专利名称：一种治疗化放疗所致口腔黏膜炎的悬浮液组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗口腔黏膜炎的新药，尤其涉及一种治疗化放疗所致口腔黏膜炎的悬浮液组合物。
背景技术：
肿瘤发病率近几十年来显著上升，目前已成为影响人类健康的头号杀手。目前治疗肿瘤的主要手段包括手术、放疗及化疗。而口腔黏膜炎是癌症患者接受化放疗时的常见并发症，尤其是接受头颈部放疗的患者，其发生率近100%。口腔黏膜炎经常发生的部位是非角质化的黏膜如唇、颊、软腭及舌底及舌的腹面，主要表现为黏膜红斑、水肿、溃疡，疼痛， 进食障碍，同时继发感染的危险性增大。黏膜炎的发生，迫使降低化疗药物的剂量，干扰放疗的预期进行，显著影响患者的生活质量甚至部分患者由于严重口腔炎而中断治疗，最终对治疗效果产生不利影响。因此，开发治疗化放疗所致口腔炎的新药具有重要的临床价值。目前国内外对化放疗所致口腔黏膜炎或厌氧菌所致严重口腔溃疡并无标准治疗方案，新的治疗方法仍处于探索研究阶段。目前临床上常用的为小苏打溶液或浓生理盐水漱口，治疗作用单一且效果很差；对口腔炎所致疼痛患者全身给予阿片类镇痛药物或局麻药凝胶剂，副作用大且给药极不方便。所以研发一种具有止痛消炎、修复黏膜溃疡面、服用方便的治疗口腔黏膜炎的药物具有重要的临床意义。近几年来，局麻药研发取得重大进展，一批很好酰胺类局麻药上市，如口腔科常用的局麻药阿替卡因及产科常用的罗哌卡因；新的组胺受体拈抗剂也开发上市，如左旋西替利嗪等。罗哌卡因安全性好，而且能收缩局部血管，从而大大减少全身毒性反应；其次罗哌卡因局麻作用具有感觉及运动作用分离，且作用具有剂量依赖性，局麻作用可控。苯海拉明是很好的抗组胺作用，并具有一定的局麻作用和中枢镇静催眠作用，对部分口腔溃疡疼痛患者比较适用；而左旋西替利嗪有很好的抗组胺作用，但无中枢镇静催眠作用，也适合部分患者。甲磺酸罗哌卡因、盐酸阿替卡因、盐酸利多卡因、盐酸苯海拉明、盐酸左旋西替利嗪水溶液制剂临床使用多年，均具有很好的稳定性，且各药物之间无配伍禁忌，由上述部分药物为主药，与氢氧化镁、氢氧化铝或蒙脱石散混悬而成的组合物混悬剂制备简单，均勻性好， 稳定性好，生产简单，使用方便安全。
发明内容
本发明的目的是针对目前对化放疗所致口腔黏膜炎治疗方法的缺乏，提供一种治疗化放疗所致口腔黏膜炎的悬浮液组合物。本发明的目的是这样实现的一、本悬浮液组合物的组分本悬浮液组合物的组分按临床使用时质量体积浓度(克/每升，g/L)，包括① ⑦①局部麻醉药物
甲磺酸罗哌卡因 0.05 10g/L，或盐酸阿替卡因 0. 05 60g/L，或盐酸利多卡因 0. 05 20g/L，或盐酸阿替卡因联合甲磺酸罗哌卡因其中盐酸阿替卡因0. 02 30g/L，甲磺酸罗哌卡因0. 02 10g/L ；②组胺1受体拈抗剂盐酸苯海拉明 0. 05 40g/L，或左旋西替利嗪 0. 05 10g/L;③黏膜修复剂及药物分散剂氢氧化铝和氢氧化镁或蒙脱石散氢氧化铝1 150g/L，氢氧化镁1 150g/L，蒙脱石散1 150g/L ；④抗泡剂西甲硅油0.1 20g/L;⑤微晶纤维素 1 10g/L ；⑥非活性辅料 10 50g/L ；非活性辅料包括助悬剂羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，甲基纤维素或羟丙基纤维素；和矫味剂糖精钠，柠檬酸，草莓味、薄荷味或樱桃味调味剂；和增稠剂蔗糖，甘露醇；和润湿剂山梨醇；和防腐剂对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸甲酯；⑦纯水为溶媒。二、本悬浮液组合物的制备方法本悬浮液组合物的制备方法之一包括下列步骤①制备溶液I——乳剂将微晶纤维素、非活性辅料中的助悬剂和抗泡剂充分混合，加热至50°C，边搅拌边加入温纯水，搅拌均勻，得到一种乳剂备用；②制备溶液II——混悬剂将非活性辅料中的矫味剂溶解于水，加入黏膜修复剂及药物分散剂，并加入助悬剂，搅拌充分；再加入润湿剂、增稠剂和防腐剂，加入局部麻醉药物，加入组胺1受体拈抗剂，加纯水，充分搅拌混勻，得到一种混悬剂备用；③将溶液I加入正在搅拌的溶液II中，充分搅拌，并用稀盐酸或酒石酸调PH值至 6 9后即得本悬浮液组合物。本悬浮液组合物的制备方法之二包括下列步骤①制备溶液I——乳剂将微晶纤维素、非活性辅料中的助悬剂和抗泡剂充分混合，加热至50°C，边搅拌边加入温纯水，搅拌均勻，得到一种乳剂备用；②制备溶液II——混悬剂
将非活性辅料中的矫味剂溶解于水，加入黏膜修复剂及药物分散剂，并加入助悬剂，搅拌充分；再加入润湿剂、增稠剂和防腐剂，加纯水，充分搅拌混勻，得到一种混悬剂备用；③制备溶液III——混悬剂将溶液I加入正在搅拌的溶液II中，充分搅拌，并用稀盐酸或酒石酸调PH值至 6 9即得溶液III ；④临用前在盛有按临床使用浓度计算量的局部麻醉药物及组胺1受体拈抗剂粉末的瓶中，加入溶液III，摇勻后即得本悬浮液组合物。按制备方法一制备的悬浮液组合物2年稳定性实验符合混悬剂药用标准；按制备方法二制备的悬浮液组合物3年稳定性实验符合混悬剂药用标准。按制备方法二制备的悬浮液组合物较按制备方法一制备的悬浮液组合物稳定，但药品包装稍复杂。三、临床使用方法用前摇勻，取本悬浮液组合物5 15mL 口腔含漱，每天2 4次。四、作用机理本悬浮液组合物中的局部麻醉药迅速渗透入口腔黏膜特别是溃疡创面，发挥局部麻醉作用，从而迅速显著缓解口腔黏膜炎所致的疼痛。本悬浮液组合物中的组胺1受体拈抗剂能抑制炎症因子的释放，迅速缓解炎症的红、肿、热、痛。本悬浮液组合物中的黏膜修复剂及药物分散剂带有正电荷的细小颗粒能够在一定程度上能够选择性地与带负电荷的口腔黏膜溃疡创面很好地结合，修复黏膜溃疡创面， 并且细小颗粒载有药物在一定程度上具有分散缓释作用，从而使药物分散性好，同时延长药物抗炎止痛的作用时间。氢氧化铝、氢氧化镁作为局部抗酸剂，蒙脱石散作为治疗腹泻的肠道毒素吸附剂，均在临床广泛使用几十年，化学性质极其稳定，全身吸收极少，具有非常好的安全性。本悬浮液组合物中的局部麻醉药物和组胺1受体拈抗剂都具有相近的药代动力学特点，都是活性药物，不是前药，能直接在黏膜处发挥作用；起效快，并且具有相近的消除半衰期，从而防止某一成分的蓄积。本悬浮液组合物中的的抗泡剂——西甲硅油能防止产生气泡，使患者更易使用。 西甲硅油治疗胃肠胀气已在临床广泛使用多年，它通过降低气泡表面张力，通过纯粹的物理作用消除气泡，没有涉及化学反应，没有生理活性，不能被胃肠道吸收，不会产生全身作用。总之，本悬浮液组合物同时具有止痛、抗炎及溃疡黏膜修复作用；疗效确切，副作用小，安全性好；制备简单，服用方便。为临床化放疗所致口腔黏膜炎甚至上消化道炎症提供很好的治疗选择。本发明具有下列优点和积极效果①均勻性好，稳定性强，长期放置不易结块；②工艺简单，生产成本低廉；③可用来治疗化放疗所致口腔黏膜炎及厌氧菌所致严重口腔溃疡，具有止痛、消炎及黏膜修复作用，临床疗效确切，使用方便安全。
具体实施例方式下面结合具体实施实例，进一步阐述本发明。一、主要组分的功效1、局部麻醉药物1)甲磺酸罗哌卡因本品是一新型长效酰胺类局麻药，为S 旋光体，具有麻醉和镇痛的双重作用，高剂量可产生外科麻醉，低剂量时则产生感觉阻滞(镇痛)仅伴有局限的非进行性运动神经阻滞，其作用持续时间较长，半衰期4 6小时。其药理学特点为心脏毒性低微，感觉阻滞与运动阻滞分离较明显，具有外周血管收缩作用，延缓麻醉剂进入全身循环，维持局部组织浓度。因此该药尤其适用于黏膜局部表面麻醉。甲磺酸罗哌卡因与传统局麻药相比，具有下列优点①疗效作用——甲磺酸罗哌卡因作用时间明显长于其它长效局麻药，表面麻醉作用时间较同浓度的布比卡因长2至3倍；②疗效独特——甲磺酸罗哌卡因的感觉——运动阻滞分离度远大于布比卡因，且清除率较高，使其更适合于镇痛；③可控性强——甲磺酸罗哌卡因的麻醉效果呈剂量依赖性，产生的感觉与运动阻滞程度是可预测控制的；④毒副作用低微——甲磺酸罗哌卡因没有一般长效局麻药的心脏毒性较大的缺点，该品极少发生心脏毒性，且胎儿对本品具良好耐受性。2)盐酸阿替卡因本品是属酰胺类局部麻醉剂，可以阻断给药部位神经纤维的神经传导，起局部麻醉作用。局麻作用在给药后2-3分钟出现，起效快，可持续约60分钟。盐酸阿替卡因消除半衰期约为110分钟；盐酸阿替卡因主要由肝脏代谢，5% -10%剂量的药物以原形从尿排出。3)盐酸利多卡因本品为酰胺类局麻药，麻醉强度大、起效快、弥散力强，血药浓度较低时，出现镇痛和嗜睡、痛阈提高。药物从局部消除约需2 4小时，大部分先经肝微粒酶降解为仍有局麻作用的脱乙基中间代谢物单乙基甘氨酰胺二甲苯，经酰胺酶水解，经尿排出，约用量的10%以原形排出，少量出现在胆汁中。2、Hl受体拈抗剂1)盐酸苯海拉明本品具有较好的抗组胺效应，也有局麻、镇吐和抗M 胆碱样作用。消除半衰期约为4 7h，蛋白结合率78% 99%，98%与血浆蛋白结合。2)左旋西替利嗪本品是选择性组胺Hl受体拈抗剂。动物实验表明本品无明显抗胆碱和抗5 羟色胺作用，不易通过血 脑脊液屏障而作用于中枢Hl受体，临床使用时中枢抑制作用较轻。血浆半衰期约6 10小时，左旋西替利嗪与血浆蛋白结合率高。3、黏膜修复剂及药物分散剂蒙脱石散、氢氧化铝、氢氧化镁微粒带有正电荷，能与带负电荷的口腔黏膜特别是溃疡创面很好的结合，有助于创面的修复；同时蒙脱石散、氢氧化铝、氢氧化镁微粒能很好的分散甲磺酸罗哌卡因及苯海拉明等活性药物，能把活性药物运载到创面，起到一定的靶向作用，更好止痛消炎作用而副作用小；蒙脱石散、氢氧化铝、氢氧化镁微粒使药物分散更好，提高了均勻性，使混悬剂具有较好的稳定性。
4、抗泡剂西甲硅油能有效防止混悬剂用前摇晃产生的气泡，服用更方便安全。二、验证实验本悬浮液组合物中使用的各种单个活性成分，是经过多年临床广泛使用，证实安全有效；在实验室进行的长期稳定性实验及动物药效学毒理学实验，证实本悬浮液组合物稳定性好，且对黏膜无刺激性，治疗效果确切，安全性好。1、动物安全性及有效性实验1)各有效成分均取浓度最低限局部麻醉药物、组胺1受体拈抗剂、黏膜修复剂及药物分散剂均取各自浓度范围下限时，该悬浮液组合物制剂稳定，小鼠动物实验表明该悬浮液组合物对小鼠心血管系统、 神经系统及呼吸系统均无影响，安全性好，对消化道黏膜炎模型小鼠具有止痛作用。2)各有效成分均取浓度中位值局部麻醉药物、组胺1受体拈抗剂、黏膜修复剂及药物分散剂均取各自浓度范围中位值时，该悬浮液组合物制剂稳定，小鼠动物实验表明该组合物混悬剂对小鼠心血管系统、神经系统及呼吸系统均无影响，不影响小鼠咀嚼功能，安全性好，对消化道黏膜炎模型小鼠具有显著止痛作用，并能促进损伤黏膜的修复。3)各有效成分均取浓度最高值局部麻醉药物、组胺1受体拈抗剂、黏膜修复剂及药物分散剂均取各自浓度范围最高值时，该悬浮液组合物制剂制剂稳定，小鼠动物实验表明该组合物混悬剂对小鼠心血管系统、神经系统及呼吸系统均无影响，安全性好，对消化道黏膜炎模型小鼠具有显著止痛作用，并能促进损伤黏膜的修复。2、大型临床病例回顾性研究甲磺酸罗哌卡因、盐酸苯海拉明、氢氧化铝及氢氧化镁混悬剂作为美国某著名肿瘤中心医生经验处方制剂应用近2年，使用该制剂患者800余例次。本人研究团队开展的病例回顾性研究发现患者使用后，疼痛症状明显缓解，口腔黏膜炎痊愈时间较未使用者缩短4 天，使用者生活质量明显提高，具有统计学意义(P < 0. 001)。3、个案报道病患1 患者，男，65岁，局部晚期鼻咽癌患者，行放疗后出现3级口腔黏膜炎。使用本悬浮液组合物，每日3次，每次15mL漱口，漱口后口腔灼痛感明显减轻，7天后口腔黏膜炎痊愈。病患2 患者，女，45岁，非小细胞肺癌IIIA期，行同期放化疗后出现3级食管黏膜炎，使用本悬浮液组合物，每日3次，每次IOmL吞服，口服药物后，食管灼痛明显缓解，9天后食管黏膜炎痊愈。病患3 患者，女，55岁，三阴乳腺癌脑多发转移患者，行姑息全脑放疗，出现2级口腔黏膜炎，使用本悬浮液组合物，每日3次，每次IOmL漱口，漱口后，口腔灼痛明显缓解，能进食，5天后口腔黏膜炎痊愈。
权利要求
1. 一种治疗化放疗所致口腔黏膜炎的悬浮液组合物，其特征在于 本悬浮液组合物的组分按临床使用时质量体积浓度， ①局部麻醉药物甲磺酉堯罗哌卡因0.05 --10g/7L,或盐酉郭可替卡因0.05 --60g/或盐酉堯利多卡因0.05 --20g/'1,或盐酸阿替卡因联合甲磺酸罗哌卡因，其中盐酸阿替卡因0. 02 30 g/L，甲磺酸罗哌卡因0. 02 10 g/L ； ②组胺1受体拮抗剂盐酸苯海拉明0. 05 40 g/L,或左旋西替利嗪0. 05 10 g/L ；1黏膜修复剂及药物分散剂氢氧化铝和氢氧化镁或蒙脱石散氢氧化铝 1 150 g/L，氢氧化镁 1 150 g/L，蒙脱石散 1 150 g/L ； ④抗泡剂西甲硅油0.1 20 g/L;:S微晶纤维素1 10 g/L；1:非活性辅料10 50 g/L ；非活性辅料包括助悬剂羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，甲基纤维素或羟丙基纤维素； 和矫味剂糖精钠，柠檬酸，草莓味、薄荷味或樱桃味调味剂； 和增稠剂蔗糖，甘露醇； 和润湿剂山梨醇；和防腐剂对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸甲酯； :2纯水为溶媒。
2.按权利要求1所述的一种治疗化放疗所致口腔黏膜炎的悬浮液组合物的制备方法之一，其特征在于①制备溶液I——乳剂将微晶纤维素、非活性辅料中的助悬剂和抗泡剂充分混合，加热至50°C，边搅拌边加入温纯水，搅拌均勻，得到一种乳剂备用；②制备溶液II——混悬剂将非活性辅料中的矫味剂溶解于水，加入黏膜修复剂及药物分散剂，并加入助悬剂，搅拌充分；再加入润湿剂、增稠剂和防腐剂，加入局部麻醉药物，加入组胺1受体拮抗剂，加纯水，充分搅拌混勻，得到一种混悬剂备用；③将溶液I加入正在搅拌的溶液II中，充分搅拌，并用稀盐酸或酒石酸调PH值至6 9后即得本悬浮液组合物。
3.按权利要求1所述的一种治疗化放疗所致口腔黏膜炎的悬浮液组合物的制备方法之二，其特征在于①制备溶液I—乳剂将微晶纤维素、非活性辅料中的助悬剂和抗泡剂充分混合，加热至50°c，边搅拌边加入温纯水，搅拌均勻，得到一种乳剂备用；②制备溶液II——混悬剂将非活性辅料中的矫味剂溶解于水，加入黏膜修复剂及药物分散剂，并加入助悬剂，搅拌充分；再加入润湿剂、增稠剂和防腐剂，加纯水，充分搅拌混勻，得到一种混悬剂备用；③制备溶液III——混悬剂将溶液I加入正在搅拌的溶液II中，充分搅拌，并用稀盐酸或酒石酸调PH值至6 9 即得溶液III ；④临用前在盛有按临床使用浓度计算量的局部麻醉药物及组胺1受体拮抗剂粉末的瓶中，加入溶液III，摇勻后即得本悬浮液组合物。
全文摘要
本发明公开了一种治疗化放疗所致口腔黏膜炎的悬浮液组合物，涉及一种治疗口腔黏膜炎的新药。本悬浮液组合物包括①局部麻醉药物；②组胺1受体拮抗剂；③黏膜修复剂及药物分散剂；④抗泡剂；⑤微晶纤维素；⑥非活性辅料；⑦纯水。本制备方法是①制备溶液Ⅰ；②制备溶液Ⅱ；③将溶液Ⅰ加入正在搅拌的溶液Ⅱ中，充分搅拌，调PH值至6～9后即得本悬浮液组合物。本发明均匀性好，稳定性强，长期放置不易结块；工艺简单，生产成本低廉；可用来治疗化放疗所致口腔黏膜炎及厌氧菌所致严重口腔溃疡，具有止痛、消炎及黏膜修复作用，临床疗效确切，使用方便安全。
文档编号A61K31/135GK102319208SQ20111028507
公开日2012年1月18日 申请日期2011年9月23日 优先权日2011年9月23日
发明者何雪心, 左克源 申请人:何雪心, 左克源