专利名称：一种治疗难治性抑郁症的组合药物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗抑郁症的组合药物，具体地说，是一种治疗难治性抑郁症的 组合药物及其应用。
背景技术：
抑郁症是常见的精神障碍，多呈慢性、复发性病程，对患者社会功能有较大影响， 世界卫生组织(WHO)全球疾病负担合作研究预测，到2020年抑郁症将成为继冠心病的 第二大疾病负担源。大多数抑郁症患者对药物治疗和心理治疗有效，但有40%的患者对 各种治疗无反应，即通常所称的难治性抑郁症(TRD)。TRD是指符合国际疾病标准编码 (ICD-10)、美国精神疾病诊断标准第四版(DSM-IV)或中国精神障碍分类与诊断标准第三 版(CCMD-3)抑郁发作的诊断标准，且经至少两种不同作用机制的抗抑郁药足量、足疗程治 疗无效或收效甚微者。TRD可能与Axis Il人格障碍、共患焦虑障碍、初始治疗延迟、物质滥 用、家族史、起病时间和抑郁类型等因素有关。一些研究发现TRD有更高的自杀企图，更容 易复发，结局不良，社会负担更重，有更高的疾病负担。自从Thase和Rush将TRD分为5级后，有一系列有关抗抑郁药针对TRD疗效的 研究。治疗策略包括有原治疗药物的增效策略(加用增效剂)，转换策略(换用其他抗抑郁 药)和联合策略(联用其他抗抑郁药)等。然而一些设计合理，研究较好的结果发现缓解率 从 10% 至Ij 50% 不等。最近 STAR*D(the Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression)研究的TRD第二期研究结果发现，换用米氮平或去甲替林后，缓解率只有 12. 3%和19. 8%。国内我们进行了 TRD进行帕罗西汀治疗，或换用米氮平或文拉法辛胶囊的 研究外，尚未其他TRD药物治疗的研究。中国专利申请号2009100(^812. 9公开了一种抗抑郁药物联合制剂及其应用方法 和用途，该发明公开了抗抑郁药物联合制剂，特别是包括曲唑酮与其它抗抑郁药的药物联 合制剂，其应用方法，及其在制备用于治疗抑郁症的药物中的用途。但是关于一种由帕罗西 汀和丙戊酸钠组成的治疗难治性抑郁症的组合药物目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗难治性抑郁症的组合药物 及其应用。为实现上述目的，本发明采取的技术方案是一种治疗难治性抑郁症的组合药物， 所述的组合药物包括帕罗西汀和丙戊酸钠。所述的帕罗西汀和丙戊酸钠的比例为10-30 :500-700。所述的帕罗西汀和丙戊酸钠的比例为20 :600。所述的组合药物制剂选自为片剂、胶囊、液体剂、注射剂、输液剂、丸剂、颗粒剂、散 剂或膜剂。所述的组合药物在制备治疗难治性抑郁症疾病药物中的应用。
本发明优点在于
本发明为国内首次针对TRD增效策略的研究，首次提出帕罗西汀和丙戊酸钠的组合药 物，及其在制备治疗难治性抑郁症疾病药物中的应用，帕罗西汀联合丙戊酸钠治疗难治性 抑郁症有较高的缓解率，而且耐受性高，可作为难治性抑郁症的新的强化治疗方案。
具体实施例方式下面结合表格对本发明提供的具体实施方式
作详细说明。实施例1 (一)方法
1. 1对象
本研究为随机、双盲多中心(8个中心)研究，从2005年1月到2007年12月，入组及排 除标准
(1)符合DSM-IV“重症抑郁发作”诊断标准；
(2)本次发作持续治疗2个月，17项Hamilton抑郁量表(HAMD-17)评分仍彡17分；
(3)入组时17项Hamilton抑郁量表(HAMD-17)评分仍彡17分；
(4)18-65岁，男女不限；
(5)初中及以上文化程度；
(6)有足够的视听水平以完成研究必需的检查。(7)排除目前患严重躯体疾病者，严重自杀企图者，孕妇或哺乳期妇女；
(8)排除诊断双相障碍、目前为抑郁发作的患者；
(9)愿意参加试验并接受治疗，排除依从性差者 1. 2研究步骤
225例难治性抑郁症随机分为5组，分别接受以下药物治疗8周
①帕罗西汀合并新型抗精神病药利培酮，帕罗西汀片1片OOmg)+利培酮ang， (N=45)；
②帕罗西汀合并抗焦虑药丁螺环酮(N=46)，帕罗西汀片1片QOmg)+ 丁螺环酮30mg， (N=46)；
③帕罗西汀合并曲唑酮，帕罗西汀片1片OOmg)+曲唑酮lOOmg，(N=47)；
④帕罗西汀合并心境稳定剂丙戊酸钠，帕罗西汀片1片OOmg)+丙戊酸钠600mg， (N=39)；
⑤帕罗西汀合并甲状腺素，帕罗西汀片1片OOmg)+甲状腺素80mg，(N=48)。5组病例人口学特征无差异。1.3评估指标
采用Hamilton抑郁量表(HAMD)、^mg抑郁自评量表(SDS)、Hamilton焦虑量表 (HAMA)、阳性和阴性症状量表(PANSS)评估精神症状。HRSD-17量表评定一致性比较好 (Cronbach' s α =0. 7761)。总体疗效采用HAMD、SDS减分率及临床大体评定量表(CGI)来 评定临床疗效。采用副反应量表(TESS)评定不良反应。采用健康状况调查问卷(SF-36)、 生活满意度量表(the Life Satisfaction Rating kale，LSR)来评定患者的心理、社会功 能情况及相关的躯体、社会心理因素。所有被试随机分配至阳性对照组和不同备选治疗方案组别中，接受为期8周的抗抑郁治疗。HRSD-17，SDS, CGI和TESS分别于治疗治疗前、第 2周末、第4周末和第8周末进行评定，PANSS, HRSA, SF-36和LSR治疗前及8周末评估。主要结果评估指标为完全缓解率定义为17-item Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD-17)量表评分彡7分。次要结果评估指标包括部分缓解率，定义为 Self-Rating Depression Scale量表评分< 50分；有效率定义为HRSD-17总分改善 ^ 50%，其他次要指标有临床大体评定量表-疗效值(CGI-I，量表评分为1(非常明显改 变))；SF-36和LSR量表变化。·
1.4统计分析
使用SPSS 11. 0统计软件，对本阶段研究的所有临床资料、各种评估手段所获得的数 据与治疗转归情况结合不同治疗方案作相关、回归分析，从各相关因素中筛选出可指导治 疗方案选择的指征，初步制订出相关治疗选择指引，采用方差分析比较各治疗方案的疗效。(二)结果
2.1完成病例数
共193(85. 8%)例完成8周研究。脱落32例(14. 2%)，其中12例不同意完成研究，12 例因疗效差脱落，失访6例。5组间中断治疗率无差异(X2=17. 709, p=0. 295) 02.2主要结果评估指标为完全缓解率
见表1，所有病例总完全缓解率为37. 3%，对于每一组，帕罗西汀合并利培酮的完全缓 解率为26. 7% ；帕罗西汀合并丙戊酸钠为48. 7% ；帕罗西汀合并丁螺环酮为32. 6% ；帕罗西 汀合并曲唑酮为42. 6%;帕罗西汀合并甲状腺素为37. 5% (表1)。5组之间无统计学差 异(X2=5. 336，df=4, p=0. 255)。每一观察点累计完全缓解率5组间也无统计学差异(log rank, X2=6. 196，df=4, p=0. 185)。2. 3次要结果评估指标
5组间部分缓解率(定义为Self-Rating Depression Scale量表评分彡50分)无统计 学差异(X2=6. 869，df=4，p=0. 143)；有效率(HRSD-17 总分改善彡 50%)也无差异(X2=2. 748， df=4, p=0. 601)。所有入组病例39. 1% CGI-I评分为1分也无差异(X2=8. 225，df=4, P=0. 084)，与治疗前比较SF-36和LSR量表变化明显，但5组之间无差异(表1)。2.4不良反应
5组间TESS总分无统计学差异(F=0. 317，p=0. 866)，大多数副反应为轻度，没有死亡 及严重不良反应出现。利培酮组10例脱落，其中2例系不能忍受不良反应所致。5组脱落 率无差异(X2=17. 709，p=0. 295)。最常见不良反应为口干(15. 2%)，食欲不佳(13. 4%)，恶 心或呕吐(12. 5%)，便秘(11. 2%)，体重改变(7. 1%)，紧张(6. 7%)，及头晕(6. 7%)。紧张在 利培酮中最多(15.9%)。(三)讨论
本研究为国内首次针对TRD增效策略的研究。增效策略包括帕罗西汀20mg/d联合利 培酮、丙戊酸钠、丁螺环酮、曲唑酮或甲状腺素治疗，主要结果评估指标完全缓解率依次为 帕罗西汀合并利培酮的完全缓解率为26. 7% ；帕罗西汀合并丙戊酸钠为48. 7% ；帕罗西汀合 并丁螺环酮为32. 6% ；帕罗西汀合并曲唑酮为42. 6% ；帕罗西汀合并甲状腺素为37. 5%。这 5种方案均有效，耐受性高。帕罗西汀联合利培酮、丙戊酸钠、丁螺环酮、曲唑酮或甲状腺素 治疗对难治性抑郁症均有效，安全性高，尽管5组之间主、次要疗效指标及药物不良反应无统计学差异，但需大样本研究来进一步明确。(四)结论
本研究发现帕罗西汀联的增效策略(合并利培酮、丙戊酸钠、丁螺环酮、曲唑酮或甲状 腺素治疗)对TRD是安全有效的，尤其是帕罗西汀联合丙戊酸钠或曲唑酮效果更佳。帕罗西 汀联合丙戊酸钠或曲唑酮治疗均有较高的缓解率，而且耐受性高，这两种方案可作为难治 性抑郁症的新的强化治疗方案。实施例2
中国专利申请号2009100(^812. 9公开了一种抗抑郁药物联合制剂及其应用方法和用 途，该发明公开了抗抑郁药物联合制剂，特别是包括曲唑酮与其它抗抑郁药的药物联合制 剂，其应用方法，及其在制备用于治疗抑郁症的药物中的用途。氟西汀+曲唑酮组参照中国专利申请号2009100(^812. 9公开的方法制备该联合 制剂，氟西汀(44. 8mg)+曲唑酮(IOOmg)；
帕罗西汀+曲唑酮组帕罗西汀(20mg)+曲唑酮(IOOmg)； 帕罗西汀+丙戊酸钠组帕罗西汀(20mg) +丙戊酸钠(600mg)。参照实施例1的方法，150例难治性抑郁症患者随机分为3组，分别接受以上三种 组合药物治疗8周。共121(80. 7%)例完成8周研究，3组间中断治疗率无差异。8周后评估 其效果，主要结果评估指标为完全缓解率定义为HRSD-17量表评分< 7分。评估结果见表 2。表2数据显示，帕罗西汀+丙戊酸钠组对难治性抑郁症的完全缓解率最高，达到48. 8%， 显示其可以作为难治性抑郁症的新的强化治疗方案。表2三组组合药物对难治性抑郁症的完全缓解率
权利要求
1.一种治疗难治性抑郁症的组合药物，其特征在于，所述的组合药物包括帕罗西汀和 丙戊酸钠。
2.根据权利要求1所述的组合药物，其特征在于，所述的帕罗西汀和丙戊酸钠的比例 为 10-30 :500-700。
3.根据权利要求1所述的组合药物，其特征在于，所述的帕罗西汀和丙戊酸钠的比例为 20 :600ο
4.根据权利要求1-3任一所述的组合药物，其特征在于，所述的组合药物制剂选自为 片剂、胶囊、液体剂、注射剂、输液剂、丸剂、颗粒剂、散剂或膜剂。
5.根据权利要求1-4任一所述的组合药物在制备治疗难治性抑郁症疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种治疗难治性抑郁症的组合药物，其特征在于，所述的组合药物包括帕罗西汀和丙戊酸钠。本发明还提供这种组合药物的应用。本发明优点在于本发明为国内首次针对TRD增效策略的研究，首次提出帕罗西汀和丙戊酸钠的组合药物，及其在制备治疗难治性抑郁症疾病药物中的应用，帕罗西汀联合丙戊酸钠治疗难治性抑郁症有较高的缓解率，而且耐受性高，可作为难治性抑郁症的新的强化治疗方案。
文档编号A61K45/06GK102133216SQ20111008451
公开日2011年7月27日 申请日期2011年4月6日 优先权日2011年4月6日
发明者方贻儒, 易正辉, 苑成梅 申请人:上海市精神卫生中心