专利名称：组合药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗组织炎症的组合药物，所述炎症包括与刺激、过敏、哮喘或组织损伤有关的炎症。更特别地，但非专有地，其涉及组合药物组合物，所述组合药物组合物具有类固醇活性成分(steroidal active components)且提供比单独的所述类固醇药物更好的性能，尤其是在眼部疾病治疗上。
背景技术：
类固醇(steroids)，特别是皮质类固醇(corticosteroids)是有效的抗炎症药物，其可以用于治疗广泛的疾病。然而，类固醇具有明显的缺陷。许多患者对某些或所有类固醇具有低的忍耐度。对于所有患者，不利副作用的风险意味着最好施用尽量低的类固醇剂量，但这必须与所需功效相平衡。类似的考虑适用于许多其他的药物，但类固醇在这方面需要特别关注。类固醇制剂已知在例如滴眼液形式的眼部应用中是有效的。它们被用于治疗过敏性眼部疾病，减轻白内障手术或屈光手术引起的疼痛和肿胀，以及治疗囊样黄斑水肿，以及其他眼部疾病。然而由于副作用的风险，人们已经尝试用其他药物，例如通常称为非留体抗炎药(NSAID)的药物去代替。这些药物通常具有较小的副作用。然而，一般规律而言，NSAID的功效低于类固醇药物。其他用于治疗眼部过敏性疾病的药物包括抗组胺药和肥大细胞稳定剂，例如色甘酸钠。同样，需要权衡治疗的功效和副作用的风险(许多抗组胺药可能导致例如困倦)。虽然本发明主要涉及眼部疾病的治疗，包括眼部手术的后效应，但相同或类似的药物可用于治疗其他范围的疾病。经常应用对于所述眼科疾病类似的那些考虑。例如，过敏性鼻炎和哮喘的疾病，不论是否有过敏原，用如上所述的那些类似药物进行治疗，但副作用再次受到关注。因此，认为最初用于眼部使用的药物，也可以用于其他应用。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供用于治疗眼部炎症和类似疾病的药物，所述药物与现有药物相比提供功效和副作用之间优异的平衡。根据本发明的第一方面，提供用于治疗机体组织炎症的药物，所述药物包括与非甾体抗炎药(NSAID)组合的具有药学活性的类固醇。优选地，所述类固醇包括皮质类固醇。有利地，所述类固醇包括糖皮质激素类固醇(glucocorticoid steroid)。所述类固醇可以包括地塞米松(dexamethasone)、氟甲松龙(fluoromethalone)、强的丰公龙(prednisolone)禾口 /或倍他米丰公(betamethasone)。优选地，所述NSAID包括环氧合酶(COX)抑制剂。所述环氧合酶抑制剂可以包括C0X-1抑制剂和/或C0X-2抑制剂。所述NSAID可以包括白三烯抑制剂，如孟鲁司特(montelukast)或齐留通(zileuton)。所述NSAID可以包括酮咯酸(ketorolac)、双氯灭痛(diclofenac)、消炎痛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)和/或阿司匹林(乙酰水杨酸)。此外，所述药物可以进一步包括肥大细胞稳定剂。所述肥大细胞稳定剂可以包括色酮类，可选地为色甘酸钠。此外，所述药物可以进一步包括抗组胺药。所述抗组胺药可以包括苯海拉明(diphenylhydramine)、氯雷他定(Ioratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、氯苯甲嗪(meclizine)禾口 / 或氯苯那敏(chlorphenamine)。根据本发明的第二个方面，提供用于治疗机体组织炎症的药物，所述药物包括抗组胺药和NSAID。所述抗组胺药可以包括苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、氯苯甲嗪和/或氯苯那敏。优选地，所述NSAID包括环氧合酶(COX)抑制剂。所述环氧合酶抑制剂可以包括C0X-1抑制剂和/或C0X-2抑制剂。所述NSAID可以包括白三烯抑制剂，如孟鲁司特或齐留通。所述NSAID可以包括酮咯酸、双氯灭痛、消炎痛、布洛芬和/或阿司匹林(乙酰水杨酸)。根据本发明的第三个方面，提供用于治疗机体组织炎症的药物，所述药物包括类固醇和抗组胺药。优选地，所述类固醇包括皮质类固醇。有利地，所述类固醇包括糖皮质激素类固醇。所述类固醇可以包括地塞米松、氟甲松龙、强的松龙和/或倍他米松。所述抗组胺药可以包括苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、氯苯甲嗪和/或氯苯那敏。根据本发明的第四个方面，提供用于治疗机体组织炎症的药物，所述药物包括类固醇和肥大细胞稳定剂。 优选地，所述类固醇包括皮质类固醇。有利地，所述类固醇包括糖皮质激素类固醇。所述类固醇可以包括地塞米松，氟甲松龙，强的松龙和/或倍他米松。所述肥大细胞稳定剂可以包括色酮类，可选地为色甘酸钠。根据本发明的第五个方面，提供用于治疗机体组织炎症的药物，所述药物包括抗组胺药和肥大细胞稳定剂。所述抗组胺药可以包括苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、氯苯甲嗪和/或氯苯那敏。所述肥大细胞稳定剂可以包括色酮类，可选地为色甘酸钠。根据本发明的第六个方面，提供用于治疗机体组织炎症的药物，所述药物包括肥大细胞稳定剂和NSAID。所述肥大细胞稳定剂可以包括色酮类，可选地为色甘酸钠。优选地，所述NSAID包括环氧合酶(COX)抑制剂。
所述环氧合酶抑制剂可以包括C0X-1抑制剂和/或C0X-2抑制剂。所述NSAID可以包括白三烯抑制剂，如孟鲁司特或齐留通的。所述NSAID可以包括酮咯酸、双氯灭痛、消炎痛、布洛芬和/或阿司匹林(乙酰水杨酸)。根据本发明的第七方面，提供类固醇、NSAID、抗组胺药和肥大细胞稳定剂中任意两种、任意三种或全部的组合在制备用于治疗机体组织炎症的药物中的应用。在以上第一至第七个方面的任何一个中，所述药物可适用于局部给药。所述药物可以包括可施用至病人的眼睛或其周围环境的液体组合物，如滴眼液。所述药物可以包括乳膏剂或软膏剂。可选地，所述药物可适用于肠胃外给药。所述肠胃外给药可以包括注射或输液。所述药物可适用于吸入给药。
所述药物可适用于口服给药。所述药物还可以包括固体制剂，如片剂或胶囊。可选地，所述药物还可以包括液体制剂。所述药物可适用于舌下给药。所述药物可适用于在眼睑和眼之间给药。所述药物可适用于前眼房给药(intracameral administration)至眼睛室。所述药物可适用于透皮给药，例如包括透皮贴剂。所述药物可以包括缓释组合物。所述药物可适用于通过缓释装置给药。根据本发明的第八方面，提供治疗机体组织炎症的方法，包括施用以上第一至第六方面中的任何一个的药物。所述炎症可以包括眼，眼内或眼周围组织的炎症。所述炎症可以是手术治疗的后果，特别是眼睛和/或其周围手术治疗的后果。所述炎症可以是感染的后果。所述炎症可以是过敏性反应的后果。
具体实施例方式现将通过举例的方式来更详细地描述本发明的实施方式。在第一个实施例中，病人有严重的过敏原反应，导致眼睛和眼睛周围的炎症以及相当的不适(这种情况可称为“痒眼”)。此炎症通过施用温和的抗炎剂如非甾体抗炎药(NSAID)并不能显著减轻。有人认为炎症对用类固醇滴眼液的常规治疗是敏感的，但类固醇水平引起的可能的副作用是需要关注的问题。滴眼液制剂包括糖皮质激素类固醇地塞米松和非留体抗炎药双氯芬酸，此滴眼液制剂的剩余部分是常规形式。这种滴眼液制剂根据与使用仅含类固醇的滴眼液进行常规治疗类似地剂量方案给药。在显著低于常规施用的净类固醇水平上检测到炎症和不适的显著减轻。考虑到单独NSAID对此目的的相对低功效，类固醇和NSAID之间存在的协同效应是意想不到的。
局部应用包括地塞米松和双氯芬酸的乳膏剂或软膏剂取得了类似的结果。在第二个实施例中，病人表现出黄斑囊样水肿的眼部疾病。传统的治疗方法包括施用一段时间的类固醇滴眼液，但担心(经常存在这种情况)所需的类固醇水平可能会导致其与病人在不相关情况下服用的其他药物产生不良的相互作用。如上所述的包括地塞米松和双氯芬酸的滴眼液制剂应以这样的净类固醇水平施用，所述水平显著低于单独使用地塞米松成功治疗通常所需的那些水平。然而，在上述第一个实施例获得结果的基础上，预期水肿大幅降低。在第三个实施例中，白内障通过标准的外科技术从病人的眼睛中除去。传统上，手术后炎症将使用含有类固醇氟甲松龙的滴眼液进行治疗。滴眼液制剂可以替代地用包括氟甲松龙(约常规剂量的一半)和NSAID酮咯酸(为单独使用时预计无效的水平)以及传统辅料来制备。根据传统剂量方案的此制剂的给药预期将导致手术后的炎症的迅速减轻，而没有氟甲松龙引起的明显的副作用。在第四个例子中，病人经历激光角膜屈光手术，医生通常会开出基于氟甲松龙的滴眼液的处方以控制术后炎症。然而，上述制剂可以用基于氟甲松龙和酮咯酸的组合来代替，并在显著较低的类固醇净施用水平下提供有效的治疗。在第五个实施例中，病人由于过敏性反应呈现严重的急性鼻炎和眼睛发炎。通常情况下，施用类固醇软膏至眼睛，施用类固醇喷鼻剂以用于治疗鼻炎。然而，由于青光眼的病史，在这种情况下希望尽量减少类固醇的水平，因为这可能会引起眼内压。因此，应制备主要是传统形式的滴眼液制剂和喷鼻剂。然而，它们必须各自包括与双氯芬酸组合的正常水平一半的强的松龙。施用这些药物会减轻患者的大部分症状，并且预期眼内的压力不会显著增加。虽然上面的例子是对人类的测试，没有理由相信在兽医用途中不会有类似的结^ ο据推测，包括NSAID的组合所引起的协同效应可能是由于此NSAID介导其他一种或多种活性成分通过各自机体组织的表面或外层的通道引起。因此，活性成分作用的启动可能被加速和/或到达待治疗目标组织的有效浓度可能会增加。注这似乎是一个有争议的问题，即扑热息痛(又称对乙酰氨基酚)是否有资格作为NSAID。对于本申请，术语NSAID可以被理解为包括对扑热息痛/对乙酰氨基酚，除非从上下文中清楚得知不是这种情况。
权利要求
1.用于治疗机体组织炎症的药物，包括与非留体抗炎药(NSAID)组合的具有药学活性的类固醇。
2.如权利要求1所述的药物，其中所述类固醇包括皮质类固醇。
3.如权利要求1或2所述的药物，其中所述类固醇包括糖皮质激素类固醇。
4.如前述任一项权利要求所述的药物，其中所述类固醇包括地塞米松、氟甲松龙、强的松龙和倍他米松中的至少一种。
5.如前述任一项权利要求所述的药物，其中所述NSAID包括环氧合酶(COX)抑制剂。
6.如权利要求5所述的药物，其中所述环氧合酶抑制剂包括C0X-1抑制剂和/或C0X-2抑制剂。
7.如权利要求5所述的药物，其中所述NSAID包括白三烯抑制剂，如孟鲁司特或齐留通。
8.如权利要求5或6所述的药物，其中所述NSAID包括酮咯酸、双氯灭痛、消炎痛、布洛芬和阿司匹林(乙酰水杨酸)中的至少一种。
9.如前述任一项权利要求所述的药物，进一步包括肥大细胞稳定剂，如色酮类，可选地为色甘酸钠。
10.如前述任一项权利要求所述的药物，进一步包括抗组胺药，如苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、氯苯甲嗪和氯苯那敏中的至少一种。
11.如前述任一项权利要求所述的药物，适用于给药至人或动物的眼睛或邻近组织。
12.用于机体组织炎症治疗的药物，包括抗组胺药和NSAID。
13.如权利要求12所述的药物，其中所述抗组胺药包括苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、氯苯甲嗪和氯苯那敏中的至少一种。
14.如权利要求12或13所述的药物，其中所述NSAID包括环氧合酶(COX)抑制剂。
15.用于机体组织炎症治疗的药物，包括肥大细胞稳定剂和NSAID。
16.如权利要求15所述的药物，其中所述肥大细胞稳定剂包括色酮类，可选地为色甘酸钠。
17.如权利要求15或16所述的药物，其中所述NSAID包括环氧合酶(COX)抑制剂。
18.用于机体组织炎症治疗的药物，包括具有药学活性的类固醇和抗组胺药。
19.用于机体组织炎症治疗的药物，包括具有药学活性的类固醇和肥大细胞稳定剂。
20.用于机体组织炎症治疗的药物，包括抗组胺药和肥大细胞稳定剂。
21.适用于机体组织炎症治疗的药物，包括具有药学活性的类固醇、NSAID、抗组胺药和肥大细胞稳定剂中的任意两种、任意三种或全部的组合。
22.如前述任一项权利要求所述的药物，适用于局部给药。
23.如前述任一项权利要求所述的药物，包括能够给药至病人眼睛或其周围环境的液体组合物，如滴眼液。
24.如权利要求1至21中任一项所述的药物，适用于透皮给药，例如包括透皮贴剂。
25.如权利要求1至21中任一项所述的药物，包括缓释组合物。
26.人或动物机体组织炎症的治疗方法，包括施用上述任一项权利要求所述的药物。
27.如权利要求沈所述的治疗方法，其中所述炎症包括眼、眼内或眼周围组织的炎症。
28.如权利要求沈或27所述的治疗方法，其中所述炎症是手术治疗的后果，特别是眼睛和/或其周围手术治疗的后果。
29.如权利要求沈或27所述的治疗方法，其中所述炎症是感染的后果。
30.如权利要求沈或27所述的治疗方法，其中所述炎症是过敏性反应的后果。
全文摘要
用于治疗人或动物机体组织炎症的药物，包括类固醇，通常是皮质类固醇，以及非甾体抗炎药(NSAID)，通常是环氧合酶(COX-1或COX-2)抑制剂。所述药物对于治疗不管是感染，刺激或手术引起的眼睛和眼睛周围的炎症均特别有效。进一步地，所述药物将NSAID和抗组胺药或肥大细胞稳定剂组合。所述药物以局部应用的形式特别有效，虽然其他应用形式同样显示有效。
文档编号A61P29/00GK102596194SQ201080044730
公开日2012年7月18日 申请日期2010年9月3日 优先权日2009年9月3日
发明者A·夏尔马 申请人:A·夏尔马, S·沙阿