与5-fu和5-fu前药组合施用dpd抑制剂的方法

专利名称：与5-fu和5-fu前药组合施用dpd抑制剂的方法
技术领域：
本发明总体涉及癌症治疗，更具体地讲，涉及使用DPD抑制剂联合5-FU和/或 5-FU前药的癌症治疗。相关技术的说明5-氟尿嘧啶(5-FU)业已在临床上被用于治疗癌症患者的实体瘤超过30年时间(Ansfield 等，Cancer 39 :34_40，1977 ;Grem 等，Cancer Treat Rep 71:1249-1264， 1987 ；Chabner 等，Cancer, Principles and Practice of Oncology,2nd Ed, pp 287-328Philadelphia, PA J B Lippincott Co，1985)。5-FU 必须通过代谢转化成伪尿苷核苷酸(例如，FUMP, FUDP, FUTP)和伪脱氧尿苷核苷酸(例如，FdUMP, FdUDP, FdUTP)而被激活，所述伪核苷酸能干扰DNA合成和RNA功能(参见Meyers，Pharmacol Rev, 33 :1-15, 1981 ；Dasher 等，Pharmac Ther 48 189-222，1990)。由于 5-FU 与它的天然对应物尿嘧啶的不同仅在于5位的氟取代，它在癌症患者体内能够容易地被激活。不幸的是，它与尿嘧啶的结构相似性也导致它被快速和广泛转化成没有抗肿瘤活性的降解产物。所述代谢过程被称作失活。5-FU迅速地被酶二氢嘧啶脱氢酶(DPD :EC1312，尿嘧啶还原酶)失活(Meyers， Pharmacol Rev, 33 :1-15,1981 ；Dasher φ, Pharmac Ther 48:189-222,1990)。因此，5-FU 用于治疗癌症的抗肿瘤功效取决于代谢转化成抗肿瘤核苷酸(激活)和代谢转化成无用的代谢物(失活)之间的微妙的平衡。另外，由于5-FU的代谢失活产生了若干临床问题。首先，由于DPD水平在个体之间不同(Fleming 等，Cancer Res 52 :2899-2902,1992 ；Grem 等，Cancer Chemother Pharmacol 40 :117-125,1997)以及在一天中在个体体内波动(Grem 等，Cancer Chemother Pharmacol 40117-125，1997 ;Harris 等，Cancer Res 50 :197_201，1990 ;Petit 等， Cancer Res 48 :1676-1679，1988)，由给予的剂量产生的5-FU的系统水平有很大变化，并因此使得功效和毒性高度不可预测。在极端情况下，当用‘标准’治疗剂量的5-FU治疗时，DPD遗传缺陷型患者会经历严重的且有时候是致命的毒性(参见Morrison等，Oncol Nurs Forum M :83_88，1997 综述)。其次，胃肠道 DPD 的可变水平(Ho 等，Anticancer Res 6 :781-784,1986；Naguib 等，Cancer Res 45 :5405-5412,1985 ；Spector 等，Biochem Pharmaco 146 :2243-2248,1993)导致了口服 5-FU 的高度变化的吸收(Christophidis 等， Clin Pharmacokinetics 3 :330-336,1978 ;Cohen等，Cancer Chemother Rep 58:723-731, 1974 ;Finch等，Br J Clin Pharmacol 7 :613_617，1979)，并因此可导致药物的不可预测的血浆水平，并且产生不希望的毒性或不充分的功效。第三，含有高水平DPD的肿瘤不太可能对 5-FU 治疗产生反应(Etienne 等，J Clin Oncol 13 :1663-1670,1995 ；Fischel 等，Clin Cancer Resl =991-996,1995) 最后，5-FU的降解产物可能产生神经毒性(Okeda等，Acta
5Neuropathol 81 :66_73，1990 ;Koenig 等 Arch Neurol 23 :155_160，1970)，心脏毒性(等， Lancet 337 :560，1991 ;Lemaire 等，Br J Cancer 66 :119_127，1992)，手掌-足底赤型感觉迟钝(手-足综合征)(Hohneker，Oncology 12 :52-56,1"8)，和 GI 毒性(Spector 等， Cancer Res 55 :1239_1241，1995)，并且表现出干扰抗肿瘤活性(Spector 等，Cancer Res 55 :1239-1241,1995 ；Cao，等，Pharmacol 59 :953-960,2000) DPD是普遍存在的酶，它是5-FU降解(失活)的第1个和限速的步骤。研究表明， 抑制DPD，能延长5-FU在血浆中的半衰期。业已研究了若干种DPD抑制剂，包括不可逆地使 DPD失活的抑制剂，以及可逆地抑制DPD的抑制剂。5-乙炔基尿嘧啶，又被称作恩尿嘧啶，是DPD抑制剂的一种例子，它是DPD的不可逆的灭活剂，能减少或消除5-FU的代谢失活(综述见Spector等，Drugs of The Future
19:565-571,1994 ；Paff 等，Invest. New Drugs : 18，365-371 Q000))。随着恩尿嘧啶和 5-FU 之间的结构相似性，恩尿嘧啶是DPD的底物。由于DPD试图降解恩尿嘧啶，后者被转化成高度反应性的化合物，它不可逆地与DPD结合，并因此使所述酶失活。因此，在存在极低量恩尿嘧啶的情况下，DPD被破坏，并且不再能够使5-FU失活。只是由于经几天时间DPD酶从头合成才使得活性DPD重新出现在所述患者体内。恩尿嘧啶业已在癌症患者的I期临床试验中测试(综述见Levin等，hvest New Drugs 18 :383-90,2000 ；Baker 等，J Clin Oncol18 :915-9262000 ；Schilsky 等，J Clin Oncol 4 :1450-7,1998)。它非常有效地消除DPD活性，而不导致毒性。0. 74mg/m2的剂量 (总共大约Img)长时间消除所有DPD的90%以上。实际上，在一剂恩尿嘧啶之后M小时， DPD的水平仅为给药前水平的3%。通过施用一个剂量的恩尿嘧啶，5-FU的消除半衰期从大约10分钟增加到3. 5小时。剂量为3. 7mg/m2的恩尿嘧啶将5-FU的半衰期延长到4. 5小时。更高的剂量不增加明显的益处。恩尿嘧啶也已在II期和III期临床试验中经口施用(综述见Levin等，hvest New Drugs 18 :383-90,2000 ；Schilsky 等，J Clin Oncol :20 1519-26，2002)。在上述试验中采用了两种给药的方案。在'5-日方案'中，恩尿嘧啶是以每天50mg的固定剂量施用的，在第1天到第7天施用。5-FU是以大约20mg/m2在第2天至第6天在给药恩尿嘧啶之后给药的。在'28-日方案'中，恩尿嘧啶和5-FU是以10 1恩尿嘧啶5-FU b. i. d. (1天 2次)的固定比例共同施用28天。5-FU的剂量大约为lmg/m2。恩尿嘧啶消除所述5-FU-相关的手足综合征毒性，使得5-FU能够安全地口服，并且产生高度可预测的5-FU血浆水平。 不过，不幸的是，所述方案的抗肿瘤活性是令人失望的。在将日恩尿嘧啶方案用于结直肠癌治疗的两项多中心III期研究中，接受恩尿嘧啶和5-FU的患者倾向于比用标准5-FU 方案而不使用恩尿嘧啶治疗的患者具有更低的抗肿瘤活性(khilsky等，J Clin Oncol
20:1519-26,2002)。因此，本领域仍然存在对鉴定与5-FU和5-FU前药组合使用DPD抑制剂的最佳给药和施用方案的重要的和尚未满足的需求，以便使5-FU和5-FU前药的抗肿瘤功效和治疗指数最大化，以改善给药的可预测性，并且使得5-FU和5-FU前药能够通过口服有效地给药。本发明满足了这些需求，并且提供了其他相关优点。发明概述本发明总体涉及与5-FU和5-FU前药组合施用DPD抑制剂如恩尿嘧啶的改进的方法。因此，根据本发明的一个方面，提供了治疗患者癌症的方法，包括首先施用DPD抑制剂， 它能大体上消除这种酶，然后施用5-FU或5-FU前药，其中，所述5-FU或5-FU前药是以这样的剂量施用的在其施用时，所述5-FU或5-FU前药在患者体内的存在量明显超过所述游离DPD抑制剂。在根据本发明该方面的一种实施方案中，所述5-FU或5-FU前药是在施用DPD抑制剂之后至少大约4小时，至少大约6小时，至少大约8小时，至少大约10小时，至少大约 12小时，至少大约14小时，至少大约M小时，或至少大约36小时施用的。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述5-FU或5-FU前药是在施用DPD 抑制剂之后大约4-72小时，4-36小时，4- 小时，4_14小时，6_14小时或8_14小时施用的。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述5-FU或5-FU前药是在这样的时间施用的从施用所述DPD抑制剂起，业已经过了所述DPD抑制剂的至少大约0. 1-4个消除半衰期，1-4个消除半衰期，2-4个消除半衰期或3-4个消除半衰期。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂的施用剂量足以将患者体内的DPD活性降低到低于患者体内基线DPD活性的大约10%，低于大约5%，低于大约 3%或低于大约1%。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述5-FU或5-FU前药是以这样的剂量施用的在其施用时，所述5-FU或5-FU前药在患者体内的存在量超过DPD抑制剂至少大约2倍，至少大约3倍，至少大约5倍或至少大约100倍。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂是不可逆的DPD抑制剂。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂是可逆的DPD抑制剂。 在所述实施方案中，应当理解的是，某些优选的可逆的DPD抑制剂包括紧密结合的抑制剂， 它从DPD上解离的速度比多余的抑制剂从体内消除的速度慢，因此在施用5-FU或所述5-FU 前药时不会以明显过量存在。其他优选的抑制剂包括能抑制DPD活性，但不能显著抑制能激活氟尿嘧啶的其他酶(如尿苷磷酸化酶(UPase)，乳清酸磷酸核糖基转移酶(OPRTase)和胸苷磷酸化酶(TP))的抑制剂。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述5-FU或5-FU前药选自由以下化合物和它们的5 ‘-酯、包括磷酸酯组成的组5-氟尿苷，5-氟胞苷，5-氟-2-脱氧尿苷， 5-氟-2-脱氧胞苷，和5-氟阿糖尿嘧啶。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述5-FU或5-FU前药选自下列一组5'-脱氧-4'，5-氟尿苷，5'-脱氧-5-氟尿苷，1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶，I-CV8烷基氨甲酰基-5-氟尿嘧啶衍生物，1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶，5 ‘-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞苷(卡培他滨)，或能在体内转化成5-FU的化合物。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶或其前药。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，且其施用剂量为 0. 8-15，2-15，5-15 或 2. 5_5mg/m2。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，所述 5-FU 或 5-FU 前药是 5-FU。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述5-FU或5-FU前药是5_FU，且其施用剂量为 0. 5-80,0. 5-40，10-80，10-60，10-30 或 20_60mg/m2。在本发明的另一种实施方案中，所述恩尿嘧啶和5-FU或5-FU前药的剂量比例为 1:3-1: 20，1 5-1 15，或 1 8-1 12。在一种优选实施方案中，首先以大约2. 5-5mg/m2的剂量施用恩尿嘧啶，至少大约 10-14小时后施用剂量为大约15-30mg/m2的5-FU或5-FU前药或施用剂量为大约5_100mg/ m2的卡培他滨。可选地，可在之后施用额外剂量的5-FU或卡培他滨，额外给药或不给药恩尿嘧啶。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，所述 5-FU或5-FU前药是卡培他滨。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，所述 5-FU或5-FU前药是5-FU或卡培他滨，并且，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约0. 8-15, 2. 5-15，5-15 或 2. 5_5mg/m2。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，所述 5-FU或5-FU前药是5-FU，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约2. 5_5mg/m2，而所述5-FU的施用剂量为大约0. 5-40mg/m2，取决于使用的给药方案。一种示例方案，例如，1天2次(b. i. d.)持续28天日)方案，采用的5-FU剂量为约0. 5-1.5mg/m2。另一种示例方案，例如，1天1次持续5天(5-日)方案，采用的5-FU 剂量为大约10_60mg/m2。在更具体的实施方案中，5-FU剂量为大约10_30mg/m2。在另一种实施方案中，5-FU剂量为大约20-60mg/m2。另一种示例方案，例如，1周1次(每周)方案，可采用的5-FU的剂量为大约 10-80mg/m2。在更具体的实施方案中，5-FU的施用剂量为大约15-40或10_30mg/m2。在另一种实施方案中，5-FU的施用剂量为大约30-80mg/m2。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，所述 5-FU或5-FU前药是卡培他滨，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约0. 8-15，大约2_15，大约 5-15或大约2. 5-5mg/m2，所述卡培他滨的施用剂量为大约0. 8-200mg/m2。在更具体的实施方案中，所述卡培他滨的施用剂量为大约0. 8-10mg/m2或1. 3-%ig/m2 (例如，对某些示例性的延长的1天2次的每日方案而言)。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂包括5-取代的尿嘧啶类似物或其前药。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂包括在5位由以下基团取代的尿嘧啶类似物滷原子，c2_4烯基，被卤素取代的C2_4烯基，C2_6炔基，被卤素取代的 c2-6炔基，氰基或被卤素取代的cv4烷基。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂包括选自下列一组的尿嘧啶类似物恩尿嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-氰基尿嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-溴乙炔基尿嘧啶，5-(1-氯乙烯基)尿嘧啶，5-碘尿嘧啶，5-溴乙烯基尿嘧啶，(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，5-己-1-炔基尿嘧啶，5-乙烯基尿嘧啶，5-三氟尿嘧啶，5-溴尿嘧啶，和 5-(2-溴-1-氯乙烯基)尿嘧啶。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂选自下列一组
85-(phenylSelenenyl(苯硒基))尿嘧啶(PSU)，5-(苯硫基)尿嘧啶(PTU)，5-(苯硒基)巴比妥酸和5-(苯硫基)巴比妥酸。根据本发明的另一方面，提供了治疗患者癌症的方法，包括首先施用恩尿嘧啶，然后施用5-FU，其中，所述5-FU是以这样的剂量施用的在其施用时，所述5-FU在患者体内的存在量明显超过DPD抑制剂。在根据本发明该方面的一种实施方案中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后至少大约4小时，6小时，8小时，10小时，12小时，14小时，24小时或36小时施用的。在一种优选实施方案中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后至少大约4小时，至少大约8小时或至少大约12小时施用的。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后大约4-72小时，4-36小时，4-24小时，4_14小时，6_14小时或8_14小时施用的。在一种优选实施方案中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后大约4-14小时施用的。在本发明的另一种实施方案中，所述5-FU是在这样的时间施用的从施用恩尿嘧啶起，业已经过了恩尿嘧啶的大约0. 1-4个消除半衰期，1-4个消除半衰期，2-4个消除半衰期或3-4个消除半衰期。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述恩尿嘧啶的施用剂量足以将患者体内的DPD活性降低到低于基线DPD活性的大约10%，低于大约5%，低于大约3%或低于大约1%。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述5-FU是以这样的剂量施用的在其施用时，所述5-FU在患者体内的存在量超过恩尿嘧啶至少大约2倍，至少大约3倍，至少大约5倍或至少大约100倍。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约 0. 7-15mg/m2。在本发明的另一种实施方案中，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约2. 5_5mg/m2。 在本发明的另一种实施方案中，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约5-15mg/m2。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约 2. 5-5mg/m2，而所述5-FU的施用剂量为大约0. 5_40mg/m2。根据本发明的另一方面，提供了治疗患者癌症的方法，包括首先施用恩尿嘧啶，然后施用5-FU，其中，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约2. 5-5mg/m2，并且其中，所述5-FU的施用时间是这样的从施用恩尿嘧啶起，业已经过了大约1-4，2-4或3-4个恩尿嘧啶的消除半衰期。在根据本发明该方面的一种实施方案中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后至少大约4小时，6小时，8小时，10小时，12小时或14小时施用的。在根据本发明该方面的一种实施方案中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后大约 4-36小时，4-24小时，4-14小时，6_14小时或8_14小时施用的。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述5-FU是以这样的剂量施用的在其施用时，所述5-FU在患者体内的存在量超过恩尿嘧啶至少大约2倍，至少大约3倍，至少大约5倍或至少大约100倍。在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述5-FU的施用剂量为大约 0. 5-40mg/m2。
在更具体的实施方案中，首先施用恩尿嘧啶(或另一种DPD抑制剂)，然后在需要的时间点施用多个剂量的5-FU或5-FU前药，然后可选地再次施用恩尿嘧啶(或另一种DPD 抑制剂)。例如，在一种优选实施方案中，首先施用大约2. 5-5mg/m2的恩尿嘧啶，至少大约 10-14小时后施用所述5-FU或5-FU前药，例如，在施用大约15_30mg/m2的5-FU或施用大约5-100mg/m2的卡培他滨的第1天前的傍晚如上所述施用恩尿嘧啶，然后施用类似的多个剂量的5-FU或卡培他滨。例如，在一种说明性实施方案中，首先施用恩尿嘧啶，然后每天施用多个5-FU或卡培他滨剂量，例如，每周施用三天时间，随后可选地再次施用恩尿嘧啶，并且重复该循环。根据本发明的另一方面，提供了治疗患者癌症的方法，包括首先施用恩尿嘧啶，然后施用5-FU，其中，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约2. 5-5mg/m2，所述5-FU的施用时间是这样的从施用恩尿嘧啶起，业已经过了 1-4，2-4或3-4个恩尿嘧啶的消除半衰期，且所述 5-FU的施用剂量为大约0. 5-40mg/m2。根据本发明的另一方面，提供了口服药用延时释放(time-release)制剂，其包含 DPD抑制剂和5-FU或5-FU前药，其中在给患者施用所述制剂后，5-FU或5-FU前药是在业已释放所述DPD抑制剂之后大约0. 5-36,4-36,4-24或4_14小时才显著释放的。根据本发明的另一方面，提供了药物制剂，其包含DPD抑制剂和用于将DPD抑制剂施用于患者的递送载体。在另一种实施方案中，所述制剂包含DPD抑制剂和5-FU或5-FU 前药。在另一种实施方案中，所述制剂包含递送载体，DPD抑制剂和5-FU或5-FU前药。在具体实施方案中，所述递送载体是微球体。在相关实施方案中，所述递送载体是微球体，它能够使所述DPD抑制剂优先或选择性地靶向癌细胞，采用本领域公知的配制和递送技术。通过参考以下详细说明和附图可以了解本发明的上述和其他方面。为了更详细地说明本发明的各个方面而在本文中引用的专利和其他文献以它们的全文形式收作本文参考。附图的简要说明

图1显示恩尿嘧啶和5-FU的化学结构。图2显示在小鼠中施用之后，恩尿嘧啶导致增加了的血浆尿苷水平。图3显示片剂形式的包含恩尿嘧啶和5-FU的示例性口服延时释放制剂。发明的详细说明如上所述，本发明总体上涉及治疗癌症的方法，该方法包括给患者施用至少一种 DPD抑制剂与至少一种5-FU或5-FU前药相组合，并且涉及可用于所述方法的组合物和制剂。因此，本文所披露的方法可应用于治疗其中5-FU和/或5-FU前药具有活性的基本上任何癌症类型，包括(例示但非限定)乳腺癌，肺癌，结肠癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，肾癌，头颈部癌，食道癌，肝细胞癌，和所有恶性白血病和淋巴瘤。另外，由于本发明改善了 5-FU和 5-FU前药的抗肿瘤功效，在按照本文所披露的方法给药时，先前可能表现出对5-FU不太理想的反应性的癌症类型可表现出改善的反应性。业已意外地发现，DPD抑制剂如恩尿嘧啶能够抑制5-FU和5_FU前药的代谢激活， 并因此有损它们的抗肿瘤活性。因此，根据本发明的总的方面，通过确保在给患者施用5-FU 或5-FU前药时5-FU或5-FU前药水平充分超过DPD抑制剂水平，有利地将所述DPD抑制剂可能干扰所述5-FU或5-FU前药的代谢激活的程度降到最低，并因此改善这些药剂的抗肿
10瘤功效。因此，在某些实施方案中，不可逆的DPD抑制剂如恩尿嘧啶应当以有效使DPD失活的最低剂量给药，并且应该优选经过足够时间，以在施用5-FU之前从血流中清除多余的抑制剂。另外，由于在施用5-FU或5-FU前药之前，DPD能够有效从患者体内显著消除，获得理想治疗活性水平所需的5-FU或5-FU前药的剂量可显著降低，从而提供除本文所述治疗优点之外的经济优点。本领域技术人员在阅读本说明书之后可以理解，有多种施用和给药方案可用于本文所披露的方法中，同时确保5-FU或5-FU前药的水平在其施用时是治疗有效量的，并且充分超过患者体内的DPD抑制剂水平，以便最小化或消除对5-FU代谢激活的抑制作用。所有这样的施用和给药方案被认为属于本发明的范围。在本发明的一种说明性实施方案中，首先给有此需要的患者施用DPD抑制剂(即， 预先给药)，以便大体上消除患者体内的DPD活性，然后施用5-FU或5-FU前药。“大体上消除“表示患者体内的DPD活性水平被降低到至少低于在施用所述DPD抑制剂之前患者体内DPD活性基线水平的20 %，低于10 %，低于5 %，低于3 %或低于1 %。患者的DPD活性的基线水平可以方便地确定，例如，在来自患者的PBMC中采用已知技术测定(例如，Baker 等，J Clin Oncol 18 :915-9262000 ;Schilsky 等，J Clin Oncol 4:1450-7,1998)。在首先施用至少一种DPD抑制剂，并因此大体上消除患者体内的DPD之后，然后在经过足够的时间以便使得所述DPD抑制剂可以通过消除大体上从患者体内清除之后，给患者施用5-FU或5-FU前药，或其组合。施用所述DPD抑制剂和所述5-FU或5-FU前药之间的时间延迟可以改变，只要在施用所述5-FU或5-FU前药时，它在患者体内的存在量相对于此时留在患者体内的DPD抑制剂水平显著过量就行。在一种说明性实施方案中，所述5-FU 或5-FU前药是以这样的剂量施用的存在于患者体内的5-FU或5-FU前药的水平至少摩尔过量于留在患者体内的DPD抑制剂，例如，相对于施用所述5-FU或5-FU前药时留在患者体内的DPD抑制剂水平，至少大约2倍，至少大约3倍，至少大约5倍或至少大约100倍过量。本领域技术人员可以理解的是，按照本文所披露的实施方案，可以将多种已知的和可利用的技术中的任意一种用于计算和/或测定患者体内5-FU或5-FU前药相对于DPD抑制剂的过量的水平。例如，所述技术可以包括HPLC，LC-MS，ELISA，和其他方法。如上文所述，据信，通过确保所述5-FU或5-FU前药的存在量相对于在施用所述5-FU或5-FU前药时患者体内的DPD抑制剂水平充分过量，可因此最小化所述DPD抑制剂对所述5-FU或5-FU前药的代谢激活的干扰，并因此改善所述5-FU或5-FU前药的功效。在本发明的另一种实施方案中，所述5-FU或5-FU前药仅在从施用所述DPD抑制剂起业已经过了至少0. 1-4个所述DPD抑制剂的消除半衰期，1-4个消除半衰期，2-4个消除半衰期，或3-4个消除半衰期之后才给患者施用的。业已确定了某些DPD抑制剂的消除半衰期，而对于尚未测定的抑制剂来说，可以使用众所周知的和建立的气相色谱/质谱和HPLC技术方便地测定其消除半衰期(参见Baker等，J Clin Oncol 18 =915-9262000 ； Schilsky等，J Clin Oncol 4 1450-7，1998)。据报导，恩尿嘧啶在人体内的消除半衰期为大约 3. 5 小时(例如，Baker 等，J Clin Oncol 18 :915-9262000 ；Ochoa 等，Ann Oncolll 1313-22，2000)，不过，恩尿嘧啶和其他DPD抑制剂的半衰期可能是剂量依赖性的，并且这种剂量依赖性在确定施用DPD抑制剂和5-FU或5-FU前药之间合适的时间延迟时应当考虑。因此，对于本发明的将恩尿嘧啶用作所述DPD抑制剂的某些实施方案来说，为了使得恩尿嘧啶的水平在施用5-FU或5-FU前药之前通过消除充分减少，所述5-FU或5-FU前药是在施用恩尿嘧啶之后至少大约0. 5小时，大约2小时，大约4小时，大约6小时，大约8小时， 大约10小时，大约12小时，大约14小时，大约M小时或大约36小时施用的。在某些其他实施方案中，所述5-FU或5-FU前药是在施用恩尿嘧啶之后大约4-72小时，4_36小时，大约4- 小时，大约4-14小时，大约6-14小时或大约8-14小时施用的。当然，应当理解的是，上述范围的性质是说明性的，并且可以根据特定用药方案所必需或期望的而改变，只要在施用5-FU时恩尿嘧啶的存在最小化或缺乏就行。用于本发明的所述DPD抑制剂可以是DPD酶的可逆的或不可逆的抑制剂。DPD酶的可逆抑制剂的说明性例子包括尿嘧啶，CDHP和3-氰基-2，6-二羟基吡啶(CNDP)。其他示例性可逆DPD抑制剂包括披露于美国专利号5，476，855和W095/012400中的抑制剂，以上文献的内容被以全文形式收作本文参考，例如，5-(苯硒基)尿嘧啶(PSU)，5-(苯硫基) 尿嘧啶(PTU)，5-(苯硒基)巴比妥酸和5-(苯硫基)巴比妥酸。应当理解的是，某些优选的可逆的DPD抑制剂包括紧密结合的抑制剂，它从DPD解离的速度比多余的抑制剂从体内消除的速度要慢；和/或能够抑制DPD活性但不明显抑制能激活氟尿嘧啶的其他酶(如尿苷磷酸化酶(UPase)，乳清酸磷酸核糖基转移酶(OPRTase)和胸苷磷酸化酶(TP))的抑制剂。在本发明的某些优选实施方案中，所述DPD抑制剂是不可逆地使DPD酶失活的抑制剂。这方面的示例性DPD抑制剂包括但不局限于包含5-取代的尿嘧啶化合物的DPD抑制剂，或其前药，特别是在5位由以下基团取代的尿嘧啶化合物卤原子，可选地被卤素取代的C2-4烯基(例如，乙烯基)(例如，2-溴乙烯基，1-氯乙烯基或2-溴-1-氯乙烯基)，可选地被卤原子取代的C2_6炔基，氰基，或被卤素取代的Cy烷基(例如，三氟甲基)。在本发明更具体的实施方案中，所述DPD抑制剂选自下列一组恩尿嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-氰基尿嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-溴乙炔基尿嘧啶，5-(1-氯乙烯基)尿嘧啶， 5-碘尿嘧啶，5-溴乙烯基尿嘧啶，(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，5-己-1-炔基尿嘧啶，5-乙烯基尿嘧啶，5-三氟尿嘧啶，5-溴尿嘧啶，和5-(2-溴-1-氯乙烯基)尿嘧啶，或其前药。在另一种实施方案中，所述DPD抑制剂是5-溴乙烯基尿嘧啶的前药，一种示例性化合物是由化合物Ι-β-D-阿拉伯呋喃糖基-(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶(又被称作BV-araU或索立夫定)代表的。这方面的某些示例性前药化合物在例如美国专利号 4，386，076中描述，该专利的内容被收作本文参考。在本发明的一种优选实施方案中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶或恩尿嘧啶的前药，如5-乙炔基-2 (IH)-嘧啶酮(缺少4-氧的恩尿嘧啶)(Porter，等，Biochem. Pharmacol 47 :1165-1171,1994)，恩尿嘧啶的核苷或脱氧核苷衍生物，能在体内转化成恩尿嘧啶的化合物，和/或能在体内转化成灭活剂的DPD灭活剂衍生物。举例来说，所述化合物可以包括含有与上述5-取代的尿嘧啶化合物相对应的核碱基的核苷衍生物，例如包含核糖，2 ‘-脱氧核糖，2' ,3' -二脱氧核糖，阿拉伯糖或其他可裂解的糖部分的核苷衍生物，其可能另外包含2'-或3'-取代基如卤素或5'取代基如酯。所述核苷衍生物的更具体的例子包括1_(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-丙-1-炔基尿嘧啶和2'，3' - 二脱氧-5-乙炔基-3'-氟尿苷。已知众多5-FU前药也可用于本发明中。5-FU的前药是能够在体内代谢成5_氟尿嘧啶的化合物，并且可以包括，例如，5-氟尿苷，5-氟胞苷，5-氟-2-脱氧尿苷，5-氟-2-脱氧胞苷，5-氟阿糖尿嘧啶，以及它们的5'-酯，包括磷酸酯。其他示例性化合物包括 5'-脱氧-4'，5-氟尿苷，5'-脱氧-5-氟尿苷，1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶，I-CV8 烷基氨甲酰基-5-氟尿嘧啶衍生物，1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶，呋氟尿嘧啶(替加氟，一种口服5-FU前药，它在亚洲国家被广泛使用)，和5 ‘-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基) 羰基]-胞苷(卡培他滨，由Roche Laboratories Inc.以Xeloda 出售)，或能在体内转化成5-FU的化合物。在本发明的特别优选的实施方案中，本文所披露的方法采用恩尿嘧啶与5-FU组合。正如上文所指出的，为了使5-FU的抗肿瘤活性最大化，恩尿嘧啶的施用剂量应大体上消除患者体内的DPD活性，同时还确保在施用5-FU时恩尿嘧啶不过量存在。由于恩尿嘧啶是DPD的非常有力的不可逆灭活剂，它优选在5-FU之前给药。恩尿嘧啶迅速使DPD失活， 然后在施用5-FU之前优选给予时间以通过消除大体上从患者体内清除。因此，在给患者施用5-FU时，DPD活性将被大体上消除，并且恩尿嘧啶的水平有利地较低。通过本说明书可以了解，本发明的方法还可以包括具有任何需要的持续时间和给药特征的施用方案，前提是对给药方案进行适当选择，以便所述5-FU或5-FU前药的存在量超过在施用所述5-FU或5-FU前药时留在患者体内的恩尿嘧啶的水平。在采用恩尿嘧啶和 5-FU的特定组合的一种说明性实施方案中，本发明的方法包括1天1次持续5天(5-日) 方案或一周一次(每周)方案。对于5-日或每周方案来说，恩尿嘧啶的剂量范围通常为大约0. 8-10mg/m2，优选大约2. 5_5mg/m2。注意，可以使用甚至更高剂量的恩尿嘧啶，只要在施用5-FU之前经过足够的时间来清除多余量就行。为了方便起见，在某些实施方案中，优选简单固定剂量的恩尿嘧啶。正如本文所披露的，大约2. 5-15mg范围的固定剂量一般适合大部分患者。在某些优选实施方案中，所述固定剂量范围为大约2. 5-5mg。示例性的恩尿嘧啶固定剂量，在不同体形的患者中将消除 DPD超过M小时，且在某些情况下超过3-5天，如以下表格中所示。
权利要求
1.DPD抑制剂和5-FU或5-FU前药制备用于治疗患者癌症的药物的用途，其中所述药物被制备用于首先施用DPD抑制剂，然后至少大约4小时之后再施用5-FU或5-FU前药，其中，所述5-FU或5-FU前药是以这样的剂量施用的在其施用时，所述5-FU或5-FU前药在患者体内的存在量超过DPD抑制剂至少3倍，所述DPD抑制剂和所述5-FU或5-FU前药的剂量的比例为1 3-1 20。
2.如权利要求1的用途，其中，所述药物被制备用于按如下方式给药5-FU或5-FU前药是在施用DPD抑制剂之后至少大约12小时施用的。
3.如权利要求1的用途，其中，所述药物被制备用于按如下方式给药5-FU或5-FU前药是在施用DPD抑制剂之后至少大约M小时施用的。
4.如权利要求1的用途，其中，所述5-FU或5-FU前药是以这样的剂量施用的在其施用时，所述5-FU或5-FU前药在患者体内的存在量超过DPD抑制剂至少5倍。
5.如权利要求1-4任一项的用途，其中，所述DPD抑制剂是不可逆的DPD抑制剂。
6.如权利要求1的用途，其中，所述DPD抑制剂是可逆的DPD抑制剂。
7.如权利要求1的用途，其中，所述5-FU或5-FU前药选自下列一组以及它们的 5'-酯，包括磷酸酯5-氟尿苷，5-氟胞苷，5-氟-2-脱氧尿苷，5-氟-2-脱氧胞苷，5'-脱氧-4'，5-氟尿苷，和5-氟阿糖尿嘧啶，5'-脱氧-5-氟尿苷，1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶，I-CV8烷基氨甲酰基-5-氟尿嘧啶衍生物，1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶，5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞苷(卡培他滨)，或能在体内转化成5-FU的化合物。
8.如权利要求1的用途，其中，所述5-FU或5-FU前药是5-FU或卡培他滨。
9.如权利要求1的用途，其中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶或其前药。
10.如权利要求1的用途，其中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前药是 5-FU或卡培他滨。
11.如权利要求1的用途，其中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前药是 5-FU，并且，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约0. 8-15mg/m2。
12.如权利要求1的用途，其中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前药是 5-FU，并且，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约2. 5-5mg/m2。
13.如权利要求1的用途，其中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前药是 5-FU，并且，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约5-15mg/m2。
14.如权利要求1的用途，其中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前药是5-FU，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约2. 5-15mg/m2,而所述5-FU的施用剂量为大约 0. 5-80mg/m2。
15.如权利要求1的用途，其中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前药是5-FU，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约2. 5-5mg/m2,而所述5-FU的施用剂量为大约 0. 5-40mg/m2。
16.如权利要求1的用途，其中，所述DPD抑制剂包括5-取代的尿嘧啶化合物或其前药。
17.如权利要求1的用途，其中，所述DPD抑制剂包括在5位由以下基团取代的尿嘧啶化合物卤原子，C2_4烯基，被卤素取代的C2-4烯基，C^6炔基，被卤素取代的C2-6炔基，氰基， CV4烷基或被卤素取代的CV4烷基。
18.如权利要求1的用途，其中，所述DPD抑制剂包括选自下列一组的尿嘧啶化合物恩尿嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-氰基尿嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-溴乙炔基尿嘧啶， 5-(1-氯乙烯基)尿嘧啶，5-碘尿嘧啶，5-溴乙烯基尿嘧啶，(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧唆， 5-己-1-炔基尿嘧啶，5-乙烯基尿嘧啶，5-三氟尿嘧啶，5-溴尿嘧啶和5-(2-溴-1-氯乙烯基)尿嘧啶。
19.如权利要求1的用途，其中，所述DPD抑制剂选自下列一组5-(苯硒基)尿嘧啶 (PSU)，5-(苯硫基)尿嘧啶(PTU)，5-(苯硒基)巴比妥酸和5-(苯硫基)巴比妥酸。
20.恩尿嘧啶和5-FU制备用于治疗患者癌症的药物的用途，其中所述药物被制备成首先施用恩尿嘧啶，然后至少大约4小时后施用5-FU，其中，所述5-FU是以这样的剂量施用的在其施用时，5-FU在患者体内的存在量超过恩尿嘧啶至少3倍，所述恩尿嘧啶和所述 5-FU或5-FU前药的剂量的比例为1 3-1 20。
21.如权利要求20的用途，其中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后至少大约12小时施用的。
22.如权利要求20的用途，其中，所述5-FU是以这样的剂量施用的在其施用时，所述 5-FU在患者体内的存在量超过恩尿嘧啶至少5倍。
23.如权利要求20的用途，其中，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约2.5-5mg/m2。
24.如权利要求20的用途，其中，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约2.5-15mg/m2，而所述5-FU的施用剂量为大约0. 5-40mg/m2。
25.恩尿嘧啶和5-FU制备用于治疗患者癌症的药物的用途，其中所述药物被制备成首先施用恩尿嘧啶，然后施用5-FU，其中，在开始长时间的1天2次方案之前至少大约12小时，以大约2. 5-15mg/m2的剂量施用恩尿嘧啶，之后，在每一天的第1个1天2次5-FU剂量之前大约4-6小时以大约0. 5-2mg/m2的剂量施用恩尿嘧啶，所述恩尿嘧啶和所述5-FU或 5-FU前药的剂量的比例为1 3-1 20。
26.如权利要求1或25的用途，其中，所述恩尿嘧啶和所述5-FU或5-FU前药的剂量的比例为1 5-1 15。
27.如权利要求1或25的用途，其中，所述恩尿嘧啶和所述5-FU或5-FU前药的剂量的比例为1 8-1 12。
28.恩尿嘧啶和5-FU制备用于治疗患者癌症的药物的用途，其中所述药物被制备成 首先施用恩尿嘧啶，并在经过了恩尿嘧啶的至少大约3个消除半衰期后施用5-FU，其中在施用5-FU时，患者体内存在的恩尿嘧啶与5-FU的比例为1 5-1 15。
29.恩尿嘧啶和5-FU制备用于治疗患者癌症的药物的用途，其中所述药物包括独立的制剂，其中一制剂包含恩尿嘧啶，另一制剂包含5-FU，包含5-FU的制剂在经过了包含恩尿嘧啶的制剂中恩尿嘧啶的至少大约3个消除半衰期后施用，其中在施用5-FU时，患者体内存在的恩尿嘧啶与5-FU的比例为1 5-1 15。
30.如权利要求28或四的用途，其中在施用5-FU时，所述恩尿嘧啶和所述5-FU的剂量的比例为1 8-1 12。
31.如权利要求观的用途，其中，在施用恩尿嘧啶和施用5-FU之间恩尿嘧啶的至少约 3个消除半衰期的延迟是为了确保在施用5-FU时患者体内的恩尿嘧啶不过量存在。
32.如权利要求四的用途，其中，在施用包含恩尿嘧啶的制剂和施用包含5-FU的制剂之间恩尿嘧啶的至少约3个消除半衰期的延迟是为了确保在施用5-FU时患者体内的恩尿嘧啶不过量存在。
全文摘要
本发明提供了与5-FU和5-FU前药组合施用DPD抑制剂的方法，即提供了用于与5-FU和/或5-FU前药组合改善DPD抑制剂的施用和给药的用途，包括首先给有此需要的患者施用DPD抑制剂，其显著消除所述酶的活性，然后施用5-FU或5-FU前药，其中，在患者体内5-FU或5-FU前药的水平大大超过DPD抑制剂。
文档编号A61K31/513GK102441170SQ20111042841
公开日2012年5月9日 申请日期2005年12月5日 优先权日2004年12月3日
发明者B·休伯, D·W·库菲, T·斯佩尔特, W·P·彼得斯 申请人:阿迪赫里克斯技术公司