专利名称：一种预防新发呼吸道传染病的喷雾剂的制备方法
技术领域：
本发明属于中药制剂技术领域，具体涉及一种预防新发呼吸道传染病的喷雾剂的制备方法。
背景技术：
近年来，环境和气候的改变以及微生物的进化和变异，导致全球新发和突发传染病频繁发生，它们的不可预见性、危险性和恐怖性给国家卫勤保障工作带来了巨大挑战。其中空气传播的新发呼吸道传染病的爆发流行造成的危害尤其严重，从2003年的 SARS (severe acute respiratory syndrome，严重急性呼吸综合征)爆发流行到近几年的禽流感以及甲型Hmi流感病毒感染事件来看，我国面临着越来越严峻的突发性新发呼吸道传染病爆发流行的危险。呼吸道传染病常以细菌和病毒为主要病原体，具有发病率高、流行广、传播迅速的特点。疫苗是预防呼吸道传染病的最有效药物，但突发性新发传染病从临床诊断到疫苗的研制往往需要一定周期，短期内无法满足人们在突发传染病流行期间急需预防的需求；另外，呼吸道传染病病原体变异迅速，即便是一些已知病原体致病，有时疫苗也无法发挥良好疗效，造成大范围流行。例如我们熟知的流感病毒，总是在沉寂一段时间后突发引起世界性大爆发，历史上著名的西班牙流感、亚洲流感、香港流感以及俄罗斯流感由于已有的疫苗无效，都引起了世界范围的大流行，发病率和死亡率极高。目前，世界上尚无任何一种能够预防多种突发性新发呼吸道传染病或突发性变异病原体引起的呼吸道传染病的有效药物。祖国医学对传染病，特别是对呼吸道传染病的认识和防治历史悠久。早在两千多年前，汉代张仲景就有相关论述并列出防治方药。中医药具有“扶正祛邪”“同病异治，异病同治”的治疗特色，尤其适用于千变万化的呼吸道传染病。近年来，在SARS与甲型流感等突发烈性传染病的防治过程中，传统中医药已成为我国抗击新发和突发疫情的重要“利剑”， 发挥了独特的作用，受到我国政府和世界卫生组织的高度认可。由于中药具有多成分、多靶点、多功效以及成分之间的相互作用等特点，使得中药可通过多个环节防治呼吸道传染病。 研究表明许多中药具有抑制病毒复制、吸附病原体、阻止病毒致细胞病变、调节免疫功能、 改善肺循环、镇痛抗炎等综合功效。可见，中药在防治呼吸道传染病方面具有独特的优势。目前国内已开发的常用防治呼吸道传染病的中成药主要包括“板蓝根冲剂” “抗病毒口服液”、“双黄连口服液”等，疗效明确，但是作为军用药物则存在明显不足。战时的特定使用对象和特殊贮运环境，对军用药物提出了特别的要求，如安全、速效、稳定、方便使用、利于大人群用药等。为减少非战斗减员，传播迅速的呼吸道传染病的预防尤为重要。如何利用中药的作用特点，结合现代中药学研究成果，最大可能的多环节预防各种已知的甚至是新发的突发性呼吸道传染病已成为人们关注的焦点之一。本发明的目的就是研究一种安全、速效、稳定、方便使用、易于生产、利于大人群用药的喷雾剂，亦能装备部队满足军队战时特定使用对象和特殊贮运环境，军民两用的具有多重环节预防呼吸道传染病的军队及国家级新药。
发明内容
本发明的目的是为了解决新发呼吸道传染病从发生到疫苗研制成功之前，短期内无有效地预防性药物的问题，公开了一种治疗新发呼吸道传染病的喷雾剂的制备方法。本发明的技术方案如下一种预防新发呼吸道传染病的喷雾剂的制备方法，包括下述步骤(1)、称取下述重量份的原料药赤石脂9 12份、板蓝根9 M份、黄芪9 M 份；(2)、分别将板蓝根和黄芪加水浸泡后，煎煮3次，合并水煎液，70%乙醇沉淀后浓缩；(3)、喷雾剂活性成分是分别通过以下(i)或(ii)两种不同路径制备(i)赤石脂加水浸渍，然后加入步骤( 所得产物中，充分搅拌后，碾磨细化后，在加热下搅拌后冷却至室温，经充分搅拌制成混悬液，即得喷雾剂的活性成分；或(ii)对赤石脂进行碾磨细化，然后加入步骤( 所得产物中，充分搅拌，制成混悬液，即得喷雾剂的活性成分；(4)、在步骤(3)中的活性成分中加入药学上可接受的载体，即得预防呼吸道传染病的喷雾剂药液。上述技术方案中所述的制备方法，其中，步骤(1)中各原料药的重量份为赤石脂 10 11份、板蓝根13 20份、黄芪13 20份。上述技术方案中所述的制备方法，其中，步骤(1)中各原料药的重量份之比为赤石脂板蓝根黄芪等于1 1 1。上述技术方案中所述的制备方法，其中，步骤C3)的路径(i)中所述混悬液中的颗粒粒径过325目筛，路径(ii)中所述混悬液中赤石脂的粒径325目筛。作为本技术方案的优选技术方案，步骤中所述的药学上可接受的载体为羧甲基纤维素钠和苯甲酸钠；更优选的步骤中所述的羧甲基纤维素钠的质量为喷雾剂中药液终体积的0.3%，苯甲酸钠的质量为喷雾剂中药液终体积的0. 5%。上述技术方案中所述的制备方法，其中，步骤中所述的药学上可接受的载体为羧甲基纤维素钠和苯甲酸钠；优选的步骤中所述的羧甲基纤维素钠的质量为喷雾剂中药液终体积的0. 3%，苯甲酸钠的质量为喷雾剂中药液终体积的0. 5%。本发明上述贮备方法中的碾磨细化过程是在胶体磨中进行。作为对本发明所述一种预防新发呼吸道传染病的喷雾剂的制备方法的延伸，本发明的另一个目的在于公开了一种预防新发呼吸道传染病的中药组合物。本发明的第三个目的在于公开了一种治疗新发呼吸道传染病的喷雾剂。技术方案如下一种预防新发呼吸道传染病的中药组合物，其中，所述组合物包括下述重量份的原料药赤石脂9 12份、板蓝根9 M份、黄芪9 M份。上述技术方案中所述的预防新发呼吸道传染病的中药组合物，其中，所述各原料药的重量份为赤石脂10 11份、板蓝根13 20份、黄芪13 20份。上述技术方案中所述的预防新发呼吸道传染病的中药组合物，其中，所述各原料药的重量份之比为 赤石脂板蓝根黄芪等于1 1 1。—种预防新发呼吸道传染病的喷雾剂，所述喷雾剂包括活性成分和药学上可接受的载体，其中，所述活性成分由上述技术方案中任一技术方案所述的中药组合物制备。上述技术方案中所述的新发呼吸道传染病的喷雾剂，其中，所述活性成分包括(1)、板蓝根和黄芪经水煮醇沉后的产物；和(2)、赤石脂经碾磨细化后的产物。本技术方案中的板蓝根和黄芪水煮醇沉的产物和赤石脂经超微粉碎后的产物在粒径上均满足喷雾剂对颗粒大小的要求；作为本技术方案的优选技术方案，赤石脂经超微粉碎后的产物过325目筛。上述技术方案中所述的预防新发呼吸道传染病的喷雾剂，其中，药学上可接受的载体为羧甲基纤维素钠和苯甲酸钠，其中羧甲基纤维素钠的质量为喷雾剂中药液终体积的 0. 3%，苯甲酸钠的质量为喷雾剂中药液终体积的0. 5%。上述技术方案中所述的新发呼吸道传染病的喷雾剂，其中，为了使活性成分混悬液中各物质能够均勻混合，本技术方案中活性成分采用下述方法制备(1)、称取所述重量份的赤石脂、板蓝根和黄芪；(2)、分别将板蓝根和黄芪加水浸泡后，煎煮3次，合并水煎液，70%乙醇沉淀后浓缩；(3)、赤石脂加水浸渍，然后加入步骤(2)所得产物中，充分搅拌后，进行碾磨细化，然后在加热下搅拌后冷却至室温，充分搅拌制成混悬液。本技术方案中的液体是放入胶体磨中进行碾磨，碾磨细化后的产物优选过325目筛。作为对本技术方案的进一步改进，药学上可接受的载体为羧甲基纤维素钠和苯甲酸钠，其中羧甲基纤维素钠的质量为喷雾剂中药液终体积的0.3%，苯甲酸钠的质量为喷雾剂中药液终体积的0.5%。上述技术方案中所述的新发呼吸道传染病的喷雾剂，其中，所述活性成分是通过下述方法制备(1)、称取所述重量份的赤石脂、板蓝根和黄芪；(2)、分别将板蓝根和黄芪加水浸泡后，煎煮3次，合并水煎液，70%乙醇沉淀后浓缩；(3)、对赤石脂进行碾磨细化，然后加入步骤(2)所得产物中，充分搅拌，制成混悬液。本技术方案中赤石脂碾磨细化后优选过325目筛。作为对本技术方案的进一步改进，药学上可接受的载体为羧甲基纤维素钠和苯甲酸钠，其中羧甲基纤维素钠的质量为喷雾剂中药液终体积的0.3%，苯甲酸钠的质量为喷雾剂中药液终体积的0.5%。本发明的中药组合物可以采用多种剂型，除上述技术方案中所述的喷雾剂外，本发明中药组合物还与药学上可接受的载体组合，制成凝胶剂或滴鼻剂涂于鼻腔粘膜表面。在本发明的制备方法中原料药赤石脂是具有八面赤蓝喷雾剂晶体结构的矿物类中药，将赤石脂微粉喷洒在口腔和鼻腔粘膜表面，可将致病菌、病毒及它们产生的毒素吸附、固定，通过鼻涕排出体外，类似于给呼吸道入口添加了一层看不见的防护屏蔽，可直接有效的切断呼吸道传染病传播途径，达到最直接有效的预防呼吸道传染病的作用。
在本发明的制备方法中原料药板蓝根经过长期临床观察，为有效的广谱抗菌、抗病毒中药，同时还具有抗内毒素及免疫调节作用。将板蓝根有效部位喷洒在呼吸道入口，可直接接触病原体并迅速发挥抑制杀灭病原体的作用；板蓝根药效物质通过口腔和鼻腔粘膜组织吸收入血，可提高机体免疫力并且抑制杀灭个别进入血液中的病原体，达到更有效预防呼吸道传染病的作用。在本发明的制备方法中原料药黄芪是著名的补益类中药，可短期迅速提高机体免疫力。将黄芪有效部位喷洒在呼吸道入口，可直接接触病原体并迅速发挥抑制杀灭病原体的作用；黄芪药效物质通过口腔和鼻腔粘膜组织吸收入血，阻断流感类病毒吸附感染宿主细胞，对吸附于细胞表面及进入细胞内的病毒也有抑制作用，达到更有效预防呼吸道传染病的作用。由于采用了上述制备方法的技术方案，本发明具有以下有益效果1、采用本发明所述方法制备的喷雾剂中的赤石脂为物理性吸附病原体，板蓝根可直接杀灭病毒，黄芪可迅速提高机体免疫力，这种防护对大多数病原体均有效，弥补了临床上面对新发呼吸道传染病发病初期，疫苗没有研制成功之前无有效预防药物的不足。同时， 该防护作用不会因病毒变异而失效，也不会产生耐药性，规避了多数抗病毒药物及抗菌药物的缺陷，对预防不可预见的新发呼吸道传染病，可有效减切断传播途径，保护易感人群。2、采用本发明所述方法制备的喷雾剂克服了市场上现有防治呼吸道传染病的中成药使用、携带不便，不适应战时的特定使用对象和特殊贮运环境的缺点，并且临床上无类似作用特点的药物。采用高浓度喷雾的投药方法，可使药物分别通过呼吸道入口形成保护屏蔽切断传播途径、提高机体自身抗病能力及直接杀灭病原体三种方式，发挥类似鸡尾酒疗法的多途径预防呼吸道传染病作用。对军民预防呼吸道传染病使用，疗效显著。3、采用本发明所述方法制备的喷雾剂的制剂安全、速效、稳定、方便使用、易于生产、利于大人群用药。4、本发明的制备方法中将赤石脂或者赤石脂与板蓝根和黄芪提取物混合后，进行碾磨细化过325目筛，使得所制备的活性成分混悬液中各成分能够均勻分散。
具体实施例方式为使本发明的技术方案便于理解，以下结合具体实施方式
对本发明作进一步的说明实施例1 喷雾剂活性成分的制备称取赤石脂900g，板蓝根1200g，黄芪1200g ；将板蓝根和黄芪加8倍水浸泡后，分别水煎30min，70%乙醇沉淀后过滤，旋蒸浓缩；赤石脂加5倍水浸渍，然后加入板蓝根和黄芪的提取物，充分搅拌，将上述液体放入胶体磨中碾磨细化后能过325目筛，即得喷雾剂的活性成分。实施例2 喷雾剂活性成分的制备称取赤石脂lOOOg，板蓝根1500g，黄芪1500g ；将板蓝根和黄芪加10倍水浸泡后， 分别水煎20min，70%乙醇沉淀后过滤，旋蒸浓缩；赤石脂加5倍水浸渍，然后加入板蓝根和黄芪的提取物，充分搅拌，将上述液体放入胶体磨中碾磨细化后能过300目筛，即得喷雾剂的活性成分。
实施例3 喷雾剂活件成分的制备称取赤石脂llOOg，板蓝根2000g，黄芪2000g ；将板蓝根和黄芪加10倍水浸泡后， 分别水煎30min，70%乙醇沉淀后过滤，旋蒸浓缩；赤石脂加3倍水浸渍，然后加入板蓝根和黄芪的提取物，充分搅拌，将上述液体放入胶体磨中碾磨细化后能过400目筛，即得喷雾剂的活性成分。实施例4 喷雾剂活件成分的制备称取赤石脂1200g，板蓝根MOOg，黄芪MOOg ；将板蓝根和黄芪加20倍水浸泡后， 分别水煎20min，70%乙醇沉淀后过滤，旋蒸浓缩；赤石脂加3倍水浸渍，然后加入板蓝根和黄芪的提取物，充分搅拌，将上述液体放入胶体磨中碾磨细化后能过325目筛，即得喷雾剂的活性成分。试验例5 喷雾剂药液的制备将实施例1 4制备所得的喷雾剂活性成分在加热下搅拌后冷却至室温，补加纯化水至1000ml，加入3g羧甲基纤维素钠和5g苯甲酸钠，经充分搅拌制成混悬液，即得本发明所述的喷雾剂药液。实施例6 喷雾剂的制备将实施例5制备的喷雾剂药液加入带有定量喷雾泵的药用所料瓶中，即得本发明喷雾剂。以下通过本发明所述方法制备所得喷雾剂药液的药效学具体试验，来说明本发明方法所具有的有益效果以下试验例中涉及的流感病毒甲型、流感病毒乙型、呼吸道合胞病毒株、MDCK、 Hep-2细胞株、MA104细胞株、Flu-A及RSV毒株均为市场购买，RPMI-1640培养液购自Merk 公司；MTT购自Sigma公司，昆明小鼠购自军事医学科学院动物所，本发明喷雾剂为实施例1 方案制备的混悬液。试验例1 本发明喷雾剂抗病毒作用1. 1体外病毒灭活试验将冻干保存的流感病毒甲型、流感病毒乙型、呼吸道合胞病毒株分别接种MDCK细胞和H印-2细胞，用细胞维持液置37°C、5% C02条件下培养，将细胞培养瓶内H印_2、MDCK 细胞消化分散，分别以105/ml细胞浓度接种96孔板，5% C02、37°C培养，2d后长成单层，备用。取不同剂量的本发明喷雾剂(ImgJmgdmg)，加入单纯疱疹病毒0 TCID50为10_6_°)、 流感病毒(120h TCID50 为 l(T3_5)、RSV(48h TCID50 为 1(Γ5·0)混合，37°C置 lh，之后用 2000r/ min离心lOmin，将上清做10倍比系列稀释，依次接种于96孔板中的相应细胞上(单纯疱疹病毒和呼吸道合胞病毒接种Heo-2，流感病毒接种MDCK)，每个稀释度纵向重复3孔，37°C、 5% CO2培养，流感病毒培养120h、单纯疱疹病毒和呼吸道合胞病毒培养4 后终止培养，中性红染色，读取A540值，计算病变抑制率，获得TI。结果表明，不同浓度的本发明喷雾剂(100ug/ml、200ug/ml、400ug/ml)对流感病毒甲型、流感病毒乙型、呼吸道合胞病毒均有良好的灭活作用，经过在37°C、5% CO2恒温培养箱孵育60min，flu-Α TCID50分别下降1个指数，flu-B下降3个指数，RSV下降5个指数。表明100ug/ml、200ug/ml、400ug/ml不同浓度的本发明喷雾剂均具有强大的吸附病毒的作用。
表1本发明喷雾剂对病毒感染毒力TCID50的影响
权利要求
1.一种预防新发呼吸道传染病的喷雾剂的制备方法，包括下述步骤(1)、称取下述重量份的原料药赤石脂9 12份、板蓝根9 M份、黄芪9 M份；(2)、分别将板蓝根和黄芪加水浸泡后，煎煮3次，合并水煎液，70%乙醇沉淀后浓缩；(3)、喷雾剂活性成分是分别通过以下(i)或(ii)两种不同路径制备(i)赤石脂加水浸渍，然后加入步骤( 所得产物中，充分搅拌后，碾磨细化，在加热下搅拌后冷却至室温，经充分搅拌制成混悬液，即得喷雾剂的活性成分；或( )对赤石脂进行碾磨细化，然后加入步骤( 所得产物中，充分搅拌，制成混悬液， 即得喷雾剂的活性成分；G)、在步骤(3)中的活性成分中加入药学上可接受的载体，即得预防呼吸道传染病的喷雾剂药液。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中各原料药的重量份为赤石脂10 11份、板蓝根13 20份、黄芪13 20份。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中各原料药的重量份之比为赤石脂板蓝根黄芪等于1 1 1。
4.根据权利要求1 3所述的制备方法，其特征在于步骤(3)的路径⑴中所述混悬液中的颗粒粒径过325目筛，路径(ii)中所述混悬液中赤石脂的粒径325目筛。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤中所述的药学上可接受的载体为羧甲基纤维素钠和苯甲酸钠。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤中所述的羧甲基纤维素钠的质量为喷雾剂中药液终体积的0. 3%，苯甲酸钠的质量为喷雾剂中药液终体积的0. 5%。
7.根据权利要求1 3中任一权利要求所述的制备方法，其特征在于步骤中所述的药学上可接受的载体为羧甲基纤维素钠和苯甲酸钠。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤中所述的羧甲基纤维素钠的质量为喷雾剂中药液终体积的0. 3%，苯甲酸钠的质量为喷雾剂中药液终体积的0. 5%。
全文摘要
本发明一种预防新发呼吸道传染病的喷雾剂的制备方法，属于中药制剂制备方法技术领域。其中所述制备方法包括以下步骤将板蓝根和黄芪水煮醇沉，合并过滤，旋蒸浓缩；赤石脂加水浸渍，然后加入板蓝根和黄芪的提取物，充分搅拌，将上述液体放入胶体磨中碾磨细化后能过325目筛，再将筛后的液体，在加热下搅拌后冷却至室温，加入羧甲基纤维素钠和苯甲酸钠后充分搅拌制成混悬液。将混悬液加入带有定量喷雾泵的药用塑料瓶中，即得预防呼吸道传染病的喷雾剂。采用本发明的制备方法制得的喷雾剂具有安全、速效、稳定、方便使用、易于生产、利于大人群用药的优点。
文档编号A61K33/26GK102178727SQ20111011318
公开日2011年9月14日 申请日期2011年5月3日 优先权日2011年5月3日
发明者山丽梅, 崔佳丽, 张萍, 李庆虹, 肖小河, 赵艳玲 申请人:中国人民解放军第三○二医院