专利名称：一种多层疝修补片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及用于腹腔内植入的多层疝修补片片及其制备方法。
背景技术：
目前常用的疝修补片为聚酯网片(polyester mesh，如Dacron、Mersilene)、聚丙烯网片(polypropylene mesh，如Marlex、Prolene等)。但是单纯的非降解网片不能用于腹腔内植入，因为脏器可能与补片发生粘连，并引起严重的并发症，如不育症、慢性盆腔痛、 肠瘘、肠梗阻等。常用的解决方案是在不希望出现粘连的位置之间插入物理屏障。然而，这个屏障导致了屏障内部连接的问题，原因是如果屏障由非吸收性材料制备，那么它本身就是粘连源；如果是可吸收的，那么吸收必须是非炎症性的，以不会导致自身粘连。Gore公司开发的ePTFE为防粘连层的产品(Gore-Tex Surgical Membrane)提供了有效的组织分离，但是该材料具有容易引起感染而且感染后必须二次手术取出的缺点。 另外，由于材料皱缩率较高，间皮细胞不能长入，这样便很难形成新的腹膜(Harrell AG, Novitsky Yff, Peindl RD, et al. Prospective evaluation of adhesion formation and shrinkage of intra-abdominal prosthetics in a rabbit model. Am Surg 2006,72 808-14.)。专利W02009079271A2 报道了美国 Johnson&Johnson 公司开发的 Proceed 多层网片，该网片由聚丙烯编织网片、聚对二氧环己酮(PDQ和氧化再生纤维素膜(ORC)三层复合而成。其复合方式为将具有一定含水量的ORC编织网与PDS膜和聚丙烯网直接热压复合，通过含水量增加各层之间的结合力，但该方法制备的样品容易分层，用拉力机测试可将各层分离，且柔软度欠佳，即与腹壁的顺应性有待提高，这会使得网片植入后有很强的异物感。专利US6451032B1报道了 Tyco公司开发的Parietex网片，由聚对苯二甲酸乙二醇酯丝线编织成网片，复合胶原、聚乙二醇和甘油等材料组成，其中胶原溶液通过过碘酸氧化进行自身交联，并与聚乙二醇和甘油形成第一层膜，第二层溶液与第一层基本相同，在凝胶前与聚对苯二甲酸乙二醇酯网片复合，从而进行了多层的复合。该方法中有化学反应参与，并有强氧化性的试剂，而且网片与不易成膜的天然大分子胶原等直接结合，并不能结合十分牢固。专利CN1010;35574A 及 W 2005105172A1 报道了 BARD 公司的 kpramesh 网片由下述方法制成。聚丙烯和聚乙醇酸丝线共同编织成双层网片，将聚乙醇酸层在改性的透明质酸/羧甲基纤维素及改性的聚乙二醇溶液中浸渍而成，其中透明质酸/羧甲基纤维素通过碳化二亚胺类交联剂交联，而聚乙二醇衍生物为末端含丙烯酸酯封端的聚乙二醇衍生物， 在溶液中通过光引发聚合而成。该产品的制备经过了多部的化学反应，较为复杂，为生产过程增加了较大的成本。上述产品或存在制备工艺繁琐、化学反应多、容易分层、柔软度欠佳及防粘连效果存在争议等问题，并且价格十分昂贵。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种多层疝修补片及其制备方法。本发明提供的多层疝修补片包括非降解聚合物网片和由生物相容的天然高分子材料制成的高分子膜层，所述非降解聚合物网片和所述高分子膜层由可降解聚酯中间层结合在一起，且中间层设置了均勻的空隙区域。其作用一是增加疝修补片弯曲时的柔韧性， 因为，当整个中间层为平面聚酯粘接剂时，粘接后的疝修补片的硬度会很大，尤其多层连接时，现采用空隙的区域，能降低疝修补片的硬度。二是，当疝修片弯曲或铺在不规则平面时， 平面粘接的疝修片的各层整体滑移，各层之间产生滑动力，容易分层，而采用有滑动力缓冲的空隙区域的粘接层，使得局部粘接比整体平面粘接的柔性更好，且有滑动力的缓冲空间， 使得疝修片的各层在弯曲时，不容易脱落。较佳地，所述中间层的空隙区域的面积与所述网片面积之比为10% -80%，优选30%，40%、50%或者60%。较佳地，所述非降解聚合物网片的材料为聚乙烯或聚丙烯或聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚四氟乙烯或聚偏二氟乙烯。较佳地，所述生物相容的天然高分子材料为选自透明质酸、胶原、壳聚糖、海藻酸、 纤维素和明胶中的一种或多种。较佳地，所述可降解聚酯中间层的可降解聚酯材料为选自聚己内酯(PCL)、聚丙交己内酯(PLCL)、聚乙交己内酯(PGCL)、聚L-乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚二氧杂环己酮 (PDS)和聚β-羟基丁酸酯(PHB)中的一种或多种的共聚物。更佳地，为PCL、PLCL或PGCL。本发明提供的多层疝修补片的制备方法包括以下步骤(1)将可降解聚酯材料用溶剂溶解成聚酯溶液；(2)向非降解聚合物网片上浇注所述聚酯溶液，挥发后得到单面具有聚酯层的复合网片；(3)将该网片置于一种器皿中，该器皿含有均勻分布的凹槽，凹槽内放有该聚酯溶剂。经局部溶解后取出补片，即得到含有均勻空隙区域聚酯层的双层网片；(4)得到由生物相容的天然高分子材料制成的高分子膜层；(5)将所述高分子膜层铺在所述聚酯溶液上，挥发后得到单面具有聚酯层的复合膜；(6)将所述复合网片的聚酯层与所述复合膜的聚酯层相对，热压成为一体，即为多层疝修补片。较佳地，步骤(1)中所述溶剂为氯仿或二氯甲烷或四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮或 N, N- 二甲基甲酰胺或丙酮或六氟异丙醇。较佳地，所述聚酯层的空隙区域的面积与所述网片面积之比为10% -80%，优选 30%，40%、50%或者 60%。较佳地，所述非降解聚合物网片的材料为聚乙烯或聚丙烯或聚对苯二甲酸乙二醇较佳地，所述生物相容的天然高分子材料为选自透明质酸、胶原、壳聚糖、海藻酸、 纤维素和明胶中的一种或多种。较佳地，所述可降解聚酯材料为选自PCL、PLCL, PGCL, PLLA, PGA、PDS和PHB中的一种或多种的共聚物。更佳地，为PCL、PLCL或PGCL。
4
较佳地，步骤(5)中所述热压的温度为100 115°C，时间为5 15秒。本发明提供的多层疝修补片易于生产，各层结合牢固，物理、化学及生物学性能均良好，并且防粘连性能良好；本发明提供的多层疝修补片的制备方法工艺简单，制得的产品具有上述优良性能。具体来讲，本发明采用合理优化的原料，通过一种相对简单但严密合理的工艺过程，制备了多层材料之间结合牢固、防粘连效果良好的多层疝修补片。本发明的原理在于复合网片由两种双层材料组成。其中第一种双层材料为在非降解聚合物网片上浇注降解聚酯溶液后干燥，并设置为含有均勻空隙区域。该结果可在网片的一侧形成局部致密的聚合物膜，而另一侧仍有网片的大孔；而第二种双层材料为天然高分子膜层(该膜层可以为海绵状)在一定厚度上浸透降解聚合物溶液，干燥后即形成牢固的“天然高分子+可降解聚酯”双层膜；侧后聚酯层相对进行两种双层材料的热压结合，可使两层聚酯牢固的结合在一起，从而达到将三层紧密结合的目的。本发明的优势在于1)不存在化学反应，不适用氧化剂、交联剂、引发剂等化学试剂；幻工艺十分简单，适合大规模工业生产，从而明显的降低生产成本；幻通用性强。本工艺能适合每层材料的变化，如天然高分子海绵层的材料可使用几乎所有的天然高分子材料，而聚酯溶液可使用PLA、PGA、PCL、PDS、PHB等一系列均聚物及共聚物，适合制备成不同降解周期、柔软度等性能的膜材料。
图1为PP/PLCL/胶原复合补片的PP面形态放大35倍的SEM照片；S4700为电子显微镜的型号；X 35表示放大倍数为35 ；1. OOmm表示10个格的长度为1. OOmm ；图2为PP/PLCL/胶原复合补片的纵切面形态放大70倍的SEM照片；图3为PP/PLCL/胶原复合补片的胶原面形态放大35倍的SEM照片；图4为PP/PLCL/透明质酸复合补片的透明质酸面形态放大50倍的SEM照片。
具体实施例方式实施例1配置质量分数为10%的PLCL丙酮溶液，浇注在放置在模具中的聚丙烯(PP)网片上，涂抹均勻，通风使溶剂挥发，得到PP/PLCL复合网片，PLCL膜在聚丙烯网片的一侧形成
聚酯层。将该网片置于器皿中，该器皿含有均勻分布的凹槽，凹槽内放有PLCL丙酮。经局部溶解后取出补片，即得到含有均勻空隙区域PLCL层的PP/PLCL复合网片。优选的，所获得的PLCL层的空隙区域的面积与所述网片面积之比为10% -80%，优选30%，40%、50%或者 60%。将质量分数为2%的胶原溶液倒入深度为Imm的模具中，经过冷冻干燥，得到厚度为Imm的海绵状胶原膜层；配置质量分数为5%的PLCL丙酮溶液，取25mL浇注在250cm2的镀聚四氟乙烯膜的模具中，将海绵状胶原膜层铺在溶液上，室温挥发至干燥，得到PLCL/胶原蛋白双层膜。将PP/PLCL网片与PLCL/胶原双层膜的PLCL面相对，于热压机上105°C压10s，得到PP/PLCL/胶原复合补片。该补片各层之间结合良好，裁剪不分层，在水溶液中浸泡M小时不分层，且十分柔软。
图1为该PP/PLCL/胶原复合补片的PP面形态放大35倍的SEM照片；图2为该 PP/PLCL/胶原复合补片的纵切面形态放大70倍的SEM照片，多孔状层为胶原层；下面的粗丝状为聚丙烯网；胶原和聚丙烯层之间有一含有均勻空隙的薄层为PLCL层；图3为该PP/ PLCL/胶原复合补片的胶原面形态放大35倍的SEM照片。从这些附图可以看出，该补片各层之间结合良好，其结构非常适于作为组织修补片。实施例2配置质量分数为10%的PLCL氯仿溶液，浇注在放置在模具中的聚丙烯(PP)网片上，涂抹均勻，通风使溶剂挥发，得到PP/PLCL复合网片，且PLCL膜在聚丙烯网片的一侧形成层。将该网片置于器皿中，该器皿含有均勻分布的凹槽，凹槽内放有氯仿。经局部溶解后取出补片，即得到含有均勻空隙区域PLCL层的PP/PLCL复合网片。所获得PLCL层的空隙区域的面积与所述网片面积之比为10% -80%，优选30^,40%,50%或者60%。将质量分数为1 %的透明质酸溶液(经EDC、NHS交联，以下同)倒入深度为2mm的模具中，经过冷冻干燥，得到厚度为2mm的透明质酸海绵。配置质量分数为5%的PLCL氯仿溶液，取25mL浇注在250cm2的镀聚四氟乙烯膜的模具中，将透明质酸海绵铺在溶液上，室温挥发至干燥，得到PLCL/透明质酸双层膜。将PP/PLCL网片与PLCL/透明质酸双层膜的PLCL面相对，于热压机上110°C压 10s，得到PP/PLCL/透明质酸复合补片。图4为该PP/PLCL/透明质酸复合补片的透明质酸面形态放大50倍的SEM照片。该补片各层之间结合良好，裁剪不分层，在水溶液中浸泡M 小时不分层，且十分柔软。实施例3配置质量分数为10%的PLGA四氢呋喃溶液，浇注在放置在模具中的聚丙烯(PP) 网片上，涂抹均勻，通风使溶剂挥发，得到PP/PLGA复合网片，PLGA膜在聚丙烯网片的一侧形成层。将该网片置于器皿中，该器皿含有均勻分布的凹槽，凹槽内放有PLGA四氢呋喃。 经局部溶解后取出补片，即得到含有均勻空隙区域PLGA层的PP/PLGA复合网片。所获得的 PLGA层的空隙区域的面积与所述网片面积之比为10 % -80 %，优选30 %，40 %、50 %或者 60%。质量分数为1 %的透明质酸溶液(经EDC、NHS交联，以下同)倒入深度为2mm的模具中，经过冷冻干燥，得到厚度为2mm的透明质酸海绵。配置质量分数为5%的PLGA四氢呋喃溶液，取25mL浇注在250cm2的镀聚四氟乙烯膜的模具中，将透明质酸海绵铺在溶液上，室温挥发至干燥，得到PLGA/透明质酸双层膜。将PP/PLGA网片与PLGA/透明质酸双层膜的PLGA面相对，于热压机上110°C压 10s，得到PP/PLGA/透明质酸复合补片。该补片各层之间结合良好，裁剪不分层，在水溶液中浸泡M小时不分层，且十分柔软。实施例4配置质量分数为10%的PCL六氟异丙醇溶液，浇注在放置在模具中的聚对苯二甲酸乙二醇酯网片上，涂抹均勻，通风使溶剂挥发，得到PP/PCL复合网片，且PCL膜在聚对苯二甲酸乙二醇酯的一侧形成层。
6
将该网片置于器皿中，该器皿含有均勻分布的凹槽，凹槽内放有六氟异丙醇。经局部溶解后取出补片，即得到含有均勻空隙区域PCL层的PP/PCL复合网片。所获得的PCL层的空隙区域的面积与所述网片面积之比为10% -80%，优选30%,40^^50%或者60%。将质量分数为2%的明胶溶液倒入深度为2mm的模具中，经过冷冻干燥，得到厚度为2mm的胶原海绵。配置质量分数为5%的PCL六氟异丙醇溶液，取25mL浇注在250cm2的镀聚四氟乙烯膜的模具中，将明胶海绵铺在溶液上，室温挥发至干燥，得到PCL/明胶双层膜。将PP/PCL网片与PCL/明胶双层膜的PCL面相对，于热压机上105°C压10s，得到 PP/PCL/明胶复合补片。该补片各层之间结合良好，裁剪不分层，在水溶液中浸泡对小时不分层，且十分柔软。实施例5配置质量分数为10%的PHB的N，N- 二甲基甲酰胺溶液，浇注在放置在模具中的聚偏二氟乙烯(PVDF)网片上，涂抹均勻，通风使溶剂挥发，得到PVDF/PHB复合网片，且PHB 膜在聚偏二氟乙烯网片的一侧形成层。将该网片置于器皿中，该器皿含有均勻分布的凹槽，凹槽内放有N，N-二甲基甲酰胺。经局部溶解后取出补片，即得到含有均勻空隙区域PHB层的PVDF/PHB复合网片。所获得PHB层的空隙区域的面积与所述网片面积之比为10% -80%，优选30%,40^^50%或者 60%。将质量分数为的壳聚糖溶液倒入深度为2mm的模具中，经过冷冻干燥，得到厚度为2mm的壳聚糖海绵。配置质量分数为5%的PHB的N，N-二甲基甲酰胺溶液，取25mL浇注在250cm2的镀聚四氟乙烯膜的模具中，将壳聚糖海绵铺在溶液上，室温挥发至干燥，得到PHB/壳聚糖双层膜。将PVDF/PHB网片与PHB/壳聚糖双层膜的PHB面相对，于热压机上105°C压10s， 得到PVDF/PHB/壳聚糖复合补片。该补片各层之间结合良好，裁剪不分层，在水溶液中浸泡 M小时不分层，且十分柔软。以上实施例制得的复合补片的SEM照片相类似，因此主要附上实施例1制得的复合补片的SEM照片(图1 3)以作参考。本发明还存在很多种可选择的技术方案(可参照发明内容部分)，但其制备方法都比较类似，可以参照以上实施例执行，制得的产品的性能也比较类似，因此这里不再进行更多的赘述。下面再举一例与上面的实施例有所区别的结构相对简单的复合补片。实施例6配置质量分数为10%的PLCL丙酮溶液，浇注在放置在模具中的聚丙烯(PP)网片上，涂抹均勻，通风使溶剂挥发，得到PP/PLCL复合网片，且PLCL膜在聚丙烯网片的一侧形成层。实施例1 5的复合补片通过兔腹腔内疝修补动物实验表明，防粘连性能非常好。 实施例6的复合补片的防粘连性能也比较好。下面以实施例1和实施例6的复合补片为例， 并结合对照例，对动物实验的整个过程进行说明。
7
将实施例1中制备的复合补片进行兔腹腔内疝修补动物实验，以评估其腹腔内的防粘连性能。四只新西兰大白兔，每只在手术时重量为2. 5-3. 6Kg之间。将其麻醉，在左侧腹部切除20mmX 20mm的全部厚度肌肉层，然后用30mmX 30mm单纯聚丙烯补片(已上市产品，善释 ，阳性对照4只)larietex补片(已上市产品，阴性对照产品8只)、实施例1中的复合补片(9只)和实施例6中的复合补片(8只)进行修补，用4-Oprolene缝线将补片固定在腹壁上，缝合伤口。术后3个月对实验动物实施安乐死并评估其防粘连性能，包括粘连面积、粘连严重程度和粘连发生率。粘连程度分级标准为0分一无粘连；1分一组织粘附用重力即可分离；2分一组织粘附需用钝性分离；3分一组织粘附需用锐性分离。粘连面积分级标准0 分一没有粘连；1分_< 25 %表面带有粘连，平均12. 5 % ;2分-26-50 %表面带有粘连，平均 37. 5% ；3分一51-75%表面带有粘连，平均63% ；4分一> 76%表面带有粘连，平均88%。 对带有粘连的补片进行垂直高清摄像，并用Photoshop和Siconlmage软件进行处理，以进行粘连面积的计算。粘连发生率为发生粘连的动物数量与同组总数量的比值百分数。结果如下表所示。
权利要求
1.一种多层疝修补片，其特征在 于，该多层疝修补片包括非降解聚合物网片和由生物相容的天然高分子材料制成的高分子膜层，所述非降解聚合物网片和所述高分子膜层由可降解聚酯中间层结合在一起，且该中间层含有均勻的空隙区域。
2.根据权利要求1所述的多层疝修补片，其特征在于，所述中间层的空隙区域的面积与所述网片面积之比为10% -80%。
3.根据权利要求1所述的多层疝修补片，其特征在于，所述生物相容的天然高分子材料为选自透明质酸、胶原、壳聚糖、海藻酸、纤维素和明胶中的一种或多种；所述非降解聚合物网片的材料为聚乙烯或聚丙烯或聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚四氟乙烯或聚偏二氟乙烯。
4.根据权利要求1所述的多层疝修补片，其特征在于，所述可降解聚酯中间层的可降解聚酯材料为选自PCL、PLCL, PGCL, PLLA, PGA、PDS和PHB中的一种或多种的共聚物。
5.一种多层疝修补片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)将可降解聚酯材料用溶剂溶解成聚酯溶液；(2)向非降解聚合物网片上浇注所述聚酯溶液，挥发后得到单面具有聚酯层的复合网片；(3)将该网片置于一种器皿中，该器皿含有均勻分布的凹槽，凹槽内放有该聚酯溶剂； 经局部溶解后取出补片，即得到含有均勻空隙区域聚酯层的双层网片；(4)得到由生物相容的天然高分子材料制成的高分子膜层；(5)将所述高分子膜层铺在所述聚酯溶液上，挥发后得到单面具有聚酯层的复合膜；(6)将所述复合网片的聚酯层与所述复合膜的聚酯层相对，热压成为一体，即为多层疝修补片。
6.根据权利要求5所述的多层疝修补片的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂为氯仿或二氯甲烷或四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮或N，N- 二甲基甲酰胺或丙酮或六氟异丙
7.根据权利要求5所述的多层疝修补片的制备方法，其特征在于，所述聚酯层的空隙区域的面积与所述网片面积之比为10% -80%。
8.根据权利要求5所述的多层疝修补片的制备方法，其特征在于，所述生物相容的天然高分子材料为选自透明质酸、胶原、壳聚糖、海藻酸、纤维素和明胶中的一种或多种；所述非降解聚合物网片的材料为聚乙烯或聚丙烯或聚对苯二甲酸乙二醇酯。
9.根据权利要求5所述的多层疝修补片的制备方法，其特征在于，所述可降解聚酯材料为选自PCL、PLCL, PGCL, PLLA, PGA、PDS和PHB中的一种或多种的共聚物。
10.根据权利要求5所述的多层疝修补片的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述热压的温度为100 115°C，时间为5 15秒。
全文摘要
本发明提供了一种多层疝修补片，包括非降解聚合物网片和由生物相容的天然高分子材料制成的高分子膜层，两者由可降解聚酯中间层结合在一起。本发明还提供了多层疝修补片的制备方法，包括以下步骤(1)制备聚酯溶液；(2)向非降解聚合物网片上浇注聚酯溶液，挥发后得到单面具有聚酯层的复合网片，聚酯层经局部溶解得到含有均匀空隙区域的复合网片；(3)得到由生物相容的天然高分子材料制成的高分子膜层；(4)将高分子膜层铺在聚酯溶液上，挥发后得到单面具有聚酯层的复合膜；(5)将复合网片的聚酯层与复合膜的聚酯层相对，热压成为一体，即为多层疝修补片。该多层疝修补片的各层结合牢固，可以用于腹腔内植入，起到加强薄弱或缺损组织的功能，同时降低脏器与非降解聚合物网片粘连的风险。
文档编号A61L27/24GK102217981SQ20111012496
公开日2011年10月19日 申请日期2011年5月16日 优先权日2011年5月16日
发明者孙杰, 孙陆军, 许松玲 申请人:北京天助畅运医疗技术股份有限公司