂覆和未涂覆的表面，所得载体在这些表面上分别展现出不同的特性。中空纤维形式载体的外表面上或内腔表面上经物质涂覆，以致外表面或内腔表面经血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液充分洗涤。中空纤维形式载体的相应的其它表面保持未涂覆。由于载体优选由疏水性聚合物制成，故相应的未涂覆表面具有疏水特性。在此未涂覆表面上方，导引气流。因此，在中空纤维形式载体中，上方导引气流的未涂覆表面与涂覆所述物质的表面相对，而涂覆所述物质的表面与血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液接触。两个表面由小孔连接，所述小孔穿过中空纤维载体壁。生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物吸附到经涂覆到载体内腔或外表面的物质，并且被保留在这些表面上。由此移除血液、血液代用品或欲引入人类和/或动物血液中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物。在血液的情况下，其中所含二氧化碳通过载体的小孔扩散到气体流过的空间中，并被气流移除。同时，小孔的小直径、接触气流的表面和小孔内表面的疏水特性防止血流也穿过小孔进入气体流过的空间中。所选小孔的直径应小于血细胞的直径。优选孔径< I. 5微米，更优选孔径< I. O微米，因为I. 5微米的最大孔径小于直径为约2微米的最小的血细胞。因此，血细胞无法透入载体的小孔中。气流中所含的氧气也可穿过载体的小孔扩散，并因此进入血液流过的空间。这使得血液富集氧气。通过此方式，可将生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物以及二氧化碳从血液移除，且同时使血液中富集氧气。如上文所论述，特别是因为中空纤维形式载体与气流接触的表面以及小孔内表面的疏水特性，阻止血流穿过载体的小孔侵入气体流过的空间。在只进行血液中气体交换的装置中，血浆渗漏(plasma leakage)，即例如血浆侵入气体流过的隔室中，是一个妨碍气体 交换的常见的严重问题。通过将具有双重功能的本发明装置与只进行血液中气体交换的装置相比较，意外地发现，血浆渗漏极少发生，并且气体交换可以无妨碍地以较高气体传递速率可靠地进行。除所述物质涂层外，中空纤维形式载体的内表面或外表面，或颗粒形式载体的外表面还可展现血液相容性涂层。在各情况下，血液相容性涂层是施加在中空纤维将接触血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液的一侧上。血液相容性涂层防止或减少血液对被视为外来物的装置表面的反应，并因此实现对患者的更温和的治疗。已经意外的发现，当用物质以及另外用血液相容性涂层涂覆载体表面时，两种涂层都保持其完整功能，而不会相互妨碍。载体表面的物质涂层起到移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的作用。血液相容性涂层的功能在于防止或减少血液对载体和装置外来表面的反应。这是因为载体表面上的额外的血液相容性涂层可引起其表面特性的改变，所述表面特性将不利地影响载体表面上的物质与生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的相互作用，并因此可降低所述物质结合所述毒素的能力。意外的是，这一点未得到确认。血液相容性涂层由肝素或化学改性的多糖(即多糖的化学衍生物)组成。多糖的化学改性包括各种程度上的脱硫酸盐、再硫酸化(resulfation)、脱酰基和/或再酰基化。多糖选自以下各物的群组葡糖胺聚糖、合成寡糖和多糖、葡糖胺聚糖、化学改性的肝素和硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素(chondroitin sulfate)、硫酸皮肤素(dermatan sulfate)、硫酸角质素(keratan sulfate)、透明质酸(hyaluronan)、欧纽芬酸(onuphinic acid)、角叉菜胶、甲壳质、木聚糖(xylan)、葡聚糖、甘露聚糖、木葡聚糖(xyloglucan)、半乳聚糖(galactan)、黄原胶(xanthan)、阿拉伯半乳糖聚糖(arabinogalacturonan)、鼠李半乳糖醒酸聚糖(rhamnogalacturonan)、半乳甘露聚醣(galaktomanan)、果胶、支链淀粉(amylopectin)、λ (lambda)、琼脂(agar-agar)、琼脂糖、海藻酸、海藻酸盐、爺替胶(ghatti gum)、阿拉伯胶(gum arabic)、黄苗胶、刺梧桐胶(karaja gum)、刺槐豆胶(locust bean gum)、瓜尔胶(gua gum)、塔拉胶(tara gum)、海藻盐(manucol)、kelgine、普鲁兰多糖(pululan)、异地衣多糖(isolichenin)、黑曲霉多糖霉菌葡聚糖(Nigeran mycodextran)、茶白星病菌 a_ 聚糖(Elsinoe leucospila a-glycan)、alternans、树苔 α -聚糖(Everniaprunastri a-glycan)、泡衣多糖(pustulan)、冰岛衣酸(icelandic acid)、淡黄青霉糖酸(acid luteic)、小耳抱囊菌甘露聚糖(Microellobosporia mannoglucan)、农杆菌β _ 聚糖(agrobacterium β-glucan)、根瘤菌 β -聚糖(Rhizobium β-glucan)、醋杆菌β _ 聚糖(Acetobacter β-glucan)、支原菌 β -聚糖(mycoplasma β-glucan)、大肠杆菌(1-2)-β -寡糖苷、凝胶多糖(curdlan)、海带多糖(Iaminarin)、裸藻淀粉(paramylon)、金藻昆布糖(chrysolaminarine)、动物纤维素(cellulin)、真菌昆布多糖(mycolaminarin)、地衣多糖(Iichenin)、愈创葡聚糖(callose)、丹麦琼脂(furcellaran)、肝素、尿激酶(urokinase)、HEMA-St-HEMA共聚物和聚HEMA及其化学衍生物。所述血液相容性涂层是选择性使用的，且也只在用于血液相容性涂层的物质不用于吸附毒素并且也不引起毒素的吸附的少数情况下优选使用。 此外，中空纤维的内表面或外表面也可涂有降低表面张力的涂层。在各情况下，降低表面张力的涂层是施加在中空纤维将接触血液的一侧上。表面张力的降低使得装置有效预充填(priming)。在将装置用于患者之前，专用于血流的整个内表面必须填满液体。这一过程称为预充填，且必需的液体体积为预充填体积。预充填是完全移除装置的载血液内部空间中不想要的气体、润湿载血液空间的表面以及确保在装置连接到患者的血流时体外血液循环完全填满液体所必需的。术语“装置的载血液内部空间”或“载血液空间”是指装置接触血液、血液代用品或欲引入人类和/或动物血液循环中的溶液的所有空间或表面。装置的载血液内部空间或载血液空间也包含装置中经血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液流过的腔室。如果已经将润湿剂施加于装置载血液空间的表面，那么宜在预充填期间移除润湿剂，并因此支持预充填过程。预充填体积取决于装置载血液内部空间的总体积。载血液内部空间的体积越大，则在体外循环回路(extracorporeal circuit)中与患者的血液循环混合的预充填流体的体积越大。预充填溶液与患者血流的混合物引起血液稀释(hemodiIution),这将是患者的额外负担。因此,宜保持尽可能低的预充填体积。以下溶液或其混合物可用作预充填流体生理盐水溶液0.9%、林格氏乳酸盐溶液(Ringer' slactate solution)、HAES、甘露糖醇、肝素、可的松(cortisone)、碳酸氢钠溶液、氨甲环酸(tranexamic acid;以前称为抑妝酶(Aprotenin))。为降低表面张力，中空纤维的表面可涂有润湿剂。所述润湿剂是两性(amphoteric)、两性离子性(zwitterionic)、非离子性(nonionic)、阴离子性和/或阳离子性化合物。用于降低表面张力的涂层的润湿剂选自以下化合物的群组两性润湿剂包括例如月桂酰两性羧基甘氨酸酯(Iauroamphocarboxyglycinate),例如购自美诺公司(Miranol, Inc.)(位于新泽西州的代顿(Dayton, New Jersey))的MIRANOL 2MHT MOD，或其增效组分。示范性两性离子性润湿剂包括β-N-烷基氨基丙酸、N-烧基-β -亚氨基丙酸、脂肪咪唑啉羧酸酯(fatty imidazoline carboxylate)、N-烧基甜菜碱(N-alkyl betaine)、磺基甜菜碱、硫代甜菜碱(sultaine)，和氨基酸，例如天冬酰胺、L-谷氨酸等。阴离子性润湿剂的实例包括芳香族疏水性酯和阴离子性含氟润湿齐U。阳离子性润湿剂包含甲基-双-氢化牛脂酰胺基乙基(methyl-bis-hydrogenatedtalgamidoethyl)、2_ 轻基乙基甲基硫酸铵(2-hydroxyethylammoniu_ethylsulfate)、水溶性季铵化缩合聚合物(water-soluble quaternized condensation polymer)、椰油烧基双(2_轻基乙基)-甲基(cocoalkylbis-(2-hydroxyethyl)-methyl)和乙氧基化氯化物。非离子性润湿剂包括烷氧基化烷基胺、乙醇、异丙醇、甲醇、甘油、烷基吡咯烷酮、线性醇烷氧化物(linear alcohol alkoxylate)、氟化烧基酯(包含氨基全氟烧基磺酸酯)、N_烧基吡咯烷酮、烷氧基化胺和聚(甲基乙烯基醚/顺丁烯二酸酐)衍生物。其它润湿剂包括在同一分子内含有C12-18脂肪族和/或芳香族疏水性残基和亲水性官能团的寡聚或非单体化合物。其它润湿剂包括具有末端仲羟基的双官能嵌段共聚物以及具有末端伯羟基的双官能嵌段共聚物。这些嵌段共聚物通常含有聚(氧基丙烯)或氧化丙烯(propylene oxide,POP)以及聚(氧基乙烯)或氧化乙烯(ethylene oxide,POE)重复单元。优选无毒的血液相容性润湿剂。将含润湿剂的降低表面张力的涂层可逆地施加于中空纤维的内表面或外表面，由此可在表面与血液接触之前从表面洗掉润湿剂。
本发明装置可用于移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物。生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物选自以下群组纤维蛋白原；与感染性疾病有关的毒素；与营养有关的毒素，例如真菌毒素、烟碱(nicotine)、乙醇、肉毒中毒(botulism);来自工作相关和来自犯罪行为(criminal act)的毒素，例如乙酸铅、B-和C-武器；气体、气雾剂、液体和固体形式的毒素，例如CO ;免疫复合物；药剂；药物；醇；去污剂；光气；氯；氰化氢；亚硝胺；草酸；苯并花(benzopyrene)；M碱(solanine);硝酸盐；亚硝酸盐；胺；二氯二硫化物(dichlorodisulphide)；卤代烃；细菌毒素、真菌毒素(例如毒枝菌素(mycotoxin)，如环氧基单端孢霉烯(epoxytrichotecene)、赭曲毒素 A(ochratoxin A)、玉米赤霉烯酮(zearalenone))和原生生物来源的毒素和其组分，例如外毒素、内毒素、真菌孢子，以及其降解产物；细菌来源的生物毒气，例如微藻素(microcystin)、变性毒素(anatoxin)、蛤蛘毒素(saxitoxin)和其降解产物；杀虫剂；杀菌剂；药物和其代谢物；麻醉剂(narcotic);药物和其代谢物以及其降解产物；抗原；DNA ；RNA ；ENA ;免疫球蛋白；自体免疫抗体(autoimmune antibodies)；抗体，包含抗DNA抗体、抗核抗体；病毒、逆转录病毒和病毒组分，例如肝炎病毒颗粒(hepatitis virus particles);脂质；蛋白质；肽；蛋白脂质；糖蛋白和蛋白聚糖；纤维蛋白；朊病毒(prion);纳米武器(nano weapon);金属，例如 Hg、Cd、Pb、Cr、Co、Ni、Zn、Sn、Sb和这些金属的离子；半金属，例如As，以及这些半金属的离子；有毒脂多糖和内毒素。优选生物和化学合成来源的毒素，其代谢物和降解产物是有毒的内毒素和脂多糖。内毒素或有毒的脂多糖可例如来自于以下生物体大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌、假单胞菌(Pseudomonas)、奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、百日咳杆菌(Bordetella pertussis)和霍乱弧菌(Vibrio cholerae)。在化学上内毒素对应于脂多糖(lipopolysaccharide, LPS) ;LPS是两性分子。疏水性部分脂质A含有键接到葡糖胺二聚体的5到7个饱和脂肪酸。LPS分子的亲水性头由以下组成寡糖、中央核心区，和O-抗原，即3到6个糖残基的重复单元的聚合物，所述糖残基也在细菌膜内变化(具有5到7个碳原子的中性糖；脱氧和氨基糖；糖醛酸和氨基-糖醛酸；0_甲基-、O-乙酰基_、磷酸酯-和氨基酸取代的糖)。核心区含有许多带负电的碳水化合物残基和磷酸酯残基，并且还结合二价阳离子，由此产生一类渗透性屏障。根据目前的知识，相信病理生理学相互作用取决于内毒素的有毒活性部分脂质A。其与免疫细胞(主要是巨噬细胞)上的受体反应。脂质A最初结合于膜结合CD14(辨别群(cluster of differentiation))。通过仍未得到解释的细胞内信号转导的机制,受影响细胞产生且随后分泌炎性介体(IL-1、IL-6、IL-12、TNF- α )并由此活化免疫系统，包含体液免疫系统。作为响应脂质A结合的一部分，巨噬细胞也在周围区域中释放⑶14。这些也可影响通常不响应于脂质A的细胞。举例来说，内皮细胞在结合CD14后越来越多地表达选择素(selectin)和整合素(integrin)，而这又引起白细胞和血小板与血管壁粘附的增加。血小板与血管壁的粘附的增加引起凝聚作用的活化和激肽(kinin)(例如缓激肽(bradykinin))释放，从而形成凝块，这些凝块在其降解过程中将触发纤维蛋白溶解过程。 激肽释放也引起血管舒张。简言之，内毒素的作用将干扰炎症、凝聚与溶解之间的平衡。可能的后果在于由介体作用和补体系统活化所介导的炎症。严重的后果包含由血栓形成期间微循环紊乱和因血管舒张引起的休克导致的器官衰竭，以及通过凝聚作用和纤维蛋白溶解作用活化引起的血管内凝结块散布。由于核心区域含有许多负电荷，其优选与亲电子或带正电荷的基团(例如与有机铵离子)相互作用。这也说明LPS和内毒素被吸附到含氮化合物，例如抗微生物肽(antimicrobial peptide, AMP)、内毒素中和蛋白(endotoxin-neutralizing protein/endotoxin neutralizing protein, ENP)、合成妝、多粘菌素B和多粘菌素E(肠杆菌素)、白蛋白、具有式R- (Lys-Phe-Leu) n_R的肽(其中R和R1 = H、氨基酸残基、脂肪酸基团，且η=1-100，优选为1-10);聚乙烯亚胺、聚氨基酸、含氮杂环化合物和官能化芳香族羧酸的氮基和/或其衍生物。本发明装置用于使血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液富集氧气以及移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的二氧化碳。在I升/分钟的血液、血液代用品或欲引入人类和/或动物血液循环中的溶液的流速下，所述装置达到高达100毫升/分钟的氧气传递速率，且在7升/分钟的血液、血液代用品或欲引入人类和/或动物血流中的溶液的流速下，达到高达650毫升/分钟的氧气传递。在I升/分钟的血液、血液代用品或欲引入人类和/或动物血液循环中的溶液的流速下，二氧化碳以高达80毫升/分钟传递，且在7升/分钟的血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液的流速下，二氧化碳以高达350毫升/分钟传递。本发明装置用于同时移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物以及二氧化碳并使血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液富集氧气。经证实，移除血液中生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物(例如内毒素)以及二氧化碳并使血液富集氧气是预防、减轻或治疗疾病的有效组合。本发明装置和本发明方法因此适用于预防、减轻或治疗由生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物引起的疾病。
经证实，本发明装置和本发明方法对由革兰氏阴性细菌腐败引起的疾病有效。本发明装置和本发明方法因此适用于预防、减轻或治疗由作为革兰氏阴性细菌膜片段存在的脂多糖或内毒素所引起的疾病。由生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物引起或可归因于以革兰氏阴性细菌膜片段形式存在的脂多糖或内毒素的疾病选自以下疾病群组内毒素性血症(endotoxemia)、败血病、发烧、炎症、器官衰竭、多器官衰竭、血管内凝结块散布、横纹肌溶解(rhabdomyolysis)、坏死、休克、外伤、菌血症(bacteremia)、腹 写、白细胞增多(leukocytosis)、血管舒张、因高血压引起的凝血、循环衰竭(circulatoryfailure)、全身发炎性反应综合症(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)、成人呼吸窘迫综合症(respiratory distress syndrome of adults) (ARDS =急性呼吸窘迫综合症(acute respiratory distress syndrome))等。具体说来，这些治疗的组合使用是预防、减轻或治疗败血病的有效途径。通过本发明装置提供可能同时施加的所述治疗特别有益，因为因败血病而严重衰弱的患者无需应付 两种或三种不同的治疗。因此，所述治疗不仅是有效的，而且还很温和。此外，同时治疗还节省另外通过单独器官替代疗法随后用内毒素吸附治疗所浪费的宝贵的时间。对于医院工作人员，此同时施加无需额外的工作，并且不再需要决定是否以及何时应该进行内毒素吸附。因此，去掉了作决定的过程，并且在患者的关键阶段期间依序施加两种或两种以上治疗节省了宝贵时间，由此使患者因败血病而死亡的风险显著降低。本发明装置可用于本发明方法中，用于移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物，所述方法包括以下步骤a)提供用于移出血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的装置；b)使血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液通过。因此，本发明装置中存在的柱I和/或柱II可用作一次性物品或可经再生以再次使用。因此，用于移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的本发明方法可包括额外步骤c)c)使所述装置再生。本发明装置也用于本发明方法中，用于使血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液富集氧气以及移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的二氧化碳，所述方法包括以下步骤a)提供用于使血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液富集氧气以及移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的二氧化碳的装置；b)使血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液通过；以及可能地c)使所述装置再生。本发明装置优选用于同时移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物以及二氧化碳并使血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液富集氧气，其包括以下步骤a)提供用于同时移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物以及二氧化碳并使血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液富集氧气的装置；b)使血液、血液代 用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液通过；以及可能地c)使所述装置再生。优选移除内毒素。本发明方法由体外程序组成。首先，用水溶液润湿一个本发明装置，必要时洗掉装置的润湿剂，用患者耐受的溶液填充，随后经由管连接到患者的血流。连续或不连续地(应用单一针)从患者获取血液，使血液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物结合在装置中且同时使血液富集氧气。再连续或不连续地将经过处理的血液回输给患者。
具体实施例方式实例实例I :在具有柱I的装置的外部中空纤维表面上固定白蛋白I)外部中空纤维表面的胺化为了防止中空纤维的内腔和小孔也被胺化，用不与水混溶的溶剂填满柱I (在此情况下为十二烷醇)，随后经由与外部表面相关的进口和出口排干所述溶剂，接着小心地用等渗生理盐水溶液、之后用水洗涤。中空纤维的内腔和小孔仍填满十二烷醇，由此确保仅中空纤维的外表面在以下过程中胺化。在室温下，用10%聚乙烯亚胺溶液的溶液以I毫升/秒的速率冲洗柱I中的纤维素中空纤维60分钟，由此所述溶液穿过柱I的进口和出口，使得仅中空纤维的外表面被润湿。因此，设置中空纤维与聚乙烯亚胺溶液的重量比为I : 2(w W)。之后用等渗生理盐水和水洗涤直到呈中性。2)固定白蛋白用N-环己基-N' -(2-吗啉基乙基)_碳化二亚胺-甲基-对甲苯硫酸酯(N-cyclohexyl-N ' -(2-morpholinoethyl)-carbodiimide-methyl-p-toluene sulfate,CME-⑶I)活化白蛋白的羧基。为此，在4°C下，在O. I摩尔浓度2-(N-吗啉基)乙烷磺酸(2-(N-morpholino) ethanesulfonic acid, MES)缓冲液中制备重量比为 I : I (w/w)的白蛋白与CME-⑶I的反应溶液，在pH 4. 75并搅拌半小时。室温下，使反应溶液通过胺化的中空纤维的外表面，持续4小时。之后用PBS缓冲液和水洗涤，直到呈中性。通过空气流移除位于小孔和内腔中的十二烷醇，并在室温下过夜干燥柱I。实例2:在聚砜上固定聚氨基酸或肽如聚合物科学杂志第A部分聚合物化学(J Polym Sci Part A Polym Chem) 41 1316-1329,2003中所述，通过使中空纤维或聚砜颗粒与正丁基锂反应，随后与苯甲腈反应并在酸性介质中用氰基硼氢化物还原成苯甲胺来使其具有氨基。随后如实例I中所述，通过用碳化二亚胺CME-CDI活化聚赖氨酸的C末端氨基酸，随后使这些官能团与肽键反应，来固定聚赖氨酸。以此方式，将抗微生物肽(AMP)和HDL或胆固醇结合到中空纤维或聚砜颗粒。实例3:在颗粒上固定肝素室温下，在缓慢旋转移动的旋转蒸发器(使用搅拌器破坏颗粒)上，将100克呈聚甲基丙烯酸颗粒形式的载体材料与300毫升25% (w/v)氨溶液一起培养3小时。随后过滤出反应溶液中的颗粒，并用蒸馏水洗涤胺化颗粒直到呈中性。在4°C下，将I. 5克肝素完全溶解于220毫升O. I摩尔浓度MES缓冲溶液和处于 4°C下的7. 5克CME-⑶I的溶液中，保持30分钟。将此溶液添加到胺化颗粒中，并在4°C下旋转过夜。之后，用4摩尔浓度的NaCl水溶液冲洗掉改性颗粒中非共价结合的肝素，随后用水漂洗改性颗粒30分钟。实例4:填充颗粒小孔用十二烷醇填充颗粒小孔将防止物质固定在小孔表面上。因此，将颗粒装入适合的圆底烧瓶中，并加入十二烷醇，其量将使十二烷醇完全覆盖颗粒。10分钟后，滤出十二烷醇。小孔保持填满十二烷醇。实例5 在外部和内部中空纤维表面上固定肝素首先，利用十二烷醇通过完全填满柱I (即两个腔室)并在约10分钟后排空，来填充中空纤维(聚醚砜)的小孔。小孔保持填满十二烷醇。随后将模块冷却到4°C。最初进行对应于实例I的中空纤维表面胺化。之后，在4°C下将7. 5毫克CME-⑶I溶解于220毫升O. I摩尔浓度MES缓冲液(pH 4. 75)中，在4°C下将所得溶液抽吸通过柱I，持续30分钟，随后移除。用250毫升冷MES缓冲液漂洗后，在相同温度下，将I. 5克肝素于275MES缓冲液(pH 4. 75)中的固定溶液抽吸通过柱I过夜。次日，用4摩尔浓度NaCl水溶液冲洗掉未共价结合的肝素，并用蒸馏水漂洗柱I，持续30分钟。用40°C的温异丙醇移除小孔中的十二烷醇。再用水、4摩尔浓度NaCl水溶液且再用水漂洗涂有肝素的中空纤维，随后使其干燥。实例6:在中空纤维上固定中毒性休克综合症毒素I结合肽(TSST I结合肽)用94毫克FeSO4 X 7H20和84毫克Na2S2O5于200毫升水中的溶液循环冲洗具有柱I的装置，所述柱I具有O. 65微米的中空纤维孔径、O. 5毫米的中空纤维内径和O. 14平方米的膜面积。15分钟后，首先将3. 4毫升甲基丙烯酸且2分钟后将3. 4毫升加入的过氧化氢(30% )加入溶液储存容器中。随后循环抽吸溶液2小时。随后，用流水冲洗具有柱I的装置4小时以移除中空纤维内侧和外侧上的残留试剂。之后完全排干具有柱I的装置。在220毫升O. I摩尔浓度MES (2_ (N-吗啉基)乙烷磺酸)缓冲溶液(pH 4. 75)中，完全溶解处于4°C下的7. 5克CME-⑶I (N-环己基-N' -(2-吗啉基乙基)碳化二亚胺甲基-对甲苯磺酸酯)。在4°C下，将此溶液循环抽吸通过柱I，持续30分钟。随后完全排干柱I，并用250毫升冷(4°C )0. I摩尔浓度MES缓冲液(pH4. 75)尽可能快地漂洗。在移除洗涤溶液后，在具有柱I的装置中循环抽吸I克TSST-I结合肽(中毒性休克综合症毒素-I结合肽，在贝克姆公司(Bachem)预订委托合成，序列GADRSYLSFIHLYPELAGA)于200毫升O. I摩尔浓度MES缓冲液中的溶液(4°C)，持续18小时。随后完全排干柱I，并用水、4摩尔浓度氯化钠溶液且再用水漂洗并在真空中完全干燥。用十二烷醇完全填满干燥的具有柱I的装置并完全排空，10分钟后，将柱I冷却到
4。。。实例7:从外部和内腔中空纤维表面移除TSST I结合肽
将4°C的冷6摩尔浓度盐酸填充于如实例6中制备的冷却的具有柱I的装置的中空纤维中和中空纤维周围，并在4°C下储存15小时。随后排空柱I，并在6摩尔浓度盐酸中捕获TSST-I结合肽组分。之后，用4°C的冷水将柱I漂洗到pH呈中性，随后用40°C的温异丙醇漂洗。最后，再用水、用4摩尔浓度氯化钠溶液且再用水漂洗，并使其干燥。实例8:用聚丙烯酸涂覆聚醚酰亚胺中空纤维的内表面和外表面I.聚醚酰亚胺中空纤维表面的胺化为了使中空纤维表面胺化，用4%二亚乙基胺(diethylenamine)溶液的水溶液(脱气蒸馏水)经由进口缓慢而无气泡的填充柱I的两个腔室，并在90°C下加热30分钟。随后，用大量温的蒸馏水、随后冷蒸馏水洗涤胺化的柱I直到PH呈中性，并干燥。2.用聚丙烯酸涂覆用EDC活化聚丙烯酸的羰基。为此，将25克10%聚丙烯酸溶液(w/w)溶解于175克调到pH 4. 75的等渗NaCl溶液中。随后将聚丙烯酸溶液与2. 50克N_(3_ 二甲基氨基丙基)-N_ 乙基碳化二亚胺盐酸盐(N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimidehydrochloride, EDC)于100毫升等渗NaCl溶液中的溶液混合,并在室温下搅拌45分钟。将胺化中空纤维添加到活化的聚丙烯酸溶液中并在室温下与中空纤维一起培养至少4小时。实例9:用内毒素中和蛋白(ENP)涂覆中空纤维此处，在柱I中的聚丙烯中空纤维的外表面上固定ENP。为此，在40°C下，将200毫升乙醇/水1/1 (v/v)的混合物循环抽吸通过柱I的第一室，持续30分钟。随后添加4毫升3-(三乙氧基硅烷基)-丙胺，并在40°C下再循环抽吸15分钟。之后,用200晕升乙醇/水和200晕升水分别持续洗漆2小时。在4°C下，将220毫克ENP溶解于30毫升O. I摩尔浓度MES缓冲液(pH4. 75)中并与30毫克CME-⑶I混合。在4°C下，将此溶液循环抽吸通过柱I中的第一室，持续15小时。用水、4摩尔浓度氯化钠溶液和水各洗涤2小时，并干燥。按与本实例9中所述相同的方式，用ENP成功地涂覆柱I中的聚酯中空纤维和硅酮中空纤维。
实例10 分析颗粒和中空纤维的改性表面为了确定固定在经涂覆材料(颗粒或中空纤维)上的物质的含量，在100°C下将表面改性的聚合物与3摩尔浓度盐酸一起培养16小时。移除盐酸后，通过阴离子交换色谱法(anion exchange chromatography)分离水解产物。对来自先前固定的物质的所选组分的信号进行积分，并与具有指定浓度所选物质的标准试样的水解产物的信号面积相比较。由聚合物水解产物与标准水解产物的信号面积比来计算样品上固定的物质的含量。实例11 :聚丙烯中空纤维的表面改性
用白蛋白涂覆聚丙烯中空纤维的外表面。首先，用乙醇清洁柱的纤维材料和内部空间。用十二烷醇填充中空纤维的内部空间。聚丙烯中空纤维外表面上白蛋白的共价结合通过经过修改的两步骤标准方法进行。在第一步骤中，寡聚甲基丙烯酸间隔子共价附接到聚丙烯。在随后的步骤中，白蛋白涂层键接到寡聚甲基丙烯酸间隔子的羧基。使用100毫克白蛋白涂覆中空纤维。实例12 :柱I的表面改性用白蛋白涂覆柱I第一室的表面。如实例11中一般，用乙醇清洁柱I的第一室。随后，柱I的第一室通过其血液进口 /出口连接而连接到螺动泵(peristaltic pump)。最初，将500毫升寡聚甲基丙烯酸间隔子溶液循环抽吸通过柱I的第一室。随后，将500毫升白蛋白溶液循环抽吸通过第一室。随后，用脱离子水充分漂洗第一室。使用220毫克白蛋白。如实例10中所述分析实例11的经涂覆聚丙烯中空纤维和从实例12的经涂覆柱取得的样品的白蛋白含量。结果显示于表I中。
权利要求
1.一种用于净化血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液以及用于在血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中进行气体交换的装置，其包括具有以下各物的柱 a)用于气体或气体混合物的进口和出口， b)用于血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液的进口和出口， c)至少一个透气膜，以及 d)载体，其涂覆有用于吸附移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中存在的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物及降解产物的物质。
2.根据权利要求I所述的装置，其包括具有以下各物的另一柱 a)用于滤液的出口， b)用于血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液的进口和出口， c)至少一个半透膜，以及 d)载体，其涂覆有用于吸附移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中存在的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的物质。
3.根据权利要求I所述的装置，其特征在于，所述透气膜和所述经涂覆载体组合成一个单元。
4.根据权利要求I或3所述的装置，其特征在于，所述透气膜可透过氧气及二氧化碳。
5.根据权利要求1-4所述的装置，其特征在于，所述透气膜不可透过液体。
6.根据权利要求1-5所述的装置，其特征在于，所述透气膜由一个或一个以上中空纤维束组成。
7.根据权利要求1-6所述的装置，其特征在于，所述中空纤维由选自以下群组的材料或聚合物组成 二氧化硅、硅酮、聚烯烃、聚四氟乙烯、聚酯氨基甲酸酯、聚醚氨基甲酸酯、聚氨基甲酸酯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚甲基戊烷、聚甲基戊烯、多糖、多肽、聚乙烯、聚酯、聚苯乙烯、聚烯烃、聚磺酸酯、聚丙烯、聚醚砜、聚吡咯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚砜、聚乳酸、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚芳香族聚酰胺、氧化铝、玻璃、琼脂糖凝胶、碳水化合物，丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯与聚酰胺的共聚物；聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸、聚醚酰亚胺、聚丙烯腈，乙二醇二丙烯酸酯或乙二醇二甲基丙烯酸酯与丙烯酸缩水甘油基酯或甲基丙烯酸缩水甘油基酯和/或烯丙基缩水甘油基醚的共聚物，再生纤维素、乙酸纤维素、加有亲水性聚合物的疏水性聚合物，上述聚合物的衍生物和共聚物。
8.根据权利要求1-7所述的装置，其特征在于，所述膜的所述中空纤维包括直径在O. Ol微米到5微米范围内的小孔以及直径优选为O. 01微米到I. 5微米。
9.根据权利要求1-8所述的装置，其特征在于，所述膜的所述中空纤维具有约O.I毫米到I. 5毫米的外径、约O. I毫米到I毫米的内径以及5微米到200微米的壁厚、优选15微米到50微米的壁厚。
10.根据权利要求1-3所述的装置，其特征在于，所述载体是以颗粒形式或以中空纤维形式存在。
11.根据权利要求1-10所述的装置，其特征在于，呈中空纤维形式的所述载体包括所述透气膜的所有特性。
12.根据权利要求10所述的装置，其特征在于，所述载体是以颗粒形式存在以及所述颗粒由选自以下群组的聚合物组成 二氧化硅、硅酮、聚烯烃、聚四氟乙烯、聚酯氨基甲酸酯、聚醚氨基甲酸酯、聚氨基甲酸酯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚甲基戊烷、聚甲基戊烯、多糖、多肽、聚乙烯、聚酯、聚苯乙烯、聚烯烃、聚磺酸酯、聚丙烯、聚醚砜、聚吡咯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚砜、聚乳酸、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚芳香族聚酰胺、氧化铝、玻璃、琼脂糖凝胶、碳水化合物，丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯与聚酰胺的共聚物；聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸、聚醚酰亚胺、聚丙烯腈，乙二醇二丙烯酸酯或乙二醇二甲基丙烯酸酯与丙烯酸缩水甘油基酯或甲基丙烯酸缩水甘油基酯和/或烯丙基缩水甘油基醚的共聚物，再生纤维素、乙酸纤维素、加有亲水性聚合物的疏水性聚合物，上述聚合物的衍生物和共聚物。
13.根据权利要求1-12所述的装置，其特征在于，所述载体是以颗粒形式存在以及所述颗粒的直径在50微米到5毫米之间。
14.根据权利要求1-13所述的装置，其特征在于，所述载体是以颗粒形式存在且包括直径在O. 01微米到5微米范围内的小孔以及直径优选为O. 01微米到I. 5微米。
15.根据权利要求1-14所述的装置，其特征在于，呈颗粒形式的所述载体具有外表面以及呈颗粒形式的所述载体的小孔具有内表面，以及所述载体的所述内表面及所述外表面展现化学官能团。
16.根据权利要求1-11所述的装置，其特征在于，呈中空纤维形式的所述载体具有内表面及外表面，以及所述载体的所述内表面及所述外表面展现化学官能团。
17.根据权利要求1-16所述的装置，其特征在于，呈中空纤维形式的所述载体的所述内表面和/或所述外表面以及呈颗粒形式的所述载体的所述内表面和/或外表面涂有用于吸附移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中存在的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的物质。
18.根据权利要求1-17所述的装置，其特征在于，所述用于吸附移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中存在的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的物质经由化学官能团或连接子直接结合于所述载体的所述表面。
19.根据权利要求1-18所述的装置，其特征在于，所述用于吸附移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中存在的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的物质选自以下物质的群组聚丙烯酸、聚丙烯酸衍生物、白蛋白、金属螯合物络合物、环糊精、离子交换剂、聚氨基酸、改性聚氨基酸、改性和未改性聚乙烯亚胺、聚烯丙基胺和改性聚烯丙基胺、碱性寡肽固定的脒基、组氨酸、聚丙烯、聚乙烯、聚偏二氟乙烯、聚四氟乙烯、烷基芳基、单氨基烷烃、中毒性休克综合症毒素I结合肽、二氨基烷烃、聚氨基烷烃、芳香族含氮杂环化合物和其衍生物、抗微生物肽、内毒素中和蛋白、合成肽、聚赖氨酸、HDL、胆固醇、多粘菌素B (polymyxin B)、多粘菌素E、具有式R-(Lys-Phe-Leu)n-Rl的肽(其中R和R1 = H、氨基酸残基)、成膜脂质、成膜脂蛋白、成膜多糖、成膜脂多糖、糖蛋白、胆固醇酯、三酰基甘油、类固醇、磷酸甘油酯、神经鞘脂、含环状残基的脂蛋白、不含环状残基的脂蛋白、具有蛋白质内含物的脂寡糖、长度介于I到100个碳原子之间、优选介于I到10个碳原子之间的脂肪酸残基、含氮杂环化合物、氮官能化的芳香族羧酸和/或其衍生物。
20.一种装置的用途，所述装置包括具有以下各物的柱a)用于气体或气体混合物的进口和出口， b)用于血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液的进口和出口， c)至少一个透气膜，以及 d)载体，其涂覆有用于吸附移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中存在的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的物质， 所述装置的所述用途用于移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中存在的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物。
21.根据权利要求20所述的用途，其特征在于，所述生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物选自以下群组纤维蛋白原；与感染性疾病有关的毒素；与营养有关的毒素，例如真菌毒素、烟碱、乙醇、肉毒中毒；来自工作相关及来自犯罪行为的毒素，例如乙酸铅、B-及C-武器；气体、气雾剂、液体及固体形式的毒素，例如一氧化碳(CO);免疫复合物；药剂；药物；醇；去污剂；光气；氯；氰化氢；亚硝胺；草酸；苯并芘；茄碱；硝酸盐；亚硝酸盐；胺；二氯二硫化物；卤代烃；细菌毒素，真菌毒素，例如毒枝菌素(mycotoxin)，如环氧基单端孢霉烯(epoxytrichotecene)、赭曲毒素A(ochratoxin A)、玉米赤霉烯酮(zearalenone)，和原生生物来源的毒素和其组分，例如外毒素、内毒素、真菌孢子，以及其降解产物；细菌来源的生物毒气,例如微藻素(microcystin)、变性毒素(anatoxin)、蛤蛘毒素(saxitoxin)和其降解产物；杀虫剂；杀菌剂；药物和其代谢物；麻醉剂(narcotic)；药物和其代谢物以及其降解产物；抗原；DNA ；RNA ；ENA ;免疫球蛋白；自体免疫抗体；抗体，包含抗DNA抗体、抗核抗体；病毒、逆转录病毒和病毒组分，例如肝炎病毒颗粒(hepatitisvirus particles);脂质；蛋白质；肽；蛋白脂质；糖蛋白和蛋白聚糖；纤维蛋白；朊病毒(prion);纳米武器;金属，例如萊(Hg)、镉(Cd)、铅(Pb)、铬(Cr)、钴(Co)、镍(Ni)、锌(Zn)、锡(Sn)、锑(Sb)和这些金属的离子；半金属，例如砷(As)，以及这些半金属的离子；有毒脂多糖和内毒素。
22.根据权利要求20-21所述的用途，其用于使血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液富集氧气。
23.根据权利要求20-22所述的用途，其用于移出血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的二氧化碳。
24.根据权利要求20-23所述的用途，其用于同时移出血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物以及二氧化碳，以及用于使血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液富集氧气。
25.根据权利要求20-24所述的用途，其用于预防、减轻或治疗由生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物引起的疾病。
26.根据权利要求20-25所述的用途，其用于预防、减轻或治疗归因于作为革兰氏阴性细菌(gram-negative bacteria)的膜片段存在的脂多糖或内毒素的疾病。
27.根据权利要求20-26所述的用途，其特征在于，所述由生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物引起或归因于作为革兰氏阴性细菌的膜片段存在的脂多糖或内毒素的疾病选自以下群组内毒素性血症、败血病、发烧、炎症、器官衰竭、多器官衰竭、凝血病、横纹肌溶解、坏死、休克、外伤、菌血症、腹泻、白细胞增多、血管舒张、因高血压引起的凝血、循环衰竭、全身发炎性反应综合症、成人呼吸窘迫综合症。
28.根据权利要求27所述的用途，其特征在于，所述疾病是败血病。
29.一种用于移出血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的方法，其包括以下步骤 a)提供用于移出血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的装置； b)使血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液通过。
30.根据权利要求29所述的方法，其进一步包括步骤c) c)使所述装置再生。
全文摘要
以下发明涉及用于净化血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液以及用于在血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中进行气体交换的装置，其包括至少一个透气膜，及涂覆有用于吸附移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中存在的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物的物质的载体；前述装置的用途；以及用于温和地同时移除血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液中存在的生物和化学合成来源的毒素、其代谢物和降解产物以及使血液、血液代用品或供引入人类和/或动物血液循环中的溶液富集氧的方法。
文档编号A61M1/36GK102725008SQ201080045255
公开日2012年10月10日 申请日期2010年8月9日 优先权日2009年8月7日
发明者米雪拉·哈杰克, 菲特·欧托 申请人:汉莫堤克股份有限公司, 米雪拉·哈杰克, 菲特·欧托