专利名称：改良神经传导速度的方法和组合物的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及应用选择性血管紧张素II 2型(AT2)受体拮抗剂以在对象中提高神经信号传导或逆转受损神经传导速度，和涉及受损神经信号传导病症的治疗或预防。
背景技术：
神经信号传导速度或神经传导速度(NCV)是所有神经信号传输的特性。NCV是神经冲动(信号)沿着神经或神经纤维运行的速率。通常以米每秒(m/s)测量。受损NCV —般是神经损伤的结果。NCV通常涉及神经病，包含例如，周围神经病，腕管综合征、尺骨神经病、格-巴二氏综合征(Guillain-Barr6Syndrome)、面肌营养不良和椎间盘突出(herneation)。受损神经传导速度能造成反射反应减少和外周感觉改变,包含感觉异常和一些情况中的疼痛。 外周神经中神经传导速度的测量在矫形外科手术、神经学和其他医学分支方面早就是有价值的诊断工具。速度减少，振幅波动或异常波型指示神经损伤。所述研究也可以用于指示异常情况的发展或发生。因此，所述研究可用于在神经永久损伤发生前采取预防校正措施。尽管没有治疗神经传导速度短暂损伤的必要，急性或慢性损伤需要治疗。目前，试图通过确定损伤病因和若有可用治疗，则治疗病因来治疗损伤症状。然而，一些疾病或紊乱中，例如一些神经病，对治疗潜在疾病或紊乱没有可用治疗。需要改善NCV或缓解其症状的治疗并且所述治疗能帮助预防进一步神经变性或其他并发症。例如，在糖尿病患者中，足部缺血和感染是严重并且甚至危及生命的事件。已经鉴定出糖尿病足部溃疡的最常见病因途径是神经病(感觉缺失)、畸形(例如，跖骨头突起)和创伤(例如由不合适的鞋造成)的组合。外周神经病加上感觉损伤使脚易受创伤、溃疡和感染。糖尿病性神经病变损伤依赖于健康C纤维疼痛感受器功能的神经轴突反射。所述神经性病症也还包含糖尿病性神经病变足中压力情况(例如损伤或炎症)下出现的血管舒张反应。此损伤可以部分解释尽管下肢血管重生成功，为什么糖尿病性神经病变足中的一些溃疡缓慢愈合或根本不能愈合。显然，改善NCV的治疗能缓解引起有害损伤发展的神经性病症。但是，尽管关键作用神经病变可以在有害衰弱情况发展中起作用，神经病是最难治疗的病症之一。发现血管紧张素II I型(AT1)受体拮抗剂在糖尿病大鼠中逆转受损神经传导速度(W0 93/20816)。不幸的是，已知AT1受体拮抗剂有其他生物学效果，特别是作为抗高血压药。用AT1受体拮抗剂治疗受损NCV因此能引起非预期或甚至是排斥性副作用。需要其他更多选择性或替代治疗用于受损神经传导速度而没有其他生物学效果。近期发现选择性AT2受体拮抗剂在治疗神经性疼痛中有镇痛作用(W02006/066361 )，特别是在疼痛性糖尿病神经病变(PDN)中。但是不是所有与受损神经传导速度相关的神经性病症都造成神经性疼痛。一些病例中，神经性病症的第一症状是感觉异常，可以与疼痛有关或无关。另外，NCV测量的技术现在在更恶性症状和病症开始前，辅助早期检测受损或次优的神经信号传导速度。因此作为早期诊断受损NCV的结果，在一些对象中需要提高或增加神经传导速度。令人惊讶的是，本发明发现给予选择性AT2受体拮抗剂能提高或增加神经传导速度。的确，AT2受体拮抗剂能用于使受损神经传导速度恢复到正常水平，其能缓解症状，例如减少反射反应和改变外周感觉，包含感觉异常，和阻止进一步神经损伤，可以预防神经疼痛的发展和受损神经传导速度造成的进一步损伤。发明概述本发明包含使用选择性AT2受体拮抗剂以增加或提高对象神经传导速度的方法。一种特定方法是治疗需要增加神经传导速度(NCV)的对象的方法，所述方法包含提供对象含有有效量AT2受体拮抗剂的组合物以增加对象的NCV。另一种方法是逆转受损NCV的方法，所述方法包含提供对象含有有效量AT2受体拮抗剂的组合物以逆转对象的NCV。还公开了 AT2受体拮抗剂在药物制备中的应用以治疗需要增加神经传导速度 (NCV)或逆转受损NCV的对象在一个特定的实施方式中，所述方法包含使用有效量的至少一种AT2受体拮抗剂以制备实现增加NCV或逆转NCV的药物组合物。使用AT2受体拮抗剂的公开方法包含治疗涉及受损神经传导速度的病症或疾病的方法，或所述病症或疾病的治疗能从增加的NCV中获益。在一个特定的实施方式中，公开的方法是治疗无论是获得性神经病还是先天性神经病的方案的一部分。还公开了使用AT2受体拮抗剂以治疗需要增加神经传导速度(NCV)或逆转损伤NCV的对象。在特定实施方式中，对象有神经性病症，特别是糖尿病性神经病。在优选的特定实施方式中，对象有神经性病症，但不是疼痛性神经病症。附图
简要说明下列附图构成本说明书的一部分并纳入其中以进一步说明本发明的某些方面。可参照这些附图中的一幅或者多幅并结合本文所示发明详述来更好地理解本发明。图I是糖尿病和I. 043mg/kg 口服剂量水平的化合物I对(A)坐骨运动神经传导速度(MNCV)和(B)隐感觉神经传导速度(SNCV)持续14天的效果的图示。数据为均值土SEM。***，P〈0. 001,〈O. 01对比非糖尿病对照组;###，P〈0. 001治疗效果对比糖尿病对照组。图2是用化合物I以彡I. 043mg/kg 口服剂量水平治疗的糖尿病大鼠中校正运动及感觉神经传导速度缺陷的剂量反应曲线的图示。数据是平均值土SEM，曲线是最佳拟合的S形。图3是糖尿病和I. 043mg/kg 口服剂量水平的化合物I对(A)坐骨运动神经传导速度(MNCV)和(B)隐感觉神经传导速度(SNCV)持续1、3、7、14和28天的效果的图示。数据为均值+ SEM0 _，P〈0. 001对比非糖尿病对照组；###, #Ρ<0. 001，〈O. 05治疗效果对比糖尿病对照组。图4是糖尿病和I. 043mg/kg 口服剂量水平的化合物I对行为测量(A)触诱发异常性疼痛(tactile allodynia)和(B)热痛觉过敏持续1、3、7、14和28天的效果的图示。数据为均值+ SEM。*#，P〈0. 001对比非糖尿病对照组;###，P〈0. 001治疗效果对比糖尿病对照组。图5是糖尿病和I. 043mg/kg 口服剂量水平的化合物I对行为测量(A)触诱发异常性疼痛和(B)热痛觉过敏的效果的图示，显示用药前和用药后治疗值以及配对t统计。数据为均值+ SEM。###, ##P<0. 001,〈O. 01治疗效果对比之前(配对学生t检验)。发明详述下列特定实施方式和实施例的详细描述以举例说明方式提供，但不构成限制。除非显示不当或另有说明，在本说明书中术语“一个”和“一种”指一个或多个、一种或多种，术语“或者”指和/或。“包含”指包括但不限于词语“包含”后的列举。因此，使用术语“包含”指所列元素是必须的或强制的，但是其他元素是可选的，并且可以显示或可以不显示。“由…组成”指包括但限于词组“由…组成”中的列举。因此，词组“由…组成”指所列元素是必须的或强制的，并且没有其他元素出现。“基本由…组成”指在词组中所列举的任何元素，但是限于其他不干扰或有助于本文特定列举元素的活性或作用的元素。因此，词组“基本由…组成”指所列举元素是必须的或强制的，但是其他元素是可选的，并且可以出现或可以不出现，取决 于它们是否影响所列举元素的活性或作用。I. NCV和涉及损伤NCV的病症神经传导速度(NCV)通过评价体内运动和感觉神经的电传导来评估。运动神经传导速度测量可以通过刺激有电脉冲的外周神经和测量在所检测神经支配的肌肉中从刺激到动作电位发生的时间或潜伏期来完成。测量能通过使用置于肌肉上的表面电极完成，其挑选信号，然后扩大并且在阴极射线管或示波器的显示器上显示。感觉神经传导以与刺激外周神经相似的方式评价，并且在感觉位点，例如手指或爪垫(paw pad)上。所述刺激和反应之间距离的测量(示波器显示器上的峰)转化成潜伏时间。所用时间以毫秒测量并且通过考虑脉冲运行距离转化成速度(m/s)。所述技术称为肌电图(EMG)。就NCV测量建立的方案包含熟知技术以评价由合适和特定的一个或多个神经刺激产生的振幅、潜伏和波形。除了 m/s形式的NCV外，F波的指数可以记录或报道。评价受损NCV的其他方法包含H反射研究、眨眼反射(blink reflex)和自动NCV检测机器。眨眼反射的评价在涉及脑干或第5-7脑神经的情况评估中重要。所述眨眼反射反应的异常潜伏可指示所述区域的NCV病理。这些及其相关技术为本领域已知。例如，美国专利4，291，705、4，807，643和7，628，761公开完成转导研究的方法和设备，所述公开通过引入纳入本文。词组“受损的NCV”或“受损的神经传导速度”等指在评价正常神经信号传导的任何一个参数中显示异常的任何神经传导。评价NCV的各个参数是否正常通常由受过训练的相关临床医生完成。本领域已知的用于评价NCV的一般背景、术语和过程描述于“Proper performance and interpretation of electrodiagnostic studies (电诊断研究的合适表现和解释)”Muscle Nerve. (2006)33(3) :436-439 和 “Electrodiagnosticmedicine listing of sensory, motor, and mixed nerves (感觉、运动和混合神经的电诊断医学列表)” Current Procedural Terminology (《当代操作术语集》，CPT)2007的附录J，美国神经肌肉和电诊断医学协会(The American Association of Neuromuscular &Electrodiagnostic Medicine)编写，美国医学协会(American Medical Association)出版。受损或异常神经传导速度是神经功能障碍或损伤的症状，并且可以是大量疾病或紊乱的原因或症状，特别是显示反射反应减少和外周感觉(包含感觉异常)改变的疾病或紊舌L。本文使用的“感觉异常”指对象皮肤的麻刺、刺痛、软弱或麻木的感觉。也称作“发麻”或肢体“睡觉”。感觉异常可以短暂、急性或慢性，并且可以单独发生或伴随有其他症状例如疼痛。本文使用的术语“疼痛”以其常识给予，并且包含与实际或潜伏组织损伤相关的不适感觉和情绪体验，或以所述损伤形式描述，并且包含由特定神经末梢刺激造成的或多或少的不舒适、压力或极度痛苦的局部感觉。发明方法可以用于与受损NCV相关的疾病和紊乱(包含神经性病症)的治疗、防止、缓解、延缓或防止发展。神经病有多种可能的原因，并且应理解本发明考虑任何神经性病症的治疗或预防，进行所公开化合物和方法的治疗而不考虑病症原因。在一些实施方式中，神经性病症是神经疾病(初级神经病)的结果和由系统病造成的神经病(二级神经病)的结果，例如但不限于糖尿病性神经病；带状疱疹(带状疱行疹)相关的神经病变；尿毒症相关神经病；淀粉样变性神经病；HIV感觉神经病；遗传性运动和感觉性神经病(HMSN);遗传 性感觉神经病(HSN);遗传性感觉和自主神经病变；有溃疡毁损的遗传性神经病；呋喃妥因(nitrofurantoin)神经病；tumaculous神经病；营养不良造成的神经病和肾衰竭造成的神经病。其他病因包含重复行为，例如装配线上打字或工作，已知造成外周神经病的药物例如几种抗逆转录病毒药(如ddC (扎西他滨(zalcitabine))和ddl (地达诺新(didanosine))和选择HIV蛋白酶抑制剂)，抗生素(例如甲硝唑，用于克罗恩氏病的抗生素，用于结核的异烟肼)，金化合物(用于类风湿性关节炎)，一些化疗药(例如长春新碱和其他)和很多其他药物。也已知化学化合物造成外周神经病，所述化合物包含酒精、铅、砷、汞和有机磷酸酯农药。一些外周神经病与感染过程相关(例如格-巴二氏综合征)。在某些实施方式中，神经性病症是外周神经性病症，例如糖尿病性神经病。有很多类型的糖尿病性神经病，一些类型包含疼痛，例如疼痛性糖尿病神经病变(roN)，而其他没有出现疼痛。所述神经性病症可以不包含疼痛作为症状。本发明目的不是为出现的疼痛提供镇痛，而是改善功能受损的神经的功能。本文使用的术语“镇痛”描述减轻疼痛感知状态，包含疼痛感觉的消失和对有害刺激的敏感性下降或消失的状态。所述下降或消失的疼痛感知的状态通过给予疼痛控制剂诱导，并且不发生意识丧失，如本领域通常所理解的。所述术语镇痛包含术语“抗伤害效应”，在本领域中用作动物模型内镇痛或降低疼痛敏感性的定量测量。在一些实施方式中，所述对象有反射反应减少和包括感觉异常在内的外周感觉改变的症状。在一些实施方式中，涉及受损神经传导速度的疾病或紊乱选自外周神经病、压迫性神经病、嵌压性神经病变、与毒素相关的神经病、包含反射反应减少和外周感觉改变(包括感觉异常)作为症状的疾病或病症、格-巴二氏综合征、面肌营养不良或神经损伤造成的病症。在特定的实施方式中，所述疾病或病症是糖尿病性神经病。涉及受损NCV和因此可以用公开方法治疗的进一步病症通过有腕管综合征(单侧或双侧)、神经根病、单一神经病变、多神经病、肌病、运动神经病、神经丛病、神经肌肉接头功能障碍、跗管综合征(单侧或双侧)、虚弱、疲劳、腹痛或颤搐、麻木或麻刺(单侧或双侧)的对象鉴定。II.血管紧张素II 2型受体
本文使用的术语“AT2受体”指血管紧张素(Ang) II 2型受体多肽，其能结合AngII和/或一种或多种其他配体。所述术语“AT2受体”包含AT2受体家族成员的脊椎动物同源物，包括但不限于哺乳动物、爬行类和鸟类同源物。代表性AT2受体家族成员的哺乳动物同源物包括但不限于鼠和人同源物。AT2受体是血管紧张素II受体亚型，并且不同于AT1受体。相比于AT2受体的最新知识，有许多归于AT1受体的相关生物活性。确实，认为大部分已知血管紧张素II的生理作用通过刺激AT1受体而介导，并且AT1受体的拮抗作用通常治疗高血压和充血性心力衰竭。当前，没有特异针对AT2受体的市售药物，并且在哺乳动物中归于其的生理作用非常少。III.选择性血管紧张素II 2型拮抗剂化合物血管紧张素II 2型(AT2)拮抗剂是两个主要的血管紧张素II受体亚型之一(即血管紧张素II 2型受体)的拮抗剂(A. T. Chiu等，Biochem. Biophys. Res.Commun. 165:196-203 (1989))。WO 2006/066361描述使用AT2受体拮抗剂作为镇痛药以缓解神经性疼痛。美国专利公开号20090177267描述在治疗血管疾病(特别是腹腔动脉瘤)中给予AT2受体拮抗剂的医疗设备。本文使用的术语“AT2拮抗剂”指降低、抑制或调节AT2受体多肽的生物活性的试剂或化合物或多个化合物、化学组合物。AT2受体拮抗剂可以是任何选择性结合AT2受体亚型并且通过所述受体合适调节信号传递的分子或活性化合物。所述化合物包含分子或活性化合物的药学相容性盐。所述分类包含显示不同结构特征的化合物。AT2受体拮抗剂可以选自美国专利7，828，840公开和描述的化合物，其通过引用全文纳入本文。优选实施方式可以选自国际专利公开号W02006/066361中列举和描述的那些，其通过引用全文纳入本文。现有方法中使用的所述化合物是选择性AT2受体拮抗剂。选择性AT2受体拮抗剂通常是使用本文所述实验方法，在AT2受体时IC5tl ( IOOnM和AT1受体时IC50 彡 100，OOOnM(10 μ M)的化合物。在特定优选实施方式中，所述方法中有用的所述选择性AT2受体拮抗剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.一种治疗需要改善神经传导速度(NCV)的对象的方法，所述方法包含提供对象含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物
2.如权利要求I所述的方法，其特征在于，所述R1和R2都是苯基。
3.如权利要求I或2中任一项所述的方法，其特征在于，所述R4是羧酸。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述X是CH。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述Y是氧。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述G是
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述R6是可选取代的苯氧基或可选取代的节氧基。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述R6是苄氧基。
9.如权利要求6-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述R8是氢，可选取代的C1-C6烧基或可选取代的C1-C6烧氧基。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述R8是甲氧基。
11.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述R5是氢。
12.如权利要求6或11所述的方法，其特征在于，所述R7是可选取代的苄基，可选取代的联苯基甲基和可选取代的萘基甲基。
13.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述R7是可选取代的苄基。
14.如权利要求I所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是式(II)化合物
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是式(IIA)化合物
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是2-(联苯基乙酰基)-5-苄氧基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸。
17.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是S-2(联苯基乙酰基)-5_苄氧基-6-甲氧基_1，2，3,4-四氢异喹啉-3-羧酸(化合物I)。
18.如权利要求I所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是式(III)化合物
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是式(IIIA)化合物特别是式(IHA)化合物:
20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是I-[[4- (二甲基氨基)-3-甲基苯基]甲基]-5-联苯基乙酰基-4，5，6，7-四氢IH-咪唑-[4，5c]吡啶_6_羧酸或1-[[4_(甲氧基)-3-甲基苯基]甲基]-5-联苯基乙酰基-4，5，6，7-四氢-IH-咪唑-[4，5c]吡啶-6-羧酸。
21.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是S-I-[[4- ( 二甲基氨基)-3-甲基苯基]甲基]-5-联苯基乙酰基-4，5，6，7-四氢-IH-咪唑-[4，5c]吡啶_6_羧酸或S-l-[[4-(甲氧基)-3-甲基苯基]甲基]-5-联苯基乙酰基-4，5，6，7-四氢-IH-咪唑-[4，5c]吡啶-6-羧酸。
22.如权利要求1-21任一项所述的方法，其特征在于，所述对象遭受反射反应减少和外周感觉改变，包含感觉异常。
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其特征在于，所述对象诊断有神经病。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述神经病是糖尿病性神经病。
25.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述方法是获得性神经病的治疗方案。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其特征在于，所述改善的神经传导速度是逆转受损神经传导速度。
27.一种逆转对象中受损神经传导速度的方法，所述方法包含给予对象有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐
28.一种治疗或预防对象中与受损神经传导速度相关的疾病或紊乱的方法，所述方法包含给予对象有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述与受损神经传导速度相关的疾病或紊乱是神经性病症。
30.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的应用
31.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐
全文摘要
本发明提供有效治疗受损神经信号传导的方法和组合物。描述了包含选择性AT2受体拮抗剂作为活性药剂的组合物和涉及改善神经信号传导或逆转受损神经信号传导的使用方法。
文档编号A61K31/4375GK102821765SQ201180014579
公开日2012年12月12日 申请日期2011年1月19日 优先权日2010年1月19日
发明者T·D·姆卡蒂, A·R·贝克 申请人:西芬克斯医药有限公司