专利名称：含酮洛芬的水基贴剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有酮洛芬作为活性成分的水基贴剂，具体地，涉及酮洛芬的主药稳定性、以及经皮吸收性优异的水基贴剂。
背景技术：
含有具有抗炎症活性的酮洛芬作为活性成分的水基贴剂是公知的。酮洛芬对水的溶解度低，因此，在配合于水基贴剂时，常常使用克罗米通、脂肪酸、脂肪酸酯、精油类、多元醇、表面活性剂等特定的溶解剂作为难溶性药物溶解剂(专利文献I和2)。但是，制备这些贴剂时，其制备方法中必须采用某些设计，具有制备中的生产效率差的基本缺点。 S卩，用于在溶解酮洛芬中使用的特定溶解剂一般为亲脂性溶剂，在制备水基贴剂时，在添加这些溶剂时，如果不注意，则可能对贴剂的性质产生不利影响，所述影响为水溶性高分子化合物的不溶解或亲脂性溶剂的分离等。另外，通常的水基贴剂中常常以高浓度配合甘油等多元醇，在配合的药物是酮洛芬时，在具有羧酸基的酮洛芬与具有羟基的多元醇(例如甘油)、低级醇或甲醇等溶解剂之间，以作为水基贴剂的基质成分的有机酸、聚丙烯酸等弱酸为催化剂，在比较低的温度下进行酯化反应，产生保存稳定性低的问题。为了解决该问题，提议将含有分子中具有羧酸基的酮洛芬的非留体消炎镇痛剂分散在甘油和碳原子数3 30的二元醇中而使其稳定化(专利文献3)。但是，即使在该专利文献中记载的贴剂中，作为水基贴剂的基质的甘油是必须成分，因此考虑到长期稳定性时，担心由于酯化反应而降低保存稳定性。另外，一般而言，如果药物在贴剂中以分散状态存在，保存稳定性增加但经皮吸收性降低，因此期望保存稳定性与经皮吸收性均好的水基贴剂。一方面，在一般的油基贴剂中配合的贴剂基质中，酮洛芬的溶解性常常是优异的，另外，通常用作酮洛芬的溶解剂的脂肪酸酯、精油类或克罗米通等通常与酮洛芬的相容性良好。因此，配合了酮洛芬的油基贴剂的经皮吸收性高，并且这些油基贴剂在不配合多元醇类时能够维持其性质，因此能够获得酮洛芬的高稳定性。由于上述理由，一直以来进行了大量的涉及配合酮洛芬的油基贴剂的发明(专利文献4和5)，在实际的药品市场中，涉及这些油基贴剂的制品大量流通。但是，油基贴剂存在对皮肤的刺激性的问题，提供安全性更高的制品成为课题。现有技术文献 专利文献
专利文献I特开昭58-083623号公报 专利文献2特开昭61-275212号公报 专利文献3特开2002-193793号公报 专利文献4国际公开W093/04677号专利文献5特开2004-43512号公报。
发明内容
发明要解决的课题
鉴于上述现状，本发明的课题是提供含有酮洛芬作为活性成分的贴剂，其具有酮洛芬的优异经皮吸收性和安全性，并且具有高保存稳定性。本发明人为了解决相关课题进行了深入研究，结果发现，通过选择对酮洛芬显示出优异溶解性的溶剂即胺类作为主药溶解剂，进一步地，将酮洛芬溶解在配合了与酮洛芬相互作用小的聚乙二醇的水基基质中，获得显示出酮洛芬的优异经皮吸收性、安全性和高保存稳定性的水基贴剂，从而完成本发明。解决课题的手段 因此，本发明的基本方案是以含有酮洛芬、胺类和聚乙二醇为特征的水基贴剂。更具体地，本发明为膏体(paste)中酮洛芬的配合量为O. I 5重量％、胺类的配合量为O. 5 10重量％、和聚乙二醇的配合量为5 30重量％的水基贴剂。最具体地，本发明为应用二异丙醇胺作为胺类的水基贴剂。发明效果
根据本发明，选择胺类作为酮洛芬的溶解剂，在配合了聚乙二醇的水基基质中溶解酮洛芬，从而提供能够使丽洛芬在水基基质中稳定溶解的水基贴剂。特别地，在本发明中在含有水溶性低的酮洛芬作为活性成分的水基贴剂中，将胺类、特别是二异丙醇胺作为酮洛芬的溶解剂，并将酮洛芬溶解在配合了与酮洛芬相互作用小的聚乙二醇的水基贴剂基质中，可以提供皮肤渗透性高、且皮肤刺激性低、进一步地主药稳定性闻的含丽洛芬水基贴剂。在含酮洛芬水基贴剂中，胺类与聚乙二醇的组合是极度特异性的，因此，本发明提供的水基贴剂兼具以前的水基贴剂无法获得的酮洛芬的优异经皮吸收性、安全性和高保存稳定性，其效果是显著的。
图I是显示试验例3中体外大鼠皮肤渗透性试验的结果的图。
具体实施方案如上述，本发明的基本方案是以含有酮洛芬、胺类和聚乙二醇为特征的水基贴剂。以下，对于本发明进一步详细说明。本发明提供的水基贴剂中，制剂中酮洛芬的配合量没有特别限制，只要可以制备制剂即可，优选酮洛芬可以以相对于膏体总重量O. I 5重量％配合。更优选O. 5 2重量％。膏体中的酮洛芬含量不足O. I重量％时，酮洛芬的经皮吸收性不充分，另外，酮洛芬超过5重量％配合时，使用后不经皮吸收而在制剂中残留的主药成分增加，这是不优选的。本发明中使用的胺类一般常常作为水基贴剂中基质成分的pH调节剂使用，本发明中其作为难溶性酮洛芬的溶解剂而配合。使用的胺类例如可列举，单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺等，特别优选二异丙醇胺。本发明提供的水基贴剂中胺类的配合量没有特别限制，只要可以制备制剂即可，优选胺类可以以相对于膏体总重量为O. 5 10重量％、更优选I 5重量％的范围进行配
入
口 ο膏体中的胺含量不足0.5重量％时，制剂中的酮洛芬的溶解不充分，结果恐怕产生结晶析出或经皮吸收性降低等不利的影响。一方面，胺超过10重量％配合时，制剂的pH过度上升，产生粘着力降低等对制剂 的性质不利的影响。本发明中，水基贴剂的基质中配合的聚乙二醇发挥酮洛芬的酯化抑制剂的作用。所述聚乙二醇的平均分子量优选为600以下，具体地为选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600的I种或2种以上的聚乙二醇。平均分子量为600以上的聚乙二醇不是优选的，因为其熔点高于40°C，在与本发明的水基贴剂配合时水溶性高分子等基质成分不能充分分散，可能出现未溶解的基质成分。使用的聚乙二醇的配合量没有特别限制，只要可以制备制剂即可，优选聚乙二醇可以以相对于膏体总重量为5 30重量％、更优选10 20重量％的范围进行配合。膏体中的聚乙二醇含量不足5重量％时，制剂中的酮洛芬的稳定性降低，另外，聚乙二醇超过30重量％时，制剂的性质受到影响，例如贴附时产生滴流，这不是优选的。本发明提供的水基贴剂中，可以使用用于通常的外用制剂中的各种基质成分，只要其不施加额外影响。这样的基质成分没有特别限定，例如可列举，通常使用的聚丙烯酸钠、聚丙烯酸、羧乙烯基聚合物、羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、明胶等水溶性高分子化合物；甘油、丙二醇、1，3-丁二醇等多元醇类；氢氧化铝、硫酸铝钾、甘氨酸铝等交联剂；高岭土、氧化钛等无机粉末；柠檬酸、依地酸钠、酒石酸等pH调节剂；聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯、去水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯单油酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、去水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氧化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚等表面活性剂；对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等防腐剂；和纯化水等。进一步地，根据需要，可以适当地适量添加吸收促进剂、抗氧化剂、增香剂、着色剂
坐寸ο其中，优选将水溶性高分子化合物以I 30重量％、交联剂以O. 01 5重量％、纯化水以10 90重量％、无机粉末以O 20重量％范围，各自配合在贴剂膏体成分中。另夕卜，必须根据前述聚乙二醇配合量进一步增减多元醇类，优选多元醇类与聚乙二醇共同配合10 50重量％。应用上述各成分制备的本发明的水基贴剂(膏体层)的厚度(排除下述背层和覆盖表面的膜的厚度)没有特别限定，涂覆量150 1000g/m2是足够的，更优选300 700g/m2。
本发明的水基贴剂的膏体通过利用常规方法将上述成分混合、搅拌、熟化等而制备，本发明的水基贴剂可以通过将得到的膏体在不织布、织布、片、膜等背层上铺展、支持后用保护膜覆盖而制备。应用的背层的材料可以列举聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、尼龙、聚氨基甲酸乙酯、人造纤维等，特别是在膏体层薄时，优选使用以它们作为材料的多孔体或发泡体与织布或不织布的层压体等。覆盖膏体表面的塑料膜可以使用单独的聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氯乙烯、剥离纸或其层压体，可以对其进行硅酮处理、电晕放电处理、浮雕处理、等离子体处理等而使用。
实施例以下，通过具体的实施例和比较例、以及各种试验例更详细地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。
实施例I
将甘油142. 5g、聚乙二醇(400) 150g、聚丙烯酸7. 5g、聚丙烯酸钠40g、羧甲纤维素钠40g、轻丙基纤维素5g、依地酸钠O. 6g、二轻招氨乙酸盐(dihydroxyaluminumaminoacetate)O. 9g、对轻基苯甲酸甲酯lg、对轻基苯甲酸丙酯O. 5g、酒石酸15g、20%聚丙烯酸水溶液200g、纯化水适量均一地混合，制备含水凝胶。随后，将二异丙醇胺IOg与在适量水中溶解的酮洛芬20g在预先制备的凝胶中均一混合，得到贴剂用膏体。将得到的膏体涂覆在层压不织布上，使膏体重量为500g/m2，粘着面用聚酯膜覆盖，得到期望的水基贴剂。实施例2 4
根据下述表I中示出的配方，与上述实施例I同样地得到实施例2 4的水基贴剂。另外,表中也示出如实施例I的配方，其配合量以重量％表示，但在各实施例的制备中，以其10倍量单位(g换算)进行制备。表I
权利要求
1.水基贴剂，其特征在于含有酮洛芬、胺类和聚こニ醇。
2.权利要求I记载的水基贴剂，其中膏体中酮洛芬的配合量是O.I 5重量％，胺类的配合量是O. 5 10重量％,以及聚こニ醇的配合量是5 30重量％。
3.权利要求I或2记载的水基贴剂，其中胺类是ニ异丙醇胺。
全文摘要
提供了含有作为活性成分的酮洛芬的贴剂，其为具有酮洛芬的优异经皮吸收性和安全性、并且具有高保存稳定性的水性贴剂，特征在于含有酮洛芬、胺类和聚乙二醇，在膏体中酮洛芬的配合量为0.1～5重量%、胺类的配合量为0.5～10重量%、以及聚乙二醇的配合量为5～30重量%，特别地，应用二异丙醇胺作为胺类。
文档编号A61P29/00GK102858332SQ20118001302
公开日2013年1月2日 申请日期2011年3月11日 优先权日2010年3月12日
发明者谷和叶 申请人:帝国制药株式会社